小核酸藥物研發(fā)進(jìn)展及技術(shù)平臺(tái)調(diào)研

關(guān)于智慧芽生物醫(yī)藥智慧芽生物醫(yī)藥產(chǎn)品線主要由

Synapse

新藥情報(bào)庫、Bio

生物序列數(shù)據(jù)庫和

Chemical

化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫三大產(chǎn)品組成，打造了一套全面的生物醫(yī)藥產(chǎn)品框架，致力于為生物醫(yī)藥行業(yè)全產(chǎn)業(yè)鏈提供全面、精準(zhǔn)、實(shí)時(shí)且標(biāo)準(zhǔn)化的全生命周期數(shù)據(jù)服務(wù)。我們采用創(chuàng)新的機(jī)制，結(jié)合全球大數(shù)據(jù)

AI

的實(shí)時(shí)挖掘及生物醫(yī)藥專家團(tuán)隊(duì)的校驗(yàn)，來集成并處理生物醫(yī)藥產(chǎn)業(yè)鏈的全范疇數(shù)據(jù)。智慧芽的生物醫(yī)藥產(chǎn)品系列已成功構(gòu)建了一個(gè)全球覆蓋的實(shí)時(shí)數(shù)據(jù)更新系統(tǒng)，可以從網(wǎng)絡(luò)資源和科學(xué)文獻(xiàn)中篩選關(guān)鍵的原始數(shù)據(jù)，為全產(chǎn)業(yè)鏈的生物醫(yī)藥業(yè)務(wù)提供全面的數(shù)據(jù)服務(wù)。歡迎全世界朋友免費(fèi)試用！新藥情報(bào)庫免費(fèi)注冊(cè)及登錄入口

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化學(xué)結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)庫免費(fèi)注冊(cè)及登錄入口

目

錄前言

11.

小核酸藥物基本特征

22.

小核酸藥物開發(fā)統(tǒng)計(jì)

62.1

已上市小核酸藥物統(tǒng)計(jì)

62.2

臨床前/臨床階段小核酸藥物統(tǒng)計(jì)

73.

小核酸藥物“修飾&遞送”特點(diǎn)

93.1

化學(xué)修飾

93.1.1

骨架修飾

103.1.2

糖苷修飾

113.2

遞送技術(shù)

123.2.1

半乳糖類似物偶聯(lián)遞送

143.2.2

脂質(zhì)類似物綴合遞送

154.

小核酸藥物技術(shù)平臺(tái)

174.1

國(guó)外小核酸藥物技術(shù)平臺(tái)

174.1.1

Alynlam

174.1.2

Ionis

194.2

國(guó)內(nèi)小核酸藥物技術(shù)平臺(tái)

214.2.1

蘇州瑞博生物

224.2.2

中美瑞康

244.2.3

圣諾醫(yī)藥

264.2.4

海昶生物

275.

階段總結(jié)

29參考資料

30前

言小核酸藥物，近年來受關(guān)注度極高。憑借獨(dú)特的結(jié)構(gòu)特點(diǎn)和作用機(jī)制，小核酸藥物可直接靶向致病基因，為一些無藥可用的、急需的臨床需求提供治療的可能，尤其是遺傳病、罕見病。自首個(gè)小核酸類藥物

Fomivirsen

上市以來，經(jīng)過

20

多年高速的藥物開發(fā)，目前已有近

19

款小核酸藥物獲批上市，一些品種已獲得商業(yè)成功，如“靈魂砍價(jià)”的國(guó)談品種-諾西那生鈉，臨床用于治療脊髓性肌萎縮癥，2020-2022

年的全球年均銷售額近

18-21

億美元，引領(lǐng)小核酸藥物市場(chǎng)?；冢?0

年的技術(shù)開發(fā)，小核酸藥物逐漸成為并行于小分子藥物、單抗類大分子藥物的一類獨(dú)特的治療藥物；與此同時(shí)，小核酸藥物的技術(shù)開發(fā)越來越成熟，研發(fā)方向越來越清晰，尤其是結(jié)構(gòu)修飾、藥物遞送。伴隨著小核酸藥物市場(chǎng)的逐漸爆發(fā)，全球也誕生了一眾技術(shù)開發(fā)公司及平臺(tái)，國(guó)外如

Ionis、Alnylam、Sarepta

等，國(guó)內(nèi)如瑞博生物、中美瑞康、圣諾醫(yī)藥等；小核酸藥物開發(fā)，正在呈現(xiàn)出高速發(fā)展的現(xiàn)狀。免責(zé)聲明：由于數(shù)據(jù)源泄露、統(tǒng)計(jì)周期差異以及搜索方法的不同，報(bào)告中的數(shù)據(jù)可能存在一定誤差，故僅供參考。如由此引發(fā)的商業(yè)損失，本報(bào)告將不承擔(dān)任何責(zé)任。報(bào)告意見反饋：pengli@11.

小核酸藥物基本特征小核酸藥物，通常是指能夠與特定的

mRNA

結(jié)合，通過干預(yù)

mRNA

翻譯效率，特異性地沉默疾病基因的表達(dá)，最終達(dá)到治療效果的特定序列的小片段核苷酸。核酸的研究，最早可追溯到上世紀(jì)

40

年代，隨后的

20

年整體處于認(rèn)識(shí)和發(fā)現(xiàn)階段。1978

年哈佛大學(xué)科學(xué)家?次報(bào)道了反義寡核苷酸，隨后早期的結(jié)構(gòu)修飾方法逐漸誕生，1998

年首款反義寡核苷酸藥物

Fomivirsen

獲批上市，同年，Andrew

Fire

和

Craig

Mello

在線蟲中首次揭示了

RNAi

作用機(jī)制，并因此于

2006

年獲得諾貝爾生理學(xué)與醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。期間，2005

年首款

SiRNA

藥物Bevasiranib

開啟臨床，隨后

GalNac

遞送系統(tǒng)和化學(xué)修飾等技術(shù)逐漸成熟，將小核酸藥物推向研發(fā)熱潮，逐漸迎來了小核酸藥物的高速開發(fā)。圖

1-1

小核酸療法發(fā)展的關(guān)鍵里程碑（圖片源：Clin

Transl

Sci（2019）12,

98–112.

