維立西呱片-臨床用藥解讀

維立西呱片4.

創(chuàng)

新

性

維立西呱是唯一一個(gè)治療心衰的sGC刺激劑

，被多國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)定為突破性療法

，獲得優(yōu)先審評資格

1.基本信息

維立西呱用于發(fā)生失代償事件的心衰患者；

建議參照藥品：

沙庫巴曲纈沙坦

3.有

效

性

維立西呱在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上可進(jìn)一步降低心血管死亡或

心衰住院風(fēng)險(xiǎn)

，得到國內(nèi)外指南/共識廣泛推薦

2.

安

全

性

維立西呱對血壓影響小

，不增加腎臟功能惡化風(fēng)險(xiǎn)

，不

影響電解質(zhì)水平；

不良事件發(fā)生率與安慰劑相當(dāng)目

錄5.公

平

性

維立西呱彌補(bǔ)細(xì)胞-信號機(jī)制治療空白

，臨床管理難度低參照藥品建議：沙庫巴曲纈沙坦是臨床應(yīng)用最廣泛的目錄內(nèi)創(chuàng)新心衰治療藥物，符合醫(yī)保局的參照藥品選擇標(biāo)準(zhǔn)：“同治療領(lǐng)域內(nèi)臨床應(yīng)用最廣泛的目錄內(nèi)藥品”是否為OTC藥品：否目前大陸地區(qū)同通用名藥品的上市情況：無注冊規(guī)格：（1）

2.5

mg/片（2）

5

mg/片（3）

10

mg/片通用名：維立西呱片全球首個(gè)上市國家/地區(qū)及上市時(shí)間：

美國，

2021年1月中國大陸首次上市時(shí)間：2022年5月1.

基本信德?

疾病負(fù)擔(dān)重：心衰患者發(fā)生失代償事件后

，3個(gè)月內(nèi)再住院率高達(dá)60%4

，年度總醫(yī)療費(fèi)用達(dá)到136億元5?

殘余風(fēng)險(xiǎn)高：在維立西呱三期臨床研究中

，經(jīng)過標(biāo)準(zhǔn)藥物治療后仍有37.8%的患者發(fā)生心血管死亡或因心衰住院事件6?

現(xiàn)有治療局限：現(xiàn)有藥物僅針對神經(jīng)-激素和代謝-炎癥通路

，藥物安全性和耐受性不足

，導(dǎo)致治療延遲和治療不充分未被滿足的治療需求疾病基本情況用法用量適應(yīng)癥?

本品的推薦起始劑量為2.5mg，每日1次，與食物同服。每2周左右加倍劑量，根據(jù)患者耐受情況調(diào)整至合適的維持劑量，最大維持劑量不得大于10mg，每日1次1?

心衰是多種原因?qū)е滦呐K結(jié)構(gòu)和/或功能的異常改變

，使心室收縮和/或舒張功能發(fā)生障礙

，從而引起的一組復(fù)雜臨床綜合征；主要表現(xiàn)為呼吸困難、疲乏和液體潴留（肺淤血、體循環(huán)淤血及外周水腫）等；在我國25歲及以上人群中

，心衰標(biāo)準(zhǔn)化患病率是1.1%2

，3?

適用于近期心力衰竭失代償經(jīng)靜脈治療后病情穩(wěn)定的射血分?jǐn)?shù)降低（射血分?jǐn)?shù)<45%）

的癥狀性慢性心力衰竭成人患者

，以降低發(fā)生心力衰竭住院或需要急診靜脈利尿劑治療的風(fēng)險(xiǎn)11.維立西呱說明書,2022年6月18日2.

中華醫(yī)學(xué)會心血管病學(xué)分會心力衰竭學(xué)組，中國醫(yī)師協(xié)會心力衰竭專業(yè)委員會，中華心血管痛雜志編輯委員會.中國心力衰竭診斷和治療指南2018[J].中華心血管病雜志,2018,46(10):760-789.3.

