結核病現狀及治療進展

關于結核病現狀及治療進展我國結核病現狀結核病是成年人單一傳染病的首位死因全球每年新發(fā)結核病人1000萬全球每年死于結核病200萬我國是全球22個結核病高疫情國家之一，病人總數僅低于印度而居第二位第2頁,共53頁，2024年2月25日，星期天我國結核病疫情的特點：疫情下降緩慢年遞減率4.5％（1979-1990年）

5.4％（1990-2000年）全人口結核感染率44.5％高于既往的估算（1/3）第3頁,共53頁，2024年2月25日，星期天3.老年肺結核病人增多＞60歲活動性肺結核病人占總病人數40.9％患病率高峰逐漸后移1979年65歲組1990年70歲組2000年75歲組第4頁,共53頁，2024年2月25日，星期天耐藥及耐多藥結核病問題突出初始耐藥率18.6％獲得性耐藥率46.5％耐多藥率（≥HR）10.5％

初始MDR率7.6％

獲得MDR率17.1％200萬菌陽肺結核病人?為耐藥病例第5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天非結核分枝桿菌檢出率增高

11.1％（49/466株）

5％(1982)(HIV/AIDS的因素尚未納入)第6頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結核病的治療第7頁,共53頁，2024年2月25日，星期天國際通用抗結核藥物

一線藥物（基本藥物）異煙肼（INH,H）利福平（RFP,R）利福噴?。≧FT,L）吡嗪酰胺（PZA,Z）鏈霉素（SM,S）乙胺丁醇（EMB,E）第8頁,共53頁，2024年2月25日，星期天二線藥物卡那/丁胺卡那霉素（KM,K及AK,A）卷曲霉素（CPM,C）乙（丙）硫異煙胺（ETH,PTH）對氨硫酸（PAS）環(huán)絲氨酸（CS）氯苯吩嗪（Clofazimine,CL）第9頁,共53頁，2024年2月25日，星期天氟喹諾酮類：左氧氟沙星（LVFX）

莫西沙星（MOFX）

加替沙星（GAFX）利福類：利福布汀（RFB,B）第10頁,共53頁，2024年2月25日，星期天固定劑量復合劑

（Fixed-dosecombination，FDC）衛(wèi)非特(Rifater)HRZ衛(wèi)非寧(Rifinah)HRRimstar4FDCHRZE費安HRZ費寧HR菲蘇HRZ菲寧HR力克肺疾（Dipasic）HP第11頁,共53頁，2024年2月25日，星期天抗結核治療的目標治愈病人降低病死率減少、消滅傳染源防止復發(fā)防止獲得性耐藥菌株產生第12頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結核病化學治療的三大作用早期殺菌活性（EBA,earlybactericidalactivity)

迅速殺傷結核菌、最大限度降低傳染性

INH、RFP、SM、EMB…滅菌活性（Sterilization）消滅組織內（包括細胞內）的持留菌，最大限度減少復發(fā)

RFPPZAINH…第13頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結核病化學治療的三大作用3.防止耐藥INHRFPEMB…HRZ是抗結核治療的主要藥物第14頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結核病化學治療原則

早期、聯合、規(guī)律、全程、適量

（肺結核病人早戀（早期、聯合）要適當（適量）規(guī)（規(guī)律）勸（全程）?。┑?5頁,共53頁，2024年2月25日，星期天化療方案的確立根據病情及痰菌既往治療情況（初治、復治）耐藥情況有無伴發(fā)癥、并發(fā)癥第一階段強化期（2個月）3-4種藥物第二階段持續(xù)期（4-7個月）2-3-4種藥物第16頁,共53頁，2024年2月25日，星期天用藥方式