doi:10.1111/cts.12624）2理論上，小核酸可以針對(duì)任何遺傳靶標(biāo)來進(jìn)行藥物的開發(fā)，其獨(dú)特的作用機(jī)制將區(qū)別于傳統(tǒng)的小分子藥物和抗體類大分子藥物，也因此獲得了科研關(guān)注和資源投入，以期從源頭形成更具競(jìng)爭(zhēng)力的產(chǎn)品差異化。結(jié)構(gòu)方面，小核酸藥物一般包括

10~30

個(gè)堿基，如諾西那生鈉是由一種經(jīng)修飾的

18

聚體反義寡核酸藥物，再如

Patisiran

是雙鏈寡核苷酸，正義鏈和反義鏈各包含

21

個(gè)核苷酸。這里，可通過智慧芽新藥數(shù)據(jù)庫查到諾西那生鈉的序列，進(jìn)而跳轉(zhuǎn)到智慧芽-Bio

數(shù)據(jù)庫，進(jìn)行相似序列的數(shù)據(jù)分析，部分結(jié)果如下圖所示。圖

1-2

智慧芽-Bio

數(shù)據(jù)庫對(duì)諾西那生鈉相似序列的分析結(jié)果（部分）（圖片源：/search#/results/normal/bd827002e98c480b9e41bb44a821b101/bc5df8422d5143498676be6de39eb677?tab=analysis）具體種類，最為熟知的應(yīng)為

RNA

小干擾藥物（small

interfering

RNAs，SiRNA）、反義寡核酸藥物（antisenseoligo

nucleotides，ASO）和靶向微小RNA（micro

RNA，miRNA）；另還有適配體（aptamer）、小激活

RNA（saRNA）、核酶（ribozyme）、抗體核酸偶聯(lián)藥物（Antibody-oligonucleotide

conjugates，AOC）等；其具體特征詳見下表。3表

1-1

小核酸藥物種類及特征匯總具

體

特

征類別SiRNA

是合成的短

RNA

雙鏈，插入到細(xì)胞質(zhì)中的

RNA

誘導(dǎo)沉默復(fù)合物（RNA-induced

silencing

complex，RiSC）后雙鏈分開，帶有

5’末端比較穩(wěn)定的鏈與

RiSC

結(jié)合，通過

RiSC

催化蛋白尋找和裂開致病

RNA，干擾其翻譯。SiRNAASO

是長(zhǎng)度一般為

20～30

個(gè)核苷酸的寡核苷酸鏈，根據(jù)

Watson-Crick

堿基配對(duì)原則與靶向

DNA

或

RNA

特異性結(jié)合，通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)

RNA

的功能；因其高穩(wěn)定性、低成本等特點(diǎn)，在小核酸藥物研發(fā)中占據(jù)主導(dǎo)地位。ASO類藥物是最先被研究的核酸藥物，也是目前獲準(zhǔn)上市的核酸藥物中最多的一類。ASOmiRNA

是一類長(zhǎng)度為

20～24

個(gè)核苷酸的非編碼

RNA，在

3’-非翻譯區(qū)（3’-UTR）與目標(biāo)

mRNA

不完美互補(bǔ)結(jié)合，調(diào)節(jié)其后轉(zhuǎn)錄，抑制翻譯或

RNA

穩(wěn)定性。miRNAaptamersaRNA核酸適配體又稱適配子、適子，是能與蛋白質(zhì)、核酸、多肽、金屬離子等多種靶物質(zhì)高特異性、高選擇性結(jié)合的短單鏈寡核苷酸片段。saRNA

是由

21

個(gè)核苷酸組成的小分子非編碼雙鏈

RNA，其與

SiRNA

作用機(jī)制完全相反，是通過靶向基因上游及啟動(dòng)子區(qū)域，引發(fā)染色質(zhì)構(gòu)象的改變或者改變組蛋白及

DNA

甲基化修飾水平，從而引發(fā)轉(zhuǎn)錄激活作用。核酶是具有催化活性的

RNA，主要參加

RNA

的加工與成熟。與一般的翻譯RNA

相比，核酶具有較穩(wěn)定的空間結(jié)構(gòu)，不易受到

RNA

酶的攻擊。更重要的是，核酶在切斷

mRNA

后，又可從雜交鏈上解脫下來，重新結(jié)合和切割其它的

mRNA

分子。ribozymeAOC利用抗體將治療性寡核苷酸遞送至特定細(xì)胞或組織，將抗體的組織特異性優(yōu)勢(shì)，與小核酸的靶點(diǎn)特異性優(yōu)勢(shì)相結(jié)合，可一定程度上用于解決目前小核酸藥物僅能通過脂質(zhì)納米顆粒（LNP）、N-乙酰半乳糖胺（GalNAc）遞送系統(tǒng)靶向的問題。當(dāng)前，小核酸藥物開發(fā)程度最高的為

SiRNA

和

ASO，這里再重點(diǎn)補(bǔ)充說明一下這兩種小核酸藥物的特點(diǎn)。SiRNA，是一類雙鏈的短

RNA

分子，能夠結(jié)合

AGO

蛋白組裝成

RNA

誘導(dǎo)沉默復(fù)合體（RISC），其一條鏈被降解，另一條鏈通過堿基互補(bǔ)配對(duì)原則結(jié)合并切割降解靶基因的信使核酸（mRNA）、阻斷靶蛋白的表達(dá)，從而達(dá)到治療相關(guān)疾病的目的。SiRNA

抑制蛋白表達(dá)的機(jī)制稱為核酸干擾（RNA

interference），4其發(fā)現(xiàn)被授予

2006

年諾貝爾生理和醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)，相關(guān)工作被《科學(xué)》雜志評(píng)為

2001年全球十大科學(xué)進(jìn)展和

2002

年全球十大科學(xué)進(jìn)展之首。ASO，是一種單鏈寡核苷酸分子，進(jìn)入細(xì)胞后在核糖核酸酶

H1（RNase

H1）的作用下通過序列互補(bǔ)與靶標(biāo)

mRNA

結(jié)合，引起

mRNA

的降解，從而抑制蛋白的表達(dá)；或通過空間位阻效應(yīng)調(diào)控基因的轉(zhuǎn)錄，實(shí)現(xiàn)

RNA

前體的選擇性剪接、調(diào)控蛋白的表達(dá)和功能，起到治療疾病的作用。圖

1-3

SiRNA

&

ASO

作用機(jī)制（圖片源：DOI:

10.1016/S0065-230X（06）96004-7

&

DOI:

org/10.1016/j.medidd.2023.100166）52.