中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會心電及心功能分會,中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會,中國心衰中心聯(lián)盟專家委員會.慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識2022[J].中國循環(huán)雜志,2022,37(3):215-225.4.ButlerJ,etal.ClinicalCourseof

PatientsWithWorseningHeart

FailureWithReduced

Ejection

Fraction.JAm

Coll

Cardiol.2019;73(8):935-944.5.柴培培,翟鐵民,萬泉,張毓輝.我國心腦血管疾病治療費(fèi)用與基本醫(yī)療保險(xiǎn)支出核算與分析[J].中國醫(yī)療保險(xiǎn),

1674-3830(2021)1-72-66.Armstrong

PW,etal.VICTORIAStudyGroup.N

EnglJ

Med.2020;382(20):1883-

1893.1.

基本信息?

安全性特征總結(jié)：維立西呱治療期間最常報(bào)告的不良反應(yīng)為低血壓（16.4%）?

低血壓：在VICTORIA研究過程中

，與接受安慰劑的患者相比

，接受維立西呱治療的患者收縮壓平均降低了約1~2mmHg。在VICTORIA研究中，接受維立西呱治療的患者中有16.4%報(bào)告了低血壓

，而接受安慰劑的患者中這一比例為14.9%2?

與安慰劑整體安全性相當(dāng)?

維立西呱對血壓影響小1

，不增加腎臟功能惡化風(fēng)險(xiǎn)

，不影響電解質(zhì)水平3?

在一些上市后臨床應(yīng)用病例總結(jié)中

，報(bào)道了維立西呱對血壓影響小、不影響血鉀和腎

功能

，體現(xiàn)了維立西呱良好的安全性不良反應(yīng)發(fā)生率與對照組相當(dāng)說明書收載的安全性信息：低血壓發(fā)生率與安慰劑組相當(dāng)安全性方面：與安慰劑組整體想當(dāng)

，

對血壓影響小

，不增加腎臟功能惡化風(fēng)險(xiǎn)

，不影響電解質(zhì)水平?

維立西呱三期臨床研究（VICTORIA研究）顯示

，維立西呱組不良事件和嚴(yán)重不良事件的發(fā)生率與對照組相當(dāng)?

癥狀性低血壓發(fā)生率維立西呱組9.1%vs.對照組7.9%(p=0.12)

，暈厥發(fā)生率維立西呱組4.0%vs.對照組3.5%(p=0.3)11.CarolynS.

P.

Lam,

etal.JAm

HeartAssoc.2021;10:e021094.

DOI:

10.1161/JAHA.121.021094

2.維立西呱說明書,2022年6月18日3.VoorsAA,etal.

EurJ

Heart

Fail.2021;23(8):1313-

1321.2

安.全性?

韓國心衰協(xié)會心衰管理指南（2023）：推薦維立西呱用于已經(jīng)使用了指南指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療的高風(fēng)險(xiǎn)HFrEF患者以及近期心衰加重患者中,以降低心衰住院和心血管死亡（IIa

，B）2?

歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭協(xié)會的臨床共識聲明（2023）：在出現(xiàn)心衰加重事件后的癥狀性LVEF＜45%的心衰患者中

，推薦維立西呱與四聯(lián)藥物聯(lián)合治療3?

慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識（2022）

，推薦NYHA心功能分級II~IV級、LVEF<45%的慢性心衰患者在發(fā)生心力衰竭住院或靜脈利尿劑治療后口服維立西呱

，以降低心血管死亡和心衰住院風(fēng)險(xiǎn)4?

美國心臟協(xié)會/美國心臟病學(xué)會/美國心力衰竭學(xué)會（AHA/ACC/HFSA）心力衰竭管理指南（2022）

，推薦維立西呱用于已經(jīng)使用了指南指導(dǎo)的標(biāo)準(zhǔn)治療的高風(fēng)險(xiǎn)HFrEF患者以及心衰加重患者中

，以降低心衰住院和心血管死亡（2b

，B-R）5?

維立西呱的三期臨床研究顯示：在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合維立西呱

，可進(jìn)一步降低心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)的絕對風(fēng)險(xiǎn)4.2%，

NNT=241

，即每治療24名患者每年就可減少一次事件發(fā)生?