全程每日用藥強化期每日用藥全程間歇用藥第17頁,共53頁，2024年2月25日，星期天WHO及我國推薦方案初治菌陽肺結核

2HRZS（E）/4HR2HRZS（E）/4HRE2HRZS（E）/4H3R3

2H3R3Z3S3（E3）/4H3R32HRZ/4HR2月末痰菌陰轉率80%，6月痰菌陰轉率95%-100%，2-5年復發(fā)率<3%第18頁,共53頁，2024年2月25日，星期天復治菌陽肺結核2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E32H3R3Z3E3S3/5H3R3E3第19頁,共53頁，2024年2月25日，星期天結核病治療進展一、6個月短程化療方案的復發(fā)危險因素治療前肺內有空洞性病變，病變廣泛治療前大量排菌強化治療2個月末痰培養(yǎng)仍陽性化療方案中未含PZA或RFP第20頁,共53頁，2024年2月25日，星期天未接受督導治療（DOTs，直接觀察下短程化療）并發(fā)肺外結核原發(fā)耐藥病例合并糖尿病，HIV/AIDS、矽肺等每周一次間歇治療（BIW、TIW）第21頁,共53頁，2024年2月25日，星期天ChangKC,etal(HongKong,2004)12183例肺結核完成治療

113例30個月復發(fā)、復發(fā)率0.9％2H3R3Z3/4H3R3培養(yǎng)（＋）、空洞（＋）30月復發(fā)率7.8％培養(yǎng)（＋）、空洞（－）1.1％延長強化期3.8％全程延長0.5％與每日治療方案比較：復發(fā)危險增加（OR3.92）第22頁,共53頁，2024年2月25日，星期天痰菌陰轉時間復發(fā)率2月2.1％3月5.3％＞3月8.8％第23頁,共53頁，2024年2月25日，星期天二、對復治方案的異議2HRZES/6HRE2HRZES/6H3R3E33H3R3Z3E3S3/5H3R3E3

對初始耐藥或獲得性耐藥而導致治療失敗或復發(fā)的復治病例療效是不滿意的應根據藥敏結果加用3種敏感藥物第24頁,共53頁，2024年2月25日，星期天三、菌陰肺結核化療方案的修正菌陰肺結核在活動性肺結核中占多數菌陰肺結核包括一部分培（＋）肺結核菌陰肺結核不予治療者50-70％發(fā)展為菌陽肺結核HIV（＋）/AIDS合并肺結核者菌陰者較多原發(fā)耐藥率增加第25頁,共53頁，2024年2月25日，星期天既往方案：

2HRZ/2HR;4HR;4HRE2003年WHO方案：

2HRZE/4HR;2HRZE/6HE第26頁,共53頁，2024年2月25日，星期天四、耐多藥結核病的治療

耐藥、耐多藥結核病的嚴重性2000年WHO/IUATLD64個國家耐藥監(jiān)測及72個國家預測資料估算

MDR-TB新病例273，000病例2003年我國6個省的耐藥監(jiān)測新發(fā)病例中MDR-TB占2.1-10.4％復治病例中MDR-TB占17.5-36.6％新的、有效或高效抗結核藥物研制、開發(fā)相對滯后

MDR-TB的控制、治療面臨嚴峻的挑戰(zhàn)·第27頁,共53頁，2024年2月25日，星期天耐多藥結核病治療原則選擇含4-5種抗結核藥物，其中至少3-4種為未用過的或敏感的抗結核藥物（可能包括藥效低、不良反應多且價高的藥物）強化期延長：3-6個月全程治療：18-21-24個月輔用經纖支鏡或經胸壁的局部治療（包括霧化）第28頁,共53頁，2024年2月25日，星期天近期療效50％、70％、80％。病人耐受性差：不良反應發(fā)生率高復發(fā)率高是原發(fā)性耐多藥結核病的傳染源結核病治療應爭取

初治成功、減少復發(fā)復治成功、防止演變?yōu)槟退帯⒛投嗨幗Y核病第29頁,共53頁，2024年2月25日，星期天五、新抗結核藥物研制、開發(fā)A、利福類藥物體外抗結核活性（ug/ml）MICMBCMBC/MICRFP0.39-1.560.78-3.1252.46RFT0.195-0.390.195-0.782.38RFB0.03-0.060.125-0.254第30頁,共53頁，2024年2月25日，星期天利福噴汀（RFT）