小核酸藥物開發(fā)統(tǒng)計(jì)2.1

已上市小核酸藥物統(tǒng)計(jì)截止本報(bào)告，全球已有近

19

款小核酸藥物獲批上市，獲批國(guó)家及地區(qū)主要為美國(guó)、歐洲、日本、中國(guó)等地；適應(yīng)癥主要涉及杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥、遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性、脊髓型肌萎縮癥、原發(fā)性高膽固醇血癥等。原

研

公

司

主

要

為

Alynlam

、

Ionis

、

Sarepta

Therapeutics

、

NipponShinyaku

等，研發(fā)總部主要分布于美國(guó)；產(chǎn)品類別以

ASO、SiRNA

為主。表

2-1

全球上市的小核酸藥物（不完全統(tǒng)計(jì)）通用名適應(yīng)癥原研公司Ionis上市時(shí)間1998類別ASOFomivirsen巨細(xì)胞病毒視網(wǎng)膜炎GileadSciences.aptamerPegaptanib濕性年齡相關(guān)性黃斑變性2004Mipomersen家族性高膽固醇血癥肝靜脈閉塞性疾病Ionis201320162016201620182018201920192019ASOASODefibrotideEteplirsenNusinersenInotersenPatisiranGentium

SrlSareptaTherapeutics杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥ASO脊髓型肌萎縮癥IonisIonisASO遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性遺傳性轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣變性家族性乳糜微粒血癥綜合征急性肝卟啉癥ASOAlynlamSiRNAASOVolanesorsenAkceaTherapeuticsGivosiranAlynlamSiRNAASOSareptaTherapeuticsGolodirsen杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥6NipponShinyakuViltolarsenLumasiranInclisiran杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥原發(fā)性高草酸尿癥

1

型原發(fā)性高膽固醇血癥2020202020202021202220232023ASOSiRNASiRNAASOAlynlamAlnylamCasimersenSareptaTherapeutics杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥VutrisiranTofersen轉(zhuǎn)甲狀腺素運(yùn)載蛋白淀粉樣變性1

型肌萎縮側(cè)索硬化AlnylamIonisSiRNAASONedosiran原發(fā)性高草酸尿癥

1

型Novo

NordiskSiRNA適配體藥物偶聯(lián)物Avacincaptad

pegolOcularTherapeutix地圖樣萎縮20232.2

臨床前/臨床階段小核酸藥物統(tǒng)計(jì)通過使用智慧芽新藥情報(bào)庫（/homepage）查詢，排除已上市品種，小核酸藥物數(shù)量＞1460

個(gè)，其中非在研品種＞520

個(gè)，藥物發(fā)現(xiàn)品種＞100

個(gè)，臨床前品種＞530

個(gè)，臨床

I

期+II

期品種共計(jì)＞220

個(gè)，III

期品種近

25

個(gè)，申請(qǐng)上市品種

2

個(gè)，由此可知小核酸藥物開發(fā)的成功/失敗率的總體概況。靶點(diǎn)方面，排名前

10

的靶點(diǎn)依次為

TLR9、dystrophin、PCSK9、PD-L1、APOC3、HTT、HBsAg、DMPK、EGFR、Bcl-2；藥物類型仍以

SiRNA

和ASO

為主。7圖

2-1

臨床前/臨床階段小核酸藥物-排名前

10

的靶點(diǎn)圖片源：/drug-list?query_id=9fd383f5-a8ff-4d13-856f-9ece9fe72b04&tab=analysis排名前

5

的國(guó)家和地區(qū)依次為美國(guó)、中國(guó)、日本、韓國(guó)、德國(guó)；品種研發(fā)數(shù)量

排

名

前

10

的

公

司

機(jī)

構(gòu)

依

次

為

Ionis

Pharmaceuticals

、

AlnylamPharmaceuticals、SiRNAomics、蘇州瑞博生物技術(shù)股份有限公司、NovoNordisk、Silence

Therapeutics、Arrowhead

Pharmaceuticals、RocheHolding

AG、OliX

Pharmaceuticals、Sarepta

Therapeutics。圖

2-2

臨床前/臨床階段小核酸藥物-排名前

10

的藥物類型圖片源：/drug-list?query_id=9fd383f5-a8ff-4d13-856f-9ece9fe72b04&tab=analysis83.

小核酸藥物“修飾&遞送”特點(diǎn)基于結(jié)構(gòu)和作用機(jī)制的特殊性，小核酸藥物進(jìn)入細(xì)胞通常面臨兩大困難：1）RNA

暴露在血液中易被核糖核酶降解；2）RNA

帶負(fù)電荷難以跨膜進(jìn)入胞內(nèi)。因此，小核酸通常不易成藥，而是通過結(jié)構(gòu)修飾&遞送，提升其成藥性。3.1

化學(xué)修飾化學(xué)修飾，是小核酸藥物結(jié)構(gòu)修飾的重要手段之一，以此來提升成藥性?；诖罅康膶?shí)驗(yàn)結(jié)果和長(zhǎng)期的經(jīng)驗(yàn)積累，通過對(duì)小核酸各區(qū)域子結(jié)構(gòu)進(jìn)行骨架修飾、糖環(huán)修飾、堿基修飾或其他修飾的創(chuàng)新組合，可以實(shí)現(xiàn)小核酸藥物候選分子成藥性的極大提升。如

ASO

藥物，可通過骨架修飾增加穩(wěn)定性及與調(diào)節(jié)蛋白結(jié)合能力、糖基化修飾增加與靶向

RNA

的親和力和穩(wěn)定性及降低促炎作用、堿基修飾降低促炎性及增加親和力、形成共軛物增強(qiáng)細(xì)胞吸收和組織靶向性。再如

SiRNA

藥物，通過控制在

21～22

個(gè)核苷酸長(zhǎng)度以獲得最佳序列沉默效果，2

個(gè)核苷酸排列于雙鏈的

3’端達(dá)到最大

RNA

干擾作用，核糖修飾增加穩(wěn)定性，連接硫代磷酸增加體內(nèi)藥效，形成偶聯(lián)結(jié)構(gòu)來增加

RiSC

的形成。9圖

3-1

RNA

的固態(tài)合成過程（圖片源：Methods

161

（2019）

64-82.