在一些上市后臨床應(yīng)用病例總結(jié)中

，報(bào)道了維立西呱明顯改善患者癥狀（包括喘憋、疲乏、水腫等）

，顯著降低NT-proBNP

，提升患者運(yùn)動耐力和

射血分?jǐn)?shù)

，縮小心室內(nèi)徑

，改善患者心臟功能

，減少心衰患者住院次數(shù)等?

維利西呱上市后在中國患者觀察到了良好的療效和安全性。真實(shí)世界數(shù)據(jù)預(yù)計(jì)9月份發(fā)布

，全文正在投稿中療效方面：在標(biāo)準(zhǔn)治療基礎(chǔ)上聯(lián)合維立西呱

，可進(jìn)一步降低心血管死亡或心衰住院復(fù)合終點(diǎn)的絕對風(fēng)險(xiǎn)4.2%獲得國內(nèi)外臨床指南/共識一致推薦NNT：需治療人數(shù)，定義為絕對危險(xiǎn)度減少率的倒數(shù)；它是指為預(yù)防1例終點(diǎn)事件發(fā)生，醫(yī)生在一段時(shí)間內(nèi)應(yīng)用某一療法需治療的患者數(shù)。

NNT越小說明療效越好。HFrEF：射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭1.Armstrong

PW,etal.

N

EnglJMed.2020;382:1883-

18932.KoreanCircJ.2023Apr;53(4):217-238/10.4070/kcj.2023.0043.EuropeanJournalofHeart

Failure(2023),

doi:10.1002/ejhf.28744.中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會心電及心功能分會,中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會,中國心衰中心聯(lián)盟專家委員會.慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識2022[J].中國循環(huán)雜志,2022,37(3):215-225.5.Heidenreich

PA,etal.Circulation.2022

May3;145(18):e895-e1032.

doi:

10.1161/CIR.0000000000001063.

Epub

2022Apr

13.有效性.

歐洲心臟病學(xué)會（ESC）急性和慢性心力衰竭的診斷和治療指南（2021）

，維立西呱被推薦用于NYHA

II-IV級、接受ACE-I

(或

ARNI)

，β受體阻滯劑和MRA治療基礎(chǔ)上發(fā)生心衰加重的患者

，以降低心血管死亡或心衰住院風(fēng)險(xiǎn)（IIb）1.

加拿大心血管學(xué)會（CCS）&

加拿大心力衰竭學(xué)會（CHFS）心衰指南（2021）

：定義HFrEF藥物治療新標(biāo)準(zhǔn)指南。指南推薦在過去6個(gè)月內(nèi)癥狀加重和伴有心衰住院的心衰加重患者中

，在最佳心衰治療的基礎(chǔ)上考慮口服維立西呱，以降低后續(xù)心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)（酌情推薦

，中等質(zhì)量證據(jù)）2.

歐洲心臟病學(xué)會心力衰竭協(xié)會（ESC-HFA）共識（2021)

，共識對不同特征的心力衰竭患者進(jìn)行個(gè)體化用藥推薦。共識推薦對于血壓正常、心率較高（＞70次/分）

的住院患者

，可考慮出院前啟動維立西呱。

出院時(shí)仍殘留充血癥狀的患者

，共識推薦出院前可啟用維立西呱治療

，有助于緩解充血。此外

，維立西呱也被推薦用于eGFR>15mL/min/1.73m2的患者3.

美國心臟病學(xué)會（ACC）專家共識決策路徑（2021）

：優(yōu)化心力衰竭的治療。共識指出HFrEF的病理生理指標(biāo)的改善不僅包括共識中推薦的治療方

案

，更包括當(dāng)時(shí)尚未在美國上市的新興療法

，如維立西呱

，即可溶性鳥苷酸環(huán)化酶刺激劑

，證明能降低患者的心血管死亡和心衰住院的風(fēng)險(xiǎn)4.

