糖尿病腎病的中西醫(yī)結(jié)合新進展

關(guān)于糖尿病腎病的中西醫(yī)結(jié)合新進展糖尿病腎病呈逐年升高趨勢糖尿病在全球范圍內(nèi)呈上升趨勢（2012年占總?cè)丝?%）DKD在發(fā)達國家已成為終末期腎衰的首要原因中國終末期腎衰的第二位原因，上海老齡人ESRD首位原因A:FourmajorreasonforESRDB:incidenceofDNasacauseforESRDCheolWheePark,DiabetesMetabJ2014;38:252-260第2頁,共48頁，2024年2月25日，星期天提綱1.DKD的臨床及病理診斷2.DKD發(fā)病機制及新進展3.延緩DKD進展的治療及干預(yù)措施4.中西醫(yī)結(jié)合研究新進展第3頁,共48頁，2024年2月25日，星期天4糖尿病腎病的臨床診斷問題：是否臨床實驗室指標足以確診DKD？如何區(qū)別非糖尿病腎臟?。康?頁,共48頁，2024年2月25日，星期天糖尿病腎病--DN，DKD，DG？糖尿病腎臟疾病(DiabeticKidneyDisease，DKD)指臨床上考慮由糖尿病引起的腎臟病變用DKD替代“糖尿病腎病”（diabetic