/10.1016/j.ymeth.2019.03.018）3.1.1

骨架修飾上世紀(jì)

60

年代，結(jié)構(gòu)改造重點(diǎn)放在了基礎(chǔ)骨架的磷-硫（PS）修飾，通過減少小核酸藥物的親水性，增加對(duì)核酸酶降解的抗性，增加其與血漿蛋白結(jié)合，從而改善了藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，提高小核酸藥物的穩(wěn)定性，維持相對(duì)較高的藥物暴露量。但是這種修飾很多時(shí)候會(huì)降低小核酸藥物和靶標(biāo)的親和力，需要大劑量反復(fù)給藥；同時(shí)還存在一定的毒性隱患，如潛在的炎癥反應(yīng)、血小板異常等；一般其數(shù)量控制在

5%-50%的范圍內(nèi)。10圖

3-2

硫磷骨架及硫化試劑舉例（圖片源：Methods

161（2019）64-82.

/10.1016/j.ymeth.2019.03.018）3.1.2

糖苷修飾為進(jìn)一步提高親和力、核酶抗性、以及消除潛在的炎癥反應(yīng)等，90

年代開始將修飾重點(diǎn)放到了小核酸的糖苷結(jié)構(gòu)位點(diǎn)，如將

2?-羥基（2?-OH）替換成

2?-甲氧乙氧基（2?-MOE）、2?-甲氧基（2?-O-Me）、2?-氟（2?-F）等結(jié)構(gòu)，同時(shí)引入構(gòu)象方面的限制，如鎖核酸（locked

nucleic

acid,

LNA）、LNA

甲基物（cET）等，進(jìn)一步提高小核酸藥物的穩(wěn)定性和親和力。但后來又發(fā)現(xiàn)，LNA

和

cET

的修飾方式與肝毒性存在一定的相關(guān)性。肝毒性，在一定程度上又與序列呈依賴性，故可借助計(jì)算工具對(duì)此進(jìn)行調(diào)整，從而獲得更優(yōu)的序列?，F(xiàn)今，綜合于

ASO

和

SiRNA，使用頻率較高的修飾應(yīng)為

2’-MOE、2’-F、2’-O-Me，如獲批上市的

ASO

藥物

Mipomersen、Nusinersen

和

Inotersen主要使用了

2’-MOE

修飾，且有數(shù)十個(gè)進(jìn)入臨床階段的藥物使用這種結(jié)構(gòu)修飾。而已上市的

SiRNA

藥物如

Patisiran，主要是使用

2’-F、2’-O-Me

結(jié)構(gòu)修飾。另，PMO

修飾主要出現(xiàn)于

ASO

藥物如

Eteplirsen、Golodirsen、Viltolarsen、11Casimersen。前述化學(xué)修飾是針對(duì)單個(gè)核苷酸，對(duì)于多個(gè)核酸組合而成的高分子核酸藥物，需要考慮改造數(shù)量和組合，以達(dá)到整體優(yōu)化。如

14

個(gè)以上

PS

修飾才可以保證小核酸與血漿蛋白的結(jié)合。SiRNA

頭部企業(yè)

Alnylam

還總結(jié)了

STC（

standard

template

chemistry

）

與

ESC

（

enhanced

stabilizationchemistry）修飾規(guī)律，以供參考：1）STC，即在反義鏈的

5’端第

11-13

BP位置以

3

個(gè)連續(xù)的甲氧基修飾；2）ESC，即將反義鏈增長(zhǎng)為

23

個(gè)核苷酸，用PS

修飾替換正義與反義鏈的

5’端前兩個(gè)磷酸鍵，采用甲氧基修飾核糖代替。圖

3-3

ASO

和

SiRNA

的常見化學(xué)修飾（圖片源：Clin

Transl

Sci（2019）12,

98–112.

doi:10.1111/cts.12624）3.2

遞送技術(shù)有報(bào)道將小核酸藥物遞送系統(tǒng)分為裸露

RNA

修飾遞送系統(tǒng)、脂質(zhì)納米顆粒12（LNP）遞送系統(tǒng)、共軛連接遞送系統(tǒng)（小分子配體、抗體及其他分子）和其他多種類型的新型遞送系統(tǒng)（如多聚體納米粒遞送系統(tǒng)、細(xì)胞外囊泡遞送系統(tǒng)等）。N-乙酰半乳糖胺（GaiNac）和

LNP

技術(shù)相對(duì)成熟，其中

GaiNac

技術(shù)可靶向肝臟，而

LNP

作為一類由中性脂質(zhì)、可電離的陽離子脂質(zhì)、膽固醇、PEG

等組成的核酸藥物遞送系統(tǒng)，可掩蓋

SiRNA

所攜帶的電荷，避免其被血液中的核酸酶降解，促進(jìn)內(nèi)體逃逸。另，靶向其他器官的藥物遞送系統(tǒng)正在研發(fā)中，具體如

ASO

藥物，可通過與胰高血糖素樣肽-1

受體（GLP-1R）的配體形成偶聯(lián)結(jié)構(gòu)，將

ASO

遞送至胰腺β細(xì)胞；以及可采用神經(jīng)降壓素介導(dǎo)的遞送系統(tǒng)，改善

ASO

的細(xì)胞吸收，提高藥物活性。圖

3-4

GalNAc

遞送系統(tǒng)舉例（圖片源：Nucleic

Acid

Therapeutics,

DOI:

10.1089/nat.2018.0753）133.2.1

半乳糖類似物偶聯(lián)遞送由于半乳糖類似物可特異性靶向肝臟細(xì)胞中的去唾液酸糖蛋白受體，因此全球眾多知名的小核酸藥物研發(fā)企業(yè)大都對(duì)此進(jìn)行了相應(yīng)的技術(shù)布局。Alnylam

公司在糖作為核酸配體偶聯(lián)方向開展了廣泛的研究，研究結(jié)果顯示，糖配體的個(gè)數(shù)和間隔距離對(duì)核酸藥物的靶標(biāo)親和力影響巨大，并于

2008

年申請(qǐng)了首件糖配體的專利

WO2009073809A3，該專利公開了單糖、二糖、三糖、四糖、寡糖及多糖偶聯(lián)配體偶聯(lián)的一種新的

RNA

干擾試劑及其制備方法，其中，半乳糖類似物偶聯(lián)的

RNA

干擾試劑治療效果最為顯著，尤其是

N-乙酰半乳糖。此處可重點(diǎn)關(guān)注兩件專利，WO2009073809A3

和

US10808246B2。后，Roche

公司、Arrowhead

公司、Ionis

公司、Arbutus

公司、蘇州瑞博生物等相繼在該方向進(jìn)行技術(shù)布局。舉例：在已上市藥物中，Givosiran

于

2019

年

11

月獲批上市用于治療急性間歇性卟啉癥（acute

intermittent

porphyria，AIP），其由

3

個(gè)

