內(nèi)科學(xué) 多發(fā)性骨髓瘤課件

多發(fā)性骨髓瘤

(MultipleMyeloma)

SarahNewbury，女，39歲，1840年起乏力、骨痛，肱骨、股骨骨折1844年死亡，尸檢：骨破壞明顯多發(fā)性骨髓瘤最早的病例報(bào)道

定義

多發(fā)性骨髓瘤是一種漿細(xì)胞的惡性腫瘤.

骨髓瘤細(xì)胞在骨髓內(nèi)克隆性增殖,引起溶骨性骨骼破壞,瘤細(xì)胞分泌大量單克隆免疫球蛋白,導(dǎo)致正常免疫球蛋白合成受抑、貧血、腎功能衰竭等一系列臨床表現(xiàn)。流行病學(xué)發(fā)病率

我國(guó)約1/10萬(wàn)西方國(guó)家4/10萬(wàn)發(fā)病年齡多在50-60歲男女比約3:2病因和發(fā)病機(jī)制IL-6HHV-8c-myc臨床表現(xiàn)1.骨骼破壞全身骨髓可受累，骨痛為常見(jiàn)癥狀，最常見(jiàn)部位是骨髓中造血最活躍的部位，易合并骨折，常見(jiàn)部位按順序?yàn)榧棺怠⒗吖?、顱骨、骨盆、鎖骨、肩胛骨。孤立性骨髓瘤。2.髓外浸潤(rùn)器官腫大，神經(jīng)損害，POEMS綜合征，髓外骨髓瘤，漿細(xì)胞白血病一骨髓瘤細(xì)胞對(duì)骨骼和其它組織器官

的浸潤(rùn)與破壞感染

正常多克隆免疫球蛋白產(chǎn)生受抑及中性粒細(xì)胞減少，常見(jiàn)肺炎、尿路感染、帶狀皰疹。高粘滯綜合征

血清M蛋白增多，尤見(jiàn)IgA型,血液粘滯性過(guò)高，血流緩慢、組織淤血和缺氧，頭昏、眼花、胸悶、四肢麻木，心衰。出血傾向

M蛋白結(jié)合血小板、纖維蛋白單體及損傷血管壁。淀粉樣變性和雷諾現(xiàn)象

IgD型多見(jiàn)淀粉變，器官腫大和器官功能不全.冷球IgM可見(jiàn)雷諾二骨髓瘤細(xì)胞分泌

單克隆免疫球蛋白引起的全身紊亂三腎功能損害游離輕鏈（尿本周蛋白）腎小管吸收后沉積高血鈣

多尿和少尿高尿酸

腎小管沉積

可表現(xiàn)為蛋白尿，管型尿，急性腎功能衰竭，慢性腎功能衰竭病理生理與臨床表現(xiàn)腎功能損害淀粉樣變性高粘滯血癥M蛋白易感染髓外浸潤(rùn)多發(fā)性骨髓瘤骨髓浸潤(rùn)

貧血細(xì)胞因子

骨質(zhì)破壞骨痛高鈣血癥IL-6IL-6出血髓外骨髓瘤漿細(xì)胞白血病1、血象

貧血可為首發(fā)癥狀，血涂片見(jiàn)緡錢狀疊迭，血沉快，晚期骨髓瘤細(xì)胞在血中大量出現(xiàn)，形成漿細(xì)胞白血病。2、骨髓

細(xì)胞形態(tài)學(xué)異常漿細(xì)胞>10%，并伴有質(zhì)的改變。

細(xì)胞免疫學(xué)骨髓瘤細(xì)胞免疫表型為CD38+CD56+CD138+

細(xì)胞遺傳學(xué)染色體數(shù)量、結(jié)構(gòu)異常分子生物學(xué)80%的骨髓瘤患者IgH基因重排陽(yáng)性實(shí)驗(yàn)室檢查

3、生化檢查單克隆免疫球蛋白血癥血清蛋白電泳固定免疫電泳免疫球蛋白定量高血鈣,晚期腎衰可高血磷β2-微球蛋白和血清白蛋白CRP和LDHIL-6與腫瘤活動(dòng)尿和腎功能

90%有蛋白尿，50%有本周蛋白,血BUN和Cr可增高

4、X線檢查典型為圓形、邊緣清楚如鑿孔樣的多個(gè)大小不等的溶骨性損害，見(jiàn)于顱骨、盆骨,常見(jiàn)脊柱、股骨、肱骨等處病理性骨折。

骨質(zhì)疏松，多在脊柱、肋骨和盆骨.5、99m锝-亞甲基二膦酸鹽（99mTc-MDP）γ骨顯像

診斷標(biāo)準(zhǔn)1.骨髓漿細(xì)胞形態(tài)異常或活檢證實(shí)為骨髓瘤2.血清有大量M蛋白及或尿中本周蛋白3.溶骨性病變或廣泛骨質(zhì)疏松凡具有上述三項(xiàng)中任何兩項(xiàng)即可診斷;

診斷IgM型時(shí)一定要具備3項(xiàng);

僅有1,3項(xiàng)屬不分泌型;