nephropathy,DN）是與現(xiàn)有的慢性腎臟?。╟hronickidneydisease，CKD）概念相統(tǒng)一如果腎臟穿刺病理檢查證實則稱為“糖尿病腎小球病變”（diabeticglomerulopathy）第5頁,共48頁，2024年2月25日，星期天高糖和蛋白尿引起和加重腎損害一旦出現(xiàn)蛋白尿，GFR每年丟失2-20ml/minUAEESRD第6頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DKD早期診斷困難目前尚無能有效反映DKD進展的特異性敏感標志物早期診斷和監(jiān)測DKD進展，依賴定期實驗室檢查：1型糖尿病確診后5年、2型糖尿病一旦確診，即應(yīng)定期監(jiān)測尿蛋白/肌酐（ACR）、血肌酐水平，評估GFR第7頁,共48頁，2024年2月25日，星期天Standardsofmedicalcareindiabetes—2013.DiabetesCare2013;36(suppl1):S11–66DKD監(jiān)測流程：第8頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DKD診斷依據(jù)1.有糖尿病史，尿白蛋白排泄(UrineAlbuminExcretion.UAE)升高（ACR>30mg/g肌酐，或>300mg/24h尿標本）2.具有糖尿病性視網(wǎng)膜改變3.臨床或?qū)嶒炇易C據(jù)顯示不存在其他腎臟疾病KidneyIntSuppl2013;3:1–150.第9頁,共48頁，2024年2月25日，星期天臨床進展并非單一模式1.部分僅停留在蛋白尿期而不伴有腎功能進行性下降，可以逆轉(zhuǎn)而恢復(fù)到正常尿蛋白水平2.部分表現(xiàn)為進行性腎小球濾過率（GFR）下降，但不伴隨顯著的蛋白尿3.應(yīng)注意鑒別糖尿病性腎小球病變（diabeticglomerulopathy）或非糖尿病性腎臟病（non-diabeticrenaldisease.NDRD）第10頁,共48頁，2024年2月25日，星期天注意與非糖尿病腎?。∟DRD）進行鑒別糖尿病伴蛋白尿者約20-50%為NDRD對懷疑NDRD者應(yīng)積極行腎穿刺以明確腎臟診斷，有利于區(qū)別DG、NDRD，或者DG+NDRD；有助于明確NDRD病理類型，從而制定正確的治療方案PrakashJ.JAPIJUNE2007,55,412第11頁,共48頁，2024年2月25日，星期天國外：620例糖尿病腎穿刺結(jié)果37%為DN,36%為NDRD，27%為DN合并NDRD.NDRD中：22%為FSGS，18%為高血壓腎小球硬化，17%為急性腎小管壞死，7%為IgAN，8%為MNSharmaSG,etal.ClinJAmSocNephrol.2013;8(10):1718–1724.第12頁,共48頁，2024年2月25日，星期天NDRD的臨床線索發(fā)生急性AKI、低補體C3/C4水平、鏡下血尿等提示NDRD；但不能依據(jù)有微量血尿和缺乏視網(wǎng)膜病變者來判斷NDRD，主要線索有：i腎功能正常的腎病綜合證，ii有腎損害但無蛋白尿，iii缺乏視網(wǎng)膜病變（50-70%DKD無RP），iv腎功能突然出現(xiàn)惡化,v活動性尿沉渣，vi肉眼或鏡下血尿，vii糖尿病病程短。RapariaK,etal.ArchPatholLabMed.2013Mar;137(3):351-9第13頁,共48頁，2024年2月25日，星期天多變量的DKD診斷工具基于6個變量:糖尿病時間(Dm)，血壓(Bp)，糖化血紅蛋白（Gh），視網(wǎng)膜病變(Dr)，血尿(Hu)，血紅蛋白（Hb.PDN=exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh–2.664Hu–0.078Hb+2.942Dr)/[1+exp(0.846+0.022Dm+0.033Bp+2.050Gh–2.664Hu–0.078Hb+2.942Dr)]PDN≥0.5--DN可能性大,PDN<0.50.5---NDRD可能性大對110例患者分析結(jié)果：敏感性90%，特異性92%J.Zhouetal.NephrolDialTransplant(2008)23:1940–1945M.LIUetal.JournalofDiabetes6(2014)519–526第14頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DKD腎臟病理分為4型（I~IV）基底膜增厚輕度系膜增寬重度系膜增寬結(jié)節(jié)性硬化進展性DNThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556–563,2010第15頁,共48頁，2024年2月25日，星期天主要結(jié)構(gòu)改變：微血管改變（基底膜增厚）+細胞結(jié)構(gòu)異常（足細胞病、系膜ECM堆積、腎小球硬化）(JDiabetesInvest,doi:10.1111/j.2040-1124.2011.00131.x,2011)第16頁,共48頁，2024年2月25日，星期天典型的DKD腎臟病理改變K-W結(jié)節(jié)形成系膜基質(zhì)增寬基底膜增厚電鏡示足突融合第17頁,共48頁，2024年2月25日，星期天血管病變程度評分ThijsW,etal.JAmSocNephrol21:556–563,2010第18頁,共48頁，2024年2月25日，星期天19DKD發(fā)病機制及新發(fā)現(xiàn)第19頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DKD病理機制復(fù)雜：1.高糖導(dǎo)致的血流動力學(xué)改變（RAS激活、高血壓）2.代謝紊亂（糖、脂肪酸代謝異常、AGEs等）3.遺傳易感性（表觀基因、能量、蛋白修飾等）引起腎固有細胞行為改變，免疫系統(tǒng)參與的炎癥反應(yīng)，導(dǎo)致細胞功能和結(jié)構(gòu)異常。第20頁,共48頁，2024年2月25日，星期天meta分析顯示與11個重要基因多態(tài)性相關(guān)：VEGFA,CCR5,CCL2,IL-1,MMP9,EPO,IL-8,ADIPOQandIL-10.rs1800871(T)為危險因素，IL-10為保護因子通過染色質(zhì)DNA甲基化、組蛋白賴氨酸乙酰化和甲基化等表觀遺傳機制，影響轉(zhuǎn)錄因子識別序列，改變等位基因調(diào)控遺傳背景--與DKD相關(guān)的基因多態(tài)性改變Naziretal.BMCMedicalGenetics2014,15:103MooyaartAL.ClinExpNephrol.2014;18(2):197–200第21頁,共48頁，2024年2月25日，星期天TanAL,etal.AmJPhysiolRenalPhysiol298:F763–F770,2010非酶糖基化終末期產(chǎn)物（AGEs）沉積加劇糖尿病微血管病變第22頁,共48頁，2024年2月25日，星期天

足細胞病變高糖、AGEs及脂質(zhì)過氧化，使足細胞凋亡脫落而數(shù)目下降，殘存足細胞為覆蓋的面積增大腎小球基底膜（GBM）而出現(xiàn)體積肥大、足突增寬，引起腎小球濾過膜屏障通透性增加，導(dǎo)致大量蛋白尿發(fā)生。第23頁,共48頁，2024年2月25日，星期天總之，DKD發(fā)生和進展機制涉及RAAS，細胞因子、生長因子、胰島素、AGE、高糖等多種途徑ForbesJM,CooperMEPhysiolRev93:137–188,2013第24頁,共48頁，2024年2月25日，星期天25DKDDKD治療及干預(yù)靶點問題：能否確切地延緩DKD進展？第25頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DKD干預(yù)措施傳統(tǒng)治療：1.控制血糖2.抑制RAAS3.調(diào)脂4.抗炎5.改變生活方式新靶點：中醫(yī)藥治療第26頁,共48頁，2024年2月25日，星期天降糖達標早期強化降糖治療，可降低蛋白尿，延緩DKD進展DCCT研究：1365例1型DM入選，隨訪10年

