光催化2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺合成二苯并二氮雜卓

[23]課題組在OrganicChemistryFrontiers期刊發(fā)表了一項(xiàng)可見(jiàn)光催化合成菲啶和異喹啉類(lèi)化合物的研究(Scheme16)。他們使用芳香硫基二氟甲基2-吡啶基硅烷和異腈作為原料，并首次成功合成了2-PySO2C-F2SPh化合物。Scheme162實(shí)驗(yàn)部分2.1試劑與儀器除注明外，實(shí)驗(yàn)所需的藥品均是常見(jiàn)且市場(chǎng)可售的。在實(shí)驗(yàn)過(guò)程中使用后的廢液都是通過(guò)標(biāo)準(zhǔn)的方法進(jìn)行處理及回收的。在對(duì)產(chǎn)物進(jìn)行表征時(shí)所借助的儀器型號(hào)如下：熔點(diǎn)儀型號(hào)：SGWX-4。測(cè)量質(zhì)譜(MS)的儀器型號(hào)：HP5989型質(zhì)譜儀。測(cè)量質(zhì)譜(HRMS)的儀器型號(hào)：FinniganMAT8430型儀器。1HNMR和13CNMR核磁共振儀的型號(hào)是：BrukeAV400和BrukeAV100，其內(nèi)標(biāo)為T(mén)MS(δ=0ppm)或CDCl3(δ=77.0ppm)。本實(shí)驗(yàn)室柱層析使用規(guī)格為300-400目的GF254型號(hào)的硅膠。在使用柱層析進(jìn)行分離實(shí)驗(yàn)時(shí)，使用的乙酸乙酯及石油醚都進(jìn)行了重整除雜。2.2實(shí)驗(yàn)操作2.2.1底物2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺的制備該原料合成需要四步進(jìn)行：第一步：制備2-硝基-N-苯基-N-甲基苯胺(Scheme17)。取一個(gè)潔凈的50ml圓底燒瓶，加入2-硝基-N-苯基苯胺(1equiv)、KOH(4.5equiv)和攪拌磁子，在惰性氣體氛圍下，加入15ml的DMF溶劑溶解，然后將燒瓶置于0℃冰水浴條件開(kāi)始反應(yīng)，調(diào)整至適當(dāng)?shù)霓D(zhuǎn)速，反應(yīng)10min后，一邊攪拌一邊用注射器緩慢滴加MeI(3equiv)，經(jīng)TLC監(jiān)測(cè)反應(yīng)完全后，用分液漏斗進(jìn)行萃取操作，選用乙酸乙酯(EA)和水作為萃取劑約20ml萃取三次，取上層萃取液，再用無(wú)水Na2SO4干燥。把干燥好的溶液倒入圓底燒瓶中進(jìn)行減壓濃縮至少量液體時(shí)，加入200到300目的硅膠，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其旋干后裝柱上樣并用適當(dāng)比例的洗脫劑進(jìn)行柱層析分離得到第一步產(chǎn)物。Scheme17第二步：制備2-胺基-N-苯基-N-甲基苯胺(Scheme18)。向第一步所得底物的燒瓶中，放入攪拌磁子并加入鐵粉(3.8equiv)和濃HCl(1ml）溶于適量EtOH溶劑中并搖晃至溶液澄清，然后將燒瓶置于反應(yīng)裝置上，溫度調(diào)整為80℃，插上冷凝管，打開(kāi)冷凝水（水下進(jìn)上出）回流反應(yīng)6-12小時(shí)。等待反應(yīng)結(jié)束之后，用EA稀釋并把反應(yīng)液倒入預(yù)先準(zhǔn)備好的抽濾裝置中除去鐵粉，然后把分離出的液體倒入另一個(gè)干凈的圓底燒瓶中，直接重復(fù)第一步旋蒸和柱層析分離操作得到第二步產(chǎn)物。Scheme18第三步：制備N(xiāo)-(2-(甲基(苯基)氨基)苯基)甲酰胺(Scheme19)。向第二步所得底物的燒瓶中，放入干凈的攪拌磁子并加入HCO2H(2.7equiv)溶于四氫呋喃(THF)溶劑中，溫度調(diào)整為55-60℃并置于反應(yīng)裝置上反應(yīng)攪拌2.5小時(shí),之后在0℃冰水浴惰性氣體氛圍下將新制的甲酸乙酸酐用注射器緩慢加入，加完后將反應(yīng)溫度升至室溫，反應(yīng)約兩個(gè)小時(shí)結(jié)束后，加入碳酸氫鈉中和酸直至燒瓶?jī)?nèi)無(wú)氣泡產(chǎn)生，緊接著用約20mlEA和水萃取并用無(wú)水Na2SO4干燥目標(biāo)產(chǎn)物，重復(fù)上第一步旋蒸和柱層析分離操作得到第三步產(chǎn)物。Scheme19第四步：得到2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺(Scheme20)。