GalNAc分子與

SiRNA

連接在一起組成，通過皮下注射的方式給藥。Givosiran

表現(xiàn)出了顯著的療效，臨床試驗(yàn)中給藥組的平均發(fā)作率僅為

3.2%，遠(yuǎn)低于安慰劑組；在患有急性間歇性卟啉癥的臨床患者中，與安慰劑相比，Givosiran

可有效降低尿液中的δ-氨基乙酰丙酸和膽色素原的水平，同時(shí)顯著改善了患者的每日疼痛評(píng)分。14圖

3-5

半乳糖類似物及連接結(jié)構(gòu)（圖片源：Chin

J

Mod

Appl

Pharm,

2023

March,

Vol.40

No.6）3.2.2

脂質(zhì)類似物綴合遞送小核酸藥物脂質(zhì)類似物綴合遞送技術(shù)，是指通過固醇、磷脂等類似物綴合小核酸分子，進(jìn)而增強(qiáng)小核酸穿過細(xì)胞膜磷脂雙分子層的能力。在小核酸藥物領(lǐng)域主要包括

2

條技術(shù)路線：1）基于脂質(zhì)類似物化學(xué)結(jié)構(gòu)的改造；2）基于脂質(zhì)類15似物和小核酸藥物間連接結(jié)構(gòu)的改造。這一技術(shù)方向，Genentech

公司、Alnylam

公司、Arrowhead

公司等均有技術(shù)布局。具體如：1）甘油酯或甘油醚類似物的引入；2）磷酸二酯鍵親脂基團(tuán)的引入；3）聚縮醛連接結(jié)構(gòu)的脂質(zhì)類似物的引入；4）聚乙烯胺鏈接結(jié)構(gòu)的引入；5）線性烴基團(tuán)連接結(jié)構(gòu)的引入。舉例，LNP-SiRNA

方向的代表品種

Patisiran，其獲批上市為

LNP

的發(fā)展形成了助力，其通過靜脈注射的方式，將

SiRNA

靶向至甲狀腺素運(yùn)載蛋白（transthyretin，TTR），特異性沉默

TTR

的

mRNA

并阻斷蛋白生成。在Patisiran

的臨床試驗(yàn)中，與安慰劑組相比，給藥組患者血液中的

TTR

水平明顯降低，有效改善了患者的生存質(zhì)量。另，在當(dāng)前已獲批上市的小核酸藥物當(dāng)中，應(yīng)用“LNP”、“GalNAc”技術(shù)

上

市

的藥

物

主

要

有

Patisiran

、

Givosiran

、

Lumasiran

、

Inclisiran

、Vutrisiran，主要分布于

SiRNA。圖

3-6

舉例-已上市的

3

種藥物-脂質(zhì)納米顆粒中脂質(zhì)的化學(xué)結(jié)構(gòu)（圖片源：Drug

Metabolism

and

Pharmacokinetics

41（2021）100424.

/10.1016/j.dmpk.2021.100424）164.

小核酸藥物技術(shù)平臺(tái)4.1

國(guó)外小核酸藥物技術(shù)平臺(tái)全球小核酸藥物研發(fā)的主戰(zhàn)場(chǎng)目前在國(guó)外，尤其是在美國(guó)地區(qū)，而技術(shù)和品種主要集中于

Alynlam

和

Ionis

兩家公司。4.1.1

Alynlam據(jù)官網(wǎng)介紹：Alnylam

成立于

2002

年，致力于將諾獎(jiǎng)

RNAi

技術(shù)轉(zhuǎn)化為一種創(chuàng)新型藥物，從而改變因治療方案有限的患者的生活。2018

年，成功上市了全球首個(gè)獲批的

RNAi

治療藥物

Onpattro推出

GIVLAARI

（Givosiran）、2020

年推出

OXLUMOLeqvio

（Inclisiran）、2022

年推出

AMVUTTRA

（Vtrisiran）；產(chǎn)品布局?（Patisiran），后相繼于

2019

年??（Lumasiran）和??的疾病領(lǐng)域主要為遺傳疾病、心臟代謝性疾病、感染、眼部疾病。Alnylam

充分利用優(yōu)先分布到肝臟的

LNPs，憑借其對(duì)肝細(xì)胞表面表達(dá)的低密度脂蛋白受體的內(nèi)源性配體載脂蛋白

E（apoE）獨(dú)特的親和力，從而實(shí)現(xiàn)靶向遞送。通過靜脈給藥，成功將首個(gè)

RNAi

治療藥物

ONPATTRO

（Patisiran）?推上市，極大的推動(dòng)了

LNP

在小核酸領(lǐng)域的應(yīng)用。同時(shí)，LNP

技術(shù)還在COVID-19

疫苗領(lǐng)域也獲得了極大的成功。另，Alnylam

還充分的應(yīng)用了

GalNAc-SiRNA

技術(shù)，尤其是三價(jià)配體，即3

個(gè)

GalNAc

分子聚集并偶聯(lián)到一個(gè)

SiRNA

分子上，以保證配體與受體之間的高親和力。利用

GalNAc

偶聯(lián)技術(shù)的

RNAi

療法為皮下給藥。Alnylam

開發(fā)的GIVLAARI?（

Givosiran

）

、

OXLUMO?（

Lumasiran

）

、

AMVUTTRA?17（Vutrisiran）和

Leqvio

（Inclisiran）均采用該偶聯(lián)遞送方式。?圖

4-1

Alnylam

藥物開發(fā)管線（圖片源：/alnylam-rnai-pipeline）除上述較“經(jīng)典”的平臺(tái)技術(shù)外，Alnylam

還在積極開發(fā)其他結(jié)構(gòu)修飾&遞送技術(shù)，如

C16

偶聯(lián)藥物。C16

偶聯(lián)物是附著在

SiRNA

上的短脂質(zhì)鏈，具有親脂性，可與細(xì)胞膜或膜蛋白相互作用，應(yīng)用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)、肺、眼?；诖?8項(xiàng)技術(shù)，已成功開發(fā)