結(jié)果：強化降糖降低微量/大量蛋白尿發(fā)生。

2014年發(fā)表歷時30年觀察結(jié)果：強化治療可使DN風險顯著降低50%；使微量白蛋白尿進一步惡化的幾率顯著降低UKPDS研究：3867例2型DM入選，隨訪10年結(jié)果：蛋白尿下降24%，肌酐翻倍下降60%，強化降糖延緩腎損害發(fā)生ADVANCE研究：11140例2型DM入選，隨訪結(jié)果：強化降糖(HbA1c≦6.5%)降低DN發(fā)生，ESRD發(fā)生降低65%VADT研究：1791例2型DM入選，隨訪6年結(jié)果：強化降糖(HbA1c=6.9%),微量蛋白尿進展延緩，但對GFR影響不大HolmanRR,etal.NEnglJMed.2008;359(15):1577–1589.PerkovicV,etal.KidneyInt.2013;83(3):517–523.第27頁,共48頁，2024年2月25日，星期天注意！強化降糖治療增加低血糖風險

UKPDS(2型糖尿病)1.DCCTResearchGroup.Diabetes1997;46:271-286；2.UKPDSGroup(33).Lancet1998;352:837-853.DCCT(1型糖尿病)發(fā)生1次或1次以上嚴重低血糖的患者比例（%）

54321003691215隨機化后時間（年）強化組常規(guī)組研究期間HbA1C水平(%)100806040200567891011121314低血糖發(fā)作次數(shù)/100病人年強化組常規(guī)組DCCT研究：血糖－HbA1C水平越接近于正常，低血糖發(fā)生率也就越高。UKPDS研究：隨著治療時間的延長，血糖得到控制之后，低血糖的發(fā)生也隨之增加。第28頁,共48頁，2024年2月25日，星期天DKD-CKD的血糖控制目標值應(yīng)遵循個體化原則，盡量避免低血糖的發(fā)生?！吨袊扇?型糖尿病HbAlC控制目標的專家共識》建議對T2DM合并CKD患者的HbA1C可適當放寬控制在7％～9％既要避免血糖水平過低出現(xiàn)的低血糖，又要避免血糖水平過高而出現(xiàn)代謝異常及感染當CKD導(dǎo)致紅細胞壽命縮短時，HbAlc檢測結(jié)果可能被低估。在晚期CKD患者，使用糖化血清蛋白反映血糖控制水平可能更可靠。DKD-CKD應(yīng)更頻繁地監(jiān)測空腹及餐后血糖。第29頁,共48頁，2024年2月25日，星期天抑制RAAS大量的RCT研究(ADVANCE,BENEDICT,IDNT,RENAAL，ROADMAP)證實：抑制RAAS可改善DKD蛋白尿程度，延緩腎功能進展，降低ESRD風險，以及透析、移植或死亡風險但不主張ACEI/ARB聯(lián)合使用、雙重抑制，因為并未增加獲益，反而增加高鉀血癥和急性腎損傷風險納入8項研究共11,906例患者：更肯定ACEI降低糖尿病腎病蛋白尿的療效，但未ARB未發(fā)現(xiàn)類似效應(yīng)。RuggenentiP,，etal.NEnglJMed.2004;351(19):1941–1951EijkelkampWB,，etal.JAmSocNephrol.2007;18(5):1540–1546.LvJ,etal.CMAJ.2013Aug6;185(11):949-57第30頁,共48頁，2024年2月25日，星期天降脂CollinsR,etal.Lancet.2003;361:2005-2016；TonelliM,etal.Circulation.2005;112:171-178；RahmanM,etal.AmJKidneyDis.2008;52:412-424；RidkerPM,etal.NEnglJMed.2008;359:2195-207.；ShepherdJ,etal.ClinJAmNephrol.2007;2:1131-1139他汀對DKD療效不一第31頁,共48頁，2024年2月25日，星期天CARDS研究：改善eGFRColgounHM,etal.