在氮?dú)夥諊?，將上一步底物溶解于二氯甲?DCM)溶劑后加入三乙胺(6.7equiv)將燒瓶置于0℃冰水浴條件下先反應(yīng)攪拌10min，之后用注射器逐滴加入POCl3(1.7equiv)，再于冰水浴下反應(yīng)約2小時(shí)結(jié)束后，加入飽和碳酸鈉溶液進(jìn)行淬滅,室溫下反應(yīng)一小時(shí)后，再把反應(yīng)液倒入分液漏斗中，用DCM和水萃取三次，取下層萃取液，合并目標(biāo)相并用無(wú)水Na2SO4干燥，重復(fù)第一步旋蒸及柱層析分離操作，再通過(guò)旋蒸儀旋干后利得到最終目標(biāo)產(chǎn)物2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺。Scheme202.2.22-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺和乙酰丙酮的反應(yīng)Scheme21向干燥潔凈的20ml試管中，加入2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺(0.1mmol)，乙酰丙酮(1mmol)和強(qiáng)堿TBD(0.1mmol)后,再加入光敏劑Ru(bpy)3Cl2·6H2O(2mol%),2mLDCM做溶劑，置于12W藍(lán)光(波長(zhǎng)430-435nm)氛圍中攪拌反應(yīng)3h。待反應(yīng)完成，應(yīng)用薄層色譜法對(duì)反應(yīng)液進(jìn)行檢測(cè)，待試管冷卻至室溫后，將反應(yīng)液倒入燒瓶中用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀進(jìn)行減壓濃縮至少量液體，加入200到300目的硅膠，利用旋轉(zhuǎn)蒸發(fā)儀將其旋干后裝柱上樣并用適當(dāng)比例的洗脫劑進(jìn)行柱層析分離提純操作得到產(chǎn)物：含乙酰丙酮結(jié)構(gòu)的二苯并二氮雜卓類(lèi)化合物(Scheme21)。3結(jié)果與討論3.1反應(yīng)條件優(yōu)化目前，已有多種方法可用于二苯并二氮雜卓類(lèi)衍生物的制備，其中光催化法是一種環(huán)保、高效的新型合成方法，我們選擇以2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺1a作為模板底物，然后篩選催化劑，溶劑及堿添加劑等反應(yīng)條件。我們發(fā)現(xiàn)當(dāng)以二氯甲烷(DCM)作為溶劑時(shí)，1a(0.1mmol)與乙酰丙酮2a(1mmol)在Ru(bpy)3Cl2?6H2O(2mol%)和TBD(1,5,7-三氮雜雙環(huán)[4.4.0]癸-5-烯)(0.1mmol)的催化下于室溫中的12W藍(lán)光條件下反應(yīng)3h所得到產(chǎn)物3a柱層析產(chǎn)率為40%(表3-1,序號(hào)3)。首先，我們做了無(wú)光照和無(wú)光敏催化劑條件下的兩組對(duì)照(表3-1,序號(hào)1-2)。接下來(lái)，對(duì)催化劑進(jìn)行篩選，如Ir(ppy)3,四溴熒光素和羅丹明B(表3-1,序號(hào)4-6)，發(fā)現(xiàn)產(chǎn)物的產(chǎn)率并沒(méi)有得到有效提高。緊接著，對(duì)不同的堿添加劑進(jìn)行篩選，如Na2CO3，DABCO(三乙烯二胺)，TEA(三乙胺)，DBU(1,8-二偶氮雜雙螺環(huán)[5.4.0]十一-7-烯)，tBuONa和Cs2CO3(表3-1,序號(hào)7-12)，我們發(fā)現(xiàn)其他的堿對(duì)該反應(yīng)的產(chǎn)率提升并沒(méi)有顯著效果。然后我們?cè)赥BD(0.3mmol)和最優(yōu)光敏劑條件下對(duì)溶劑進(jìn)行篩選，如CHCl3，toluene，DCE(1,2-二氯乙烷)，acetone和MeCN(表3-1,序號(hào)13-18)，發(fā)現(xiàn)除了MeCN和acetone外，其余溶劑對(duì)產(chǎn)率的提升效果并不明顯。隨后，我們?cè)谧顑?yōu)光敏劑條件下降低了光的強(qiáng)度，發(fā)現(xiàn)降低光的強(qiáng)度對(duì)此反應(yīng)更有利(表3-1,序號(hào)19)。