本品Ⅱ期劑量探索研究的療效數(shù)據(jù)SOCRATES-REDUCED研究結(jié)果：隨著劑量的增加

，觀察到的臨床事件的總數(shù)和至首次發(fā)生事件的時(shí)間均得以改善。與安慰劑相比

，每日接受10mgvericiguat的受試者NTproBNP水平降幅更大

，LVEF改善幅度更大

，臨床事件更少.

本品三期研究有效性結(jié)果：在總?cè)巳褐?/p>

，與安慰劑組相比

，Vericiguat

組首次發(fā)生CV

死亡或HF

住院復(fù)合終點(diǎn)事件的相對風(fēng)險(xiǎn)降低10%

，風(fēng)險(xiǎn)比(HR):0.90,95%

CI:0.82-0.98;P=0.019

，滿足主要假設(shè)檢驗(yàn)的成功標(biāo)準(zhǔn)

，相對于安慰劑的治療效果在整個(gè)研究期間都持續(xù)存在。對于中國人群

，主要療效指標(biāo)（首次發(fā)生CEC確認(rèn)的CV死亡或HF住院事件）的點(diǎn)估計(jì)值與總?cè)巳壕哂幸恢滦在厔?/p>

，證明了本品的臨床價(jià)值。從統(tǒng)計(jì)學(xué)角度

，本研究的主要療效指標(biāo)可以得出試驗(yàn)組優(yōu)效于安慰劑組的結(jié)論獲得國內(nèi)外臨床指南/共識一致推薦國家藥品評審中心出具的《技術(shù)評審報(bào)告》中關(guān)于本藥品有效性的描述HFrEF：射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭1.McDonaghTAetal.Eur

HeartJ

2021;

doi:10.1093/eurheartj/ehab368.2.McDonald

M,etal.CanJ

Cardiol

.2021Apr;37(4)531-546.

doi

10.1016j.cjca.2021.01.017.3.Rosano

M.C.G,etal.

EuropeanJournal

of

Heart

Failure

(2021)23,

872–8814.WritingCommittee,

etal.JAmColl

Cardiol.2021

Feb

16;77(6):772-810.doi:

10.1016/j.jacc.2020.11.022.

Epub2021Jan

11.3.有效性?

心衰的主要病理機(jī)制包括：神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)過度激活、代謝異常及細(xì)胞信號通路障礙?，F(xiàn)有藥物主要針對前兩個(gè)機(jī)制

，往往耐受性不足

，導(dǎo)致治療不充分或治療延遲。因此

，細(xì)胞信號通路被寄予期望

，歷經(jīng)近三十年藥物研發(fā)。維立西呱是目前唯一一個(gè)研發(fā)成功針對細(xì)胞-信號機(jī)制障礙的心衰藥物

，可以修復(fù)關(guān)鍵的NO-sGC-cGMP通路（該通路和NO作為心血管信號分子的發(fā)現(xiàn)獲得了1998年諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)2

）

，進(jìn)一步降低心

血管死亡或因心衰住院事件3,4

，彌補(bǔ)了治療空白?

療效：

維立西呱是目前唯一專門在“心衰失代償”人群中進(jìn)行研究并獲得陽性結(jié)果的藥物5?

安全：

維立西呱是目前極少數(shù)可用于重度腎功能不全患者（eGFR在15-30ml/min/1.73m2）的心衰藥物之一6

；對血壓影響小

，彌補(bǔ)現(xiàn)有藥物血壓耐受性不好導(dǎo)致的治療不充分缺陷7

；對腎功能和電解質(zhì)影響小

，無需常規(guī)監(jiān)測8

；不經(jīng)P450酶代謝

，藥物相互作用少8；老年患者無需調(diào)整劑量8NO：一氧化氮sGC：可溶性鳥苷酸環(huán)化酶cGMP：環(huán)磷酸鳥苷eGFR：估算的腎小球?yàn)V過率1.

國家藥品監(jiān)督管理局藥品審評中?2.

BeavoJA1,etal.

Nat

Rev

MolCell

Biol.

2002

Sep;3(9):710-8.

doi:

10.1038/nrm911.3.