AmJKidneyDis2009;54(5):810-9.阿托伐–有蛋白尿安慰劑–有蛋白尿基線1年2年3年4年eGFR自基線的平均變化（ml/min/1.73m2)阿托伐–無蛋白尿安慰劑–無蛋白尿阿托伐他汀20mg/d，3.9年隨訪。明顯改善合并蛋白尿者的eGFR（與安慰劑比較提高0.38ml/min/y）第32頁,共48頁，2024年2月25日，星期天行為干預(yù)低蛋白飲食（0.6–0.8g/kg.d)可改善GFR.一項納入799例患者的13項研究的meta分析，結(jié)果提示低蛋白飲食可改善GFR限制鈉鹽攝入（50–70mmol/d)能提高RAS抑制劑效應(yīng)，降低蛋白尿，然而大多數(shù)人都難以堅持。所以<100mmol/d較合適MakuraCB,etal.BMCEndocrDisord.2013;13(1):37.NezuU,etal.BMJOpen，2013;3:e002934第33頁,共48頁，2024年2月25日，星期天強化干預(yù)針對DKD的危險因素，采用綜合性多因素強化干預(yù)措施采取降低飲食脂肪攝入，輕中度體能鍛煉，戒煙，嚴格控制血糖(Hba1C<6.5%),降壓（130/80mmHg),ACEI,降脂(膽固醇4.5mmol/L).隨訪7.8年一定程度降低顯性蛋白尿PedersenO,etal.2003;52(8Suppl1):19–23第34頁,共48頁，2024年2月25日，星期天新的治療靶點：腎素抑制劑AVOID研究，aliskiren（阿利吉侖）300mg/d,6個月明顯降低ACR和尿蛋白排泄率ParvingHH,etal.NEnglJMed.2008Jun5;358(23):2433-46.第35頁,共48頁，2024年2月25日，星期天阿利吉侖不良反應(yīng)嚴重ALTITUDE研究：納入8561例高危DN患者最終結(jié)果令人失望：腎臟保護未顯示優(yōu)異，而高血鉀（K+>6.0mmol/L）和低血壓等不良反應(yīng)發(fā)生率高(11.2%，12.1%),實驗提前終止ParvingHH,etal.NEnglJMed.2012;367(23):2204–2213.第36頁,共48頁，2024年2月25日，星期天醛糖還原酶抑制劑依帕司他（Epalrestat）:小樣本2型糖尿病5年隨訪，可改善糖尿病視網(wǎng)膜病變和DKD尚待大樣本臨床驗證HottaN,etal.DiabetMed.2012Dec;29(12):1529-33第37頁,共48頁，2024年2月25日，星期天抑制AGEs抑制AGEs形成的藥物：氨基胍(Pimagedine）,吡哆胺(Pyridorin，維生素B),硫胺素是維生素B的衍生物AGE交聯(lián)裂解劑--N-苯?；邕蜾寤?，能裂解蛋白交聯(lián)結(jié)構(gòu)，減少腎臟AGEs的蓄積但大樣本RCT研究結(jié)果提示：氨基胍或吡哆胺均未顯示有確定的改善顯性蛋白尿或腎保護作用BoltonWK，etal.AmJNephrol.2004Jan-Feb;24(1):32-40LewisEJ,etal.JAmSocNephrol23:131–136,2012.．第38頁,共48頁，2024年2月25日，星期天磷酸二酯酶抑制劑西洛他唑（Cilostazol）可抑制血小板-1（thrombospondin-1）及TGF-β表達，改善糖尿病鼠的高濾過、蛋白尿及基質(zhì)沉積。小樣本觀察可改善ACR，但對腎功能未顯示有效己酮可可堿（Pentoxifylline)拮抗腺苷受體，降低血粘度。一項納入991例的meta分析，顯示具有降低蛋白尿、保護腎功能作用。但對ESRD和生存率影響如何待PREDIANstudy揭示。ShanD,etal.CochraneDatabaseSystRev.2012;2:CD006800Navarro-GonzalezJF,，JDiabetesComplications.2011Sep-Oct;25(5):314-9.第39頁,共48頁，2024年2月25日，星期天抗炎Bardoxolone是核轉(zhuǎn)錄因子Nrf2激動劑，通過抑制氧化應(yīng)激和炎癥反應(yīng)，發(fā)揮抗細胞保護作用。對227例DKD應(yīng)用觀察到受試者eGFR顯著增加但納入2,185例合并CKD4期的DKD患者，BEACON研究,因蛋白尿和心血管事件增高而提前終止。deZeeuwD，NEnglJMed.2013Dec26;369(26):2492-503第40頁,共48頁，2024年2月25日，星期天粘多糖類舒洛地特（Sulodexide）：抗炎、抑制ROS產(chǎn)生，抑制及MCP-1、IL-6介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)Sun-MICRO和Sun-MACRO研究：納入1056、1029例DKD患者，為期1年隨訪，在降低蛋白尿、肌酐翻倍及ESRD方面，未顯示優(yōu)于對照組的療效。LewisEJ,etal.AmJKidneyDis.2011Nov;58(5):729-36.PackhamDK,etal.JAmSocNephrol.2012;23(1):123–130第41頁,共48頁，2024年2月25日，星期天基因及干細胞治療處于基礎(chǔ)研究階段，應(yīng)用于臨床仍在期待中。第42頁,共48頁，2024年2月25日，星