表3-1反應(yīng)條件的優(yōu)化3a2a1a3a2a1aEntryBasePC(Photocatalyst)SolventYielda(%)1TBD-DCM20(3d)2bTBDRu(bpy)3Cl2?6H2ODCMn.r.3TBDRu(bpy)3Cl2?6H2ODCM404TBDIr(ppy)3DCM415TBD四溴熒光素DCM356TBD羅丹明BDCM267Na2CO3Ru(bpv)3Cl2?6H2ODCMtrace8DABCORu(bpv)3Cl2?6H2ODCM169Cs2CO3Ru(bpv)3Cl2?6H2ODCM3810tBuONaRu(bpy)3Cl2?6H2ODCM4111TEARu(bpy)3Cl2?6H2ODCM1212DBURu(bpy)3Cl2?6H2ODCM3913cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2ODCM5414cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2ODCE4315cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2OCHCl33616cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2Otoluene1217cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2OMeCN5618cTBDRu(bpy)3Cl2?6H2Oacetone6019dTBDRu(bpy)3Cl2?6H2Omethanol68aReactionswereperformedwith1a(0.1mmol),2a(1mmol),base(0.1mmol),PC(2mol%)insolvent(2ml)under12WblueLEDs430-435nmfor3h.bInthedarkfor12h.cBase(0.3mmol).dBase(0.3mmol),under5WblueLEDs430-435nmfor1h.3.2數(shù)據(jù)表征2-isocyano-N-methyl-N-phenylaniline.PE/EA=80:1,colorlessoil.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ7.55–7.42(m,2H),7.40–7.29(m,3H),7.29–7.23(m,1H),7.01–6.93(m,1H),6.87(dd,J=7.8,0.9Hz,2H),3.42(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ167.3,147.1,144.4,129.5,128.0,127.4,126.7,124.4,118.6,114.8,38.6.HRMS(ESI)m/z:[M+H]+calcdforC14H13N2+209.1073;found209.1080.3-(5-methyl-5,10-dihydro-11H-dibenzo[b,e][1,4]diazepin-11-ylidene)pentane-2,4-dioneIsolated(Rf=0.6,EtOAc–petroleumether=1:5)asayellowsolid(20.8mg,68%yield),mp:135–138oC.1HNMR(400MHz,CDCl3)δ14.38(s,1H),7.46(t,J=7.7Hz,1H),7.27–7.22(m,1H),7.18–7.01(m,6H),3.33(s,3H),2.36(s,3H),1.61(s,3H).13CNMR(100MHz,CDCl3)δ203.2,196.4,165.0,155.3,148.6,133.0,132.2,132.1,127.3,126.3,124.4,124.4,123.3,118.1,118.0,115.1,37.0,32.3,29.3.4結(jié)論總之，我們使用Ru(bpy)3Cl2?6H2O作為光催化劑，在TBD作為堿的條件下，實(shí)現(xiàn)了2-異氰基-N-甲基-N-苯基苯胺與酮類(lèi)化合物發(fā)生自由基加成環(huán)化反應(yīng)，以較好產(chǎn)率得到11-烷基化的二苯并二氮雜卓類(lèi)化合物。這一反應(yīng)為合成11-烷基化苯并二氮雜卓類(lèi)衍生物提供了新的思路。該反應(yīng)體系原料易得、反應(yīng)時(shí)間短和操作簡(jiǎn)單便捷的優(yōu)點(diǎn)，下一步工作我們準(zhǔn)備繼續(xù)優(yōu)化條件，并在最佳反應(yīng)條件下進(jìn)行底物的適用性拓展研究。

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