ALN-APP，是一種靶向淀粉樣蛋白前體蛋白的

RNAi

治療藥物（與

Regeneron

Pharmaceuticals

合作），處于臨床

I

期，鞘內(nèi)給藥用于治療阿爾茨海默。圖

4-2

C16

偶聯(lián)小核酸技術(shù)（圖片源：/our-science/SiRNA-delivery-platforms）4.1.2

IonisIonis

成立于

1989

年，是全球

RNA

靶向藥物（主推反義核酸藥物）開發(fā)的頭部公司，專注于臨床無藥可用的人藥研發(fā)，如腫瘤藥物、孤兒藥?；谄鋵Ｓ械姆戳x技術(shù)，Ionis

建立了豐富的藥物研發(fā)管線，并進(jìn)行了全方位的專利布局，為品種和技術(shù)提供了強(qiáng)有力的保護(hù)。在藥品銷售方面，Ionis

更是建立了子公司Akcea，由其負(fù)責(zé)產(chǎn)品后期的商業(yè)化運(yùn)作。公司研發(fā)的第一個(gè)藥物

Fomivirsen

于

1998

年獲得美國(guó)

FDA

批準(zhǔn)。該藥物從研發(fā)到上市僅用了

7

年時(shí)間，主要用于治療包括艾滋病患者在內(nèi)的免疫缺陷患者發(fā)生的巨細(xì)胞病毒性視網(wǎng)膜炎。雖然由于患者數(shù)量減少導(dǎo)致

Fomivirsen19提前撤市，但是作為第一個(gè)獲得上市許可的反義藥物，F(xiàn)omivirsen

的成功研發(fā)標(biāo)志著反義療法生物技術(shù)的突破。進(jìn)入

21

世紀(jì)，Ionis

由于管線中候選的反義藥物缺乏療效以及存在免疫反應(yīng)，臨床試驗(yàn)一再受到阻礙。而此時(shí)，反義技術(shù)迎來了行業(yè)的總體發(fā)展，Ionis開始投入到第二代反義藥物的研究當(dāng)中，并相繼產(chǎn)出產(chǎn)品。開發(fā)品種的同時(shí)，Ionis

也在進(jìn)行著多方面的合作和股權(quán)交易。如

2008

年，Ionis

與

Genzyme

簽署了關(guān)于治療純合子家族性高膽固醇血癥藥物

Kynamro的合作協(xié)議，該協(xié)議還包含了其他候選藥物的合作開發(fā)。這次合作使得

Ionis

獲得了約

1.75

億美元的授權(quán)費(fèi)用，以及

1.5

億美元的股權(quán)交易費(fèi)用。同時(shí)，Ionis在

2012

年通過債務(wù)融資成功獲得了約

2

億美元的收入，這些資金均用于支持公司的后續(xù)發(fā)展。圖

4-3

Ionis

官網(wǎng)公開的反義寡核苷酸代表品種（圖片源：/medicines/）現(xiàn)今公司擁有的核心技術(shù)平臺(tái)-配體偶聯(lián)反義技術(shù)（Ligand

ConjugatedAntisense，LICA），通過配體與細(xì)胞表面受體特異性偶聯(lián)，可以將藥物高效20遞送至目標(biāo)細(xì)胞。公司的

2.5

代化學(xué)修飾技術(shù)與

LICA

平臺(tái)的結(jié)合共同打造了公司目前豐富的在研產(chǎn)品組合。同時(shí)公司也在積極開發(fā)

LICA

結(jié)合技術(shù)，以推進(jìn)ASO

藥物在靶向肝以外組織的能力，2022

年第四季度公司成功推進(jìn)了第一個(gè)基于

LICA

結(jié)合技術(shù)靶向肌肉組織的藥物進(jìn)入臨床前研究。通過智慧芽新藥情報(bào)庫查詢，當(dāng)前

Ionis

開發(fā)的品種＞50

款，適應(yīng)癥集中于神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌與代謝疾病，產(chǎn)品類型幾乎全部為

ASO

產(chǎn)品，疾病靶點(diǎn)主要為

F11、SMN2、GHR、GYS1、UBE3A，具體如下圖所示。圖

4-4

Ionis

公司技術(shù)平臺(tái)及靶點(diǎn)研究統(tǒng)計(jì)（圖片源：/organization/26fccb4d7b5089cb0283d61fe43aa242）4.2

國(guó)內(nèi)小核酸藥物技術(shù)平臺(tái)國(guó)內(nèi)小核酸藥物技術(shù)開發(fā)平臺(tái)，目前尚無品種獲批上市，但已有多個(gè)企業(yè)的品種進(jìn)入到臨床階段?？偟膩碚f，國(guó)內(nèi)小核酸藥物研發(fā)當(dāng)前處于快速增長(zhǎng)階段，技術(shù)平臺(tái)主要有蘇州瑞博生物、中美瑞康、圣諾醫(yī)藥、海昶生物等等。214.2.1

蘇州瑞博生物據(jù)官網(wǎng)介紹：蘇州瑞博生物技術(shù)股份有限公司（瑞博生物），對(duì)標(biāo)國(guó)際小核酸技術(shù)的創(chuàng)新前沿，建立了包括小核酸序列設(shè)計(jì)及高通量篩選、小核酸藥物遞送技術(shù)、小核酸穩(wěn)定化修飾技術(shù)、小核酸藥學(xué)研發(fā)、小核酸單體研發(fā)等在內(nèi)的自主可控、全技術(shù)鏈整合的小核酸藥物研發(fā)平臺(tái)，支持小核酸藥物從早期研發(fā)到產(chǎn)業(yè)化的全生命周期，成為公司不斷推出小核酸藥物新品種的利器。圖

4-5

瑞博生物小核酸創(chuàng)新技術(shù)分布（圖片源：/）RSC2.0（Ribo

Stabilization

Chemistry）小核酸化學(xué)修飾技術(shù)是公司基于對(duì)

SiRNA

降解機(jī)制、序列活性、與脫靶規(guī)律的系統(tǒng)研究，形成的核酸修飾平臺(tái)技術(shù)。在這個(gè)平臺(tái)技術(shù)已經(jīng)成熟并支撐公司品種快速推出的基礎(chǔ)上，公司在這個(gè)方向的創(chuàng)新工作已經(jīng)進(jìn)一步聚焦于更優(yōu)化的修飾平臺(tái)的探索。RIBO-OncoSTAR（Oncology

Specific

TARgeting）是瑞博生物自主研發(fā)的小核酸腫瘤靶向遞送平臺(tái)技術(shù)，可用于多種腫瘤相關(guān)的靶向藥物遞送。瑞博生物基于

RIBO-OncoSTAR

的針對(duì)腦膠質(zhì)瘤的小核酸藥物研發(fā)已經(jīng)取得了積極進(jìn)展，并進(jìn)入快速推進(jìn)。公司后續(xù)還會(huì)啟動(dòng)基于