Mitochondrial

Dysfunction

in

Heart

Failurewith

PreservedEjection

Fraction；Circulation.

2019

March

12;

139(11):

1435-1450.4.

中國老年醫(yī)學(xué)學(xué)會心電及心功能分會,中國醫(yī)師協(xié)會心血管內(nèi)科分會,中國心衰中心聯(lián)盟專家委員會.慢性心力衰竭加重患者的綜合管理中國專家共識

2022[J].中國循環(huán)雜志,2022,37(3):215-225.5.

McDonaghTA,etal.

Eur

HeartJ.2021

Sep

21;42(36):3599-3726.

doi:

10.1093/eurheartj/ehab368.6.VoorsAA,

etal.

EurJ

HeartFail.

2021;23(8):1313-1321.7.Carolyn

S.

P.

Lam,etal.JAm

HeartAssoc.

2021;10:e021094.

DOI:

10.1161/JAHA.121.0210948.維立西呱說明書,2022年6月18日9.維立西呱藥品注冊證書8

維立西呱被多國藥品監(jiān)管機(jī)構(gòu)認(rèn)定為突破性療法

，獲得優(yōu)先審評資格1?

作為唯一一個(gè)治療心衰的sGC刺激劑，彌補(bǔ)了細(xì)胞-信號通路治療空白藥品注冊分類維立西呱針對細(xì)胞-信號機(jī)制障礙，修復(fù)關(guān)鍵治療通路,進(jìn)一步降低心血管死亡或因心衰住院事件，彌補(bǔ)治療空白4.

創(chuàng)

新性?

化學(xué)藥品1類9代謝-炎癥機(jī)制紊亂▲神經(jīng)-激素機(jī)制過度激活心衰主要生理病理機(jī)制現(xiàn)有治療方案的局限性在作用于神經(jīng)激素機(jī)制與代謝炎癥機(jī)制的藥物中，安全性和耐受性不足往往導(dǎo)致導(dǎo)致延遲治療或劑量下

調(diào)（血壓、血鉀、腎功能等問題）修復(fù)細(xì)胞內(nèi)受損的NO-sGC-cGMP通路，該通路和NO作為心血管信號分子的發(fā)現(xiàn)獲得了1998年

諾貝爾醫(yī)學(xué)和生理學(xué)獎(jiǎng)1.

中國心衰中心聯(lián)盟.舒張性心衰早期防治專家建議.

臨床心血管病雜志.2021,37(1):1-6.2.

ExpertOpin

Pharmacother.2021Jun9;1-9.doi:

10.1080/14656566.2021.1937121.3.

/culture-entertainment/awards/nobel/1998-nobel-prize-winners進(jìn)行性心肌僵硬心肌肥厚心室重塑纖維化腎臟功能

水鈉潴留

腎血流→

血管功能

4.創(chuàng)新性維立西呱細(xì)胞-信號機(jī)制障礙心肌功能

動脈收縮

血管僵硬SGLT-2iACEI/ARBBBMRAARNI

彌補(bǔ)藥品目錄保障短板.

當(dāng)前醫(yī)保目錄內(nèi)藥物僅針對神經(jīng)-激素和代謝-炎癥通路

，藥物安全性和耐受性不足

，導(dǎo)致治療延遲和治療不充分；缺乏專門針對細(xì)胞-信號機(jī)制的心衰藥物

，維立西呱是目前唯一針對此機(jī)制獲批的心衰藥物.

當(dāng)前醫(yī)保目錄內(nèi)缺乏專門針對“心衰失代償”人群的藥物

，維立西呱是目前唯一專門在此類人群中進(jìn)行研究并獲得陽性結(jié)果的藥物.

維立西呱是目前極少數(shù)有循證醫(yī)學(xué)證據(jù)支持在eGFR>15ml/min/1.73m2的患者中均獲益的心衰藥物

，重度腎功能不全患者亦適用2.

維立西呱對血壓影響小3

，僅1-2mmHg

，為血壓偏低的心衰患者提供治療選擇.