MIC、MBC＞RFP2-10倍

有效血藥濃度5-6天（RFP2.0天）PAE104小時（＋INH136.5小時）對RFP低耐菌株有效第31頁,共53頁，2024年2月25日，星期天利福布?。≧FB，Rifabutin）對初治肺結核與RFP療效相同10-33％耐RFP菌株有效肺組織濃度/血漿濃度＝2-8達峰濃度低于利福平第32頁,共53頁，2024年2月25日，星期天苯惡嗪利福霉素（KRM-48,Rifalazil）抗結核活性最強、MIC、MBC低于RFP、RFB對巨噬細胞內結核菌抗菌活性最強第33頁,共53頁，2024年2月25日，星期天B

氟喹諾酮類MICMIC90MBC(ug/ml)OFLX0.25-2.00.5-4.01.0-2.0LVFX0.25-0.50.25-0.51.0MOFX0.12-0.50.5GAFX0.250.5第34頁,共53頁，2024年2月25日，星期天PracharktamR,etal(2001,泰國)

109臨床分離株（MTB62,MDR-TB47株）MIC90(LVFX)MIC90(LVFX)MTB1.0ug/ml0.5ug/mlMDR-TB2.0ug/ml1.0ug/ml第35頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Moxifloxacin(莫西沙星)MIC0.25mg/L口服400mg后血峰值濃度3.1-4.5mg/LAUC35mgh/LAUC/MIC＞125hrs(OFLX100hrs)半衰期12小時支氣管粘膜濃度1.56mg/L肺泡巨噬細胞濃度56.7mg/L第36頁,共53頁，2024年2月25日，星期天莫西沙星第37頁,共53頁，2024年2月25日，星期天拜復樂獨特作用機制——雙重靶位第38頁,共53頁，2024年2月25日，星期天左氧氟沙星拓撲異構酶Ⅳ

拓撲異構酶Ⅱ莫西沙星

拓撲異構酶Ⅳ而莫西沙星對已出現第一步突變的菌株仍然有效左氧氟沙星對產生第一步突變的菌株（parC突變）無效單一作用靶位作用靶位（主要）作用靶位第39頁,共53頁，2024年2月25日，星期天拜復樂?的安全性良好－肝腎雙通道代謝與消除第40頁,共53頁，2024年2月25日，星期天每日一次莫西沙星400mg，24小時維持有效濃度血藥濃度達峰迅速，僅為0.5-1小時口服生物利用度高達91%半衰期長達12小時24小時血藥濃度仍高于常見主要致病菌的MIC90第41頁,共53頁，2024年2月25日，星期天拜復樂?對靶組織穿透力強BAY12-8039/011134

拜復樂?靜脈輸注后在各組織中的最高濃度mg/L（mg/kg）02442肌肉皮下組織水泡液盆腔組織巨噬細胞靜脈給藥常見致病菌MIC(<0.5mg/L)10.2541.91.21.01.7第42頁,共53頁，2024年2月25日，星期天Gatifloxacin(加替沙星)MIC0.25mg/LCmax3.8mg/LT/S肺組織4.09AM26.5CSF0.36骨組織00.26第43頁,共53頁，2024年2月25日，星期天GoslingRD,etal(2003)EBA(log10CFU)MOFX(8例)0.53INH(12例)0.77RFP(12例)0.28EBA(MOFX)＞OFLX＞CPFX第44頁,共53頁，2024年2月25日，星期天(INH)第45頁,共53頁，2024年2月25日，星期天(MOFX)第46頁,共53頁，2024年2月25日，星期天(RFP)第47頁,共53頁，2024年2月25日，星期天RFTINHMOFX的抗生素后效應(PAE)（是指細菌與抗生素短暫接觸，當藥物濃度下降低于最低抑菌濃度(MIC)或消除后，細菌的生長仍受到持續(xù)抑制的效應

）(ug/ml)PAE(h)RFT(20)104(10)75.3INH(2)19.3MOFX(2)0.3MOFX(1)0RFT+INH136.5RFT+MOFX59.0INH+MOFX8.3第48頁,共53頁，2024年2月25日，星期天MOFX的防止突變濃度（MPC是防止第一步耐藥突變菌株選擇性增殖所需的最低抗菌藥濃度

）（臨床分離株）MIC90MPCCmaxMPC/CmaxRFP