RIBO-OncoSTAR

的針對(duì)其它癌22癥疾病領(lǐng)域的多個(gè)產(chǎn)品研發(fā)。RIBO-GalSTAR

（GalNAc-based

System

for

liver

TARgeting）是瑞博?生物通過近十年努力自主研發(fā)的小核酸肝靶向

GalNAc

遞送技術(shù)。目前公司已經(jīng)獲得中美等重要地區(qū)專利局對(duì)該技術(shù)的專利授權(quán)，并已用于多種肝臟相關(guān)靶點(diǎn)的核酸藥物的研發(fā)。表

4-1

瑞博生物官網(wǎng)公開的關(guān)鍵產(chǎn)品代號(hào)品

種

具

體

信

息作為首個(gè)基于瑞博

RIBO-GalSTAR?肝靶向遞送技術(shù)而開發(fā)的旨在治療乙型肝炎的

GalNAc

偶聯(lián)

SiRNA

藥物，RBD1016

可以覆蓋中國(guó)以及歐美乙肝患者中占絕大多數(shù)的

A-E

和

I

基因型乙肝患者；非臨床研究顯示可以高效、長(zhǎng)效RBD1016

降低血清和肝組織

HBsAg，單次給藥對(duì)

HBsAg

抑制可持續(xù)近

6

個(gè)月。在澳洲已完成臨床

Ia

期研究，在中國(guó)香港的的

Ib

期臨床研究正在進(jìn)行中。II

期臨床試驗(yàn)在準(zhǔn)備中。RBD1016

在臨床研究中獲得了良好的安全性和預(yù)期的GalNAc-SiRNA

藥代特征。作為基于瑞博

RIBO-GalSTAR

肝靶向遞送技術(shù)而開發(fā)的一款旨在治療高甘?油三酯血癥的

GalNAc

偶聯(lián)

SiRNA

藥物，RBD5044

可以抑制肝細(xì)胞

APOC3RBD5044

（載脂蛋白

C3）表達(dá)，上調(diào)脂蛋白脂肪酶和肝細(xì)胞受體介導(dǎo)的殘余顆粒攝取，促進(jìn)富甘油三酯脂蛋白（TRLs）上甘油三酯（TGs）的水解，實(shí)現(xiàn)降低血液中

TG

水平的目標(biāo)。已在澳大利亞進(jìn)入首次人體臨床試驗(yàn)。作為基于瑞博

RIBO-GalSTAR

肝靶向遞送技術(shù)而開發(fā)的旨在治療血栓疾病?的

GalNAc

偶聯(lián)

SiRNA

藥物，RBD4059

可以抑制肝細(xì)胞

FXI

的表達(dá)，進(jìn)而RBD4059

減少內(nèi)源性凝血途徑的激活，從而達(dá)到抗凝/抗血栓的作用。作為全球首個(gè)針對(duì)

FXI

靶點(diǎn)的

SiRNA

藥物（First-In-Class）,

RBD4059

已在澳大利亞啟動(dòng)首次人體臨床試驗(yàn)，有望成為新型安全有效的抗血栓治療藥物。作為基于瑞博

RIBO-GalSTAR

肝靶向遞送技術(shù)而開發(fā)的一款旨在治療高血?脂癥的

GalNAc

偶聯(lián)

SiRNA

藥物，RBD7022

通過抑制

PCSK9（前蛋白轉(zhuǎn)RBD7022

化酶枯草溶菌素

9）表達(dá)，減少

LDL-R（低密度脂蛋白受體）溶酶體降解，增加肝細(xì)胞表面

LDL-R

數(shù)量，實(shí)現(xiàn)降低血液中

LDL-C（低密度脂蛋白膽固醇）水平的目標(biāo)。RBD7022

已在中國(guó)進(jìn)入首次人體臨床試驗(yàn)。一種靶向

Caspases

2

視神經(jīng)保護(hù)的

SiRNA

藥物，通過

RNAi

抑制靶基因的表達(dá)，阻止視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細(xì)胞凋亡和繼發(fā)的神經(jīng)軸突退化，從而防止視力和視野進(jìn)一步惡化，達(dá)到保護(hù)視力的治療效果。首個(gè)開發(fā)的臨床適應(yīng)癥為尚無臨床標(biāo)

準(zhǔn)

治療

的

非

動(dòng)脈

炎

性

前

部缺

血

性

視

神經(jīng)

病

變

，

RBD1007

有

望

成為RBD1007First-In-Class

的視神經(jīng)保護(hù)藥物。目前全球已經(jīng)完成

1

個(gè)臨床

I

期研究和

1個(gè)Ⅱ/Ⅲ期國(guó)際多中心臨床研究（其中包括

34

例中國(guó)受試者），臨床試驗(yàn)數(shù)23據(jù)分析結(jié)果支持針對(duì)具有極大未滿足臨床需求的

NAION

亞組患者人群開展

III期確證性臨床研究，IND

申請(qǐng)正在準(zhǔn)備中。計(jì)劃以后將陸續(xù)開展針對(duì)開角型青光眼適應(yīng)癥和其它伴有視神經(jīng)病變需要視神經(jīng)保護(hù)多種眼科疾病的臨床研究。一種針對(duì)

2

型糖尿病的反義核酸藥物，有望成為第一個(gè)作用于胰高血糖素受體（GCGR）的藥物，目前無同類靶點(diǎn)的品種上市。該產(chǎn)品可通過雙重作用機(jī)制發(fā)揮降糖作用，即在降低肝葡萄糖生成量的同時(shí)，又可升高

GLP-1

產(chǎn)生胰腺保護(hù)功能。本品有望滿足對(duì)僅能通過對(duì)胰島素通路進(jìn)行干預(yù)但療效不佳患者的臨床需求。目前全球已經(jīng)完成

1

個(gè)臨床Ⅰ期研究和

3

個(gè)Ⅱ期研究，在中國(guó)展開針對(duì)

2

型糖尿病的兩項(xiàng)Ⅱ期臨床試驗(yàn)已順利完成。RBD4988（數(shù)據(jù)源：/major-procucts）4.2.2

中美瑞康據(jù)官網(wǎng)介紹：中美瑞康于

2017

年正式創(chuàng)建，已建立高度差異化的新藥研發(fā)管線，用于治療基因表達(dá)不足導(dǎo)致的多種類型的疾病。公司核心技術(shù)是基于在美國(guó)加州大學(xué)舊金山分校（UCSF）的一項(xiàng)名為

RNA激活（RNAa）的科學(xué)發(fā)現(xiàn)，這一發(fā)現(xiàn)給小核苷酸制藥領(lǐng)域帶來了全新的方法與路徑，即通過小雙鏈

RNA

靶向激活內(nèi)源性基因表達(dá)。RNA

激活技術(shù)使用小激活

RNA（saRNA）靶向并“啟動(dòng)”內(nèi)源性基因的轉(zhuǎn)錄，從而恢復(fù)內(nèi)源性蛋白質(zhì)的天然功能。其過程為：1）輸入，saRNA

被裝載到AGO2

蛋白并加工形成單鏈；2）系統(tǒng)，AGO-saRNA

復(fù)合物進(jìn)入細(xì)胞核，識(shí)別嵌入在靶基因附近的染色質(zhì)中的非編碼調(diào)控序列，并募集其他蛋白質(zhì)形成RITA

復(fù)合物；3）輸出，形成

RITA

復(fù)合物后，通過

RNAPII

富集/磷酸化及引起染色質(zhì)活躍性修飾，加速轉(zhuǎn)錄起始和延伸。增加靶基因轉(zhuǎn)錄，提高

mRNA

輸出，從而增加蛋白質(zhì)表達(dá)。24圖

4-6

RNA

技術(shù)優(yōu)勢(shì)（中美瑞康官網(wǎng)）（圖片源：/rnaa-advantages/）中美瑞康具有突破性和世界領(lǐng)先水平的

SCAD（智能化學(xué)輔助遞送）遞送平臺(tái)技術(shù)，用于向中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）遞送雙鏈

RNA。通過智能理性化組合使用特定化學(xué)修飾和與輔助寡核苷酸（ACO）的偶聯(lián)，SCAD

能夠?qū)崿F(xiàn)雙鏈

RNA的高效自遞送，包括廣泛的組織生物分布、持久的體內(nèi)活性以及良好的安全性，達(dá)到了其他遞送技術(shù)目前尚無法實(shí)現(xiàn)的效果。通過獨(dú)特的脂質(zhì)化學(xué)方法，LiCO（Lipid-Conjugated

Oligonucleotide）能夠有效觸達(dá)心臟、骨骼肌等組織器官，徹底革新了寡核苷酸的遞送方式。25圖

4-7

中美瑞康-RNA

激活機(jī)制&遞送平臺(tái)及技術(shù)（圖片源：/rnaa-advantages/

&

/delivery-platforms/）4.2.3

圣諾醫(yī)藥據(jù)官網(wǎng)介紹：圣諾醫(yī)藥是全球首家在抗腫瘤領(lǐng)域取得

II

期積極臨床數(shù)據(jù)的RNA

療法頭部藥企，于美國(guó)及亞太地區(qū)深耕多年并建立了重要的行業(yè)地位。公司擁有一支完整、專業(yè)的國(guó)際化團(tuán)隊(duì)，利用公司自主研發(fā)的多項(xiàng)核酸藥物導(dǎo)入技術(shù)來探索與開發(fā)

RNAi

藥物和

mRNA

疫苗及療法。26圖

4-8

公司布局的專利及技術(shù)特點(diǎn)（圖片源：https://SiRNA/cn/about-SiRNAomics/#patents）在中美兩國(guó)，圣諾醫(yī)藥至少有

19

種候選產(chǎn)品處于臨床前階段及Ⅱ期臨床試驗(yàn)。其產(chǎn)品適用于廣泛的適應(yīng)癥領(lǐng)域，從腫瘤及纖維化疾病，到心臟代謝、病毒性疾病和肝臟疾病。公司專注于開發(fā)新型

RNA

療法遞送平臺(tái)，包括：用于

RNAi

療法全身及局部給藥的

PNP

遞送平臺(tái)；用于

RNAi

療法全身給藥到肝細(xì)胞的

GalNAc-RNAi遞送平臺(tái)；用于改善

SiRNA

的遞送和釋放到肝細(xì)胞的

PDOV

平臺(tái)；用于

mRNA療法及其疫苗的

PLNP

遞送平臺(tái)。圖

4-9

公司重點(diǎn)品種

STP705

的詳細(xì)介紹（圖片源：https://SiRNA/cn/science-pipeline/the-science-of-rnai/）4.2.4

海昶生物據(jù)官網(wǎng)介紹：海昶生物旗下的“核酸創(chuàng)新研究院（NAMIC）”專注于核酸創(chuàng)新藥的研發(fā)，充分發(fā)揮擁有自主知識(shí)產(chǎn)權(quán)的核酸藥物遞送系統(tǒng)

QTsome?的核心技術(shù)優(yōu)勢(shì)，在此基礎(chǔ)上延伸和擴(kuò)大平臺(tái)，打造出國(guó)內(nèi)一流的

mRNA

遞送系27統(tǒng)技術(shù)平臺(tái)。在核酸合成生物學(xué)研發(fā)、核酸藥物設(shè)計(jì)、合成和修飾、藥物遞送等領(lǐng)域進(jìn)行全面布局，打通核酸創(chuàng)新藥物開發(fā)的全產(chǎn)業(yè)鏈，建成功能齊全、優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)、無縫銜接、國(guó)際接軌的綜合性核酸創(chuàng)新藥研發(fā)體系。圖

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海昶生物-核酸創(chuàng)新研究院技術(shù)平臺(tái)（圖片源：/nucleic_zh.html）QTsome?是海昶生物自主研發(fā)的四價(jià)-三價(jià)脂質(zhì)納米粒基因遞送平臺(tái)。借助這一平臺(tái)，海昶在核酸創(chuàng)新藥和高端復(fù)雜注射劑領(lǐng)域進(jìn)行布局，涵蓋了傳染病預(yù)防、腫瘤免疫治療、抗腫瘤和鎮(zhèn)痛等多個(gè)領(lǐng)域。與傳統(tǒng)的脂質(zhì)納米粒遞送技術(shù)相比，QTsome?采用獨(dú)特的兩種陽離子脂質(zhì)，可以在特定條件下電離，利用其對(duì)環(huán)境

pH

的高敏感性，使藥物的組織分布和給藥均達(dá)到最優(yōu)，穩(wěn)定性也有很大程度的提高。此外，QTsome?還具有較高的生物安全性和較低的毒性。基于

QTsome?平臺(tái)，