如僅有1,2項(xiàng)須除外反應(yīng)性漿細(xì)胞增多及意義未明單克隆球蛋白血癥多發(fā)性骨髓瘤的高危因素分類等等……等等……多發(fā)性骨髓瘤國(guó)際分期系統(tǒng)注：有腎功能損害者歸入B組，腎功能正常者為A組鑒別診斷MM以外的其它漿細(xì)胞?。壕耷虻鞍籽Y，MGUS，繼發(fā)性免疫球蛋白血癥，重鏈病，原發(fā)性淀粉樣變性反應(yīng)性漿細(xì)胞增多癥：慢性炎癥，傷寒，SLE，肝硬化—多克隆引起骨痛和骨質(zhì)破壞的疾病

骨轉(zhuǎn)移癌，老年性骨質(zhì)疏松，腎小管性酸中毒及甲狀旁腺功能亢進(jìn)--伴AKP增高

無(wú)臨床癥狀和進(jìn)展者，可不予治療

冒煙型骨髓瘤惰性骨髓瘤疾病進(jìn)展或有癥狀者需治療：

化療分子靶向藥物造血干細(xì)胞移植對(duì)癥治療：雙膦酸鹽抑制骨破壞治療原則馬法蘭+強(qiáng)的松（MP）馬法蘭+強(qiáng)的松+沙利度胺/雷利度胺（MPT）馬法蘭+強(qiáng)的松+萬(wàn)珂（MPV）長(zhǎng)春新堿+阿霉素+地塞米松（VAD）

誘導(dǎo)化療（NCCN）

非HSCT候選者泛素降解的蛋白質(zhì)蛋白質(zhì)蛋白酶體抑制劑在正常及腫瘤細(xì)胞中的作用蛋白酶體抑制劑阻斷蛋白酶體，產(chǎn)生相反的細(xì)胞調(diào)節(jié)信號(hào)，干擾重要的細(xì)胞功能正常細(xì)胞:對(duì)促凋亡效應(yīng)不如腫瘤細(xì)胞敏感正常細(xì)胞:

可以恢復(fù)腫瘤細(xì)胞:

難以處理過(guò)量的蛋白質(zhì)腫瘤細(xì)胞:

可以導(dǎo)致細(xì)胞凋亡ppppppppp造血干細(xì)胞移植適應(yīng)證自體造血干細(xì)胞移植(ASCT)

年齡≤65歲,功能狀態(tài)好,且腎功能正常的患者。Allo–SCT年齡<50歲并有HLA匹配的患者。ＳＣＴ候選人應(yīng)避免使用烷化劑化療～27.500新發(fā)病例（歐盟）～70.000每年患病人數(shù)（歐盟）治療平臺(tái)緩解期治療治療復(fù)發(fā)活動(dòng)性骨髓瘤難治復(fù)發(fā)有癥狀無(wú)癥狀～19,000每年死亡人數(shù)（歐盟）復(fù)發(fā)2050100M蛋白（g/l）多發(fā)性骨髓瘤疾病進(jìn)展特點(diǎn)

定義:漿細(xì)胞惡性腫瘤病因及發(fā)病機(jī)制：感染、病毒、遺傳、兩次打擊假說(shuō)病理生理與臨床表現(xiàn)：骨髓瘤細(xì)胞，單克隆免疫球蛋白，多發(fā)性骨質(zhì)破壞，腎功能損害實(shí)驗(yàn)室檢查：血象，骨髓，生化，X光，γ骨顯像

診斷和鑒別診斷：骨髓細(xì)胞學(xué)、影像學(xué)檢查、M蛋白治療原則：化療、分子靶向藥物、造血干細(xì)胞移植、二磷酸鹽小結(jié)謝謝！主要參考文獻(xiàn)1.內(nèi)科學(xué),第7版，人民衛(wèi)生出版社。2.ElaineS.Jaffeetal,周小鴿譯，造血與淋巴組織腫瘤病理學(xué)和遺傳學(xué)，人民衛(wèi)生出版社，2006。3.張之南等，血液病診斷及療效標(biāo)準(zhǔn)，科學(xué)出版社，2007。4.RobertA.kyle,S.VincentRajkumar,MultipleMyeloma,blood,ASH50thAnniversaryReviews,2008.5.Hoffman，HematologyBasicPrinciplesandPractice,4thed,2005.多克隆與單克隆Ig的產(chǎn)生多發(fā)性骨髓瘤:單克隆骨髓瘤細(xì)胞產(chǎn)生單克隆免疫球蛋白α2ALBβ

γα1M蛋白α2M蛋白固定電泳：明確種類，條件許可進(jìn)一步定量血清尿IgG52%IgA21%IgD2%IgE<0.01%

輕鏈型()11%

重鏈型(G,A)<1%

兩種或兩種以上<1%

無(wú)分泌型1%IgM伴巨球蛋白2%

MM的類型(1827例的分析)多發(fā)溶骨性病損，病變內(nèi)添滿灰白、肉質(zhì)的腫瘤浸泡后的脊椎可見(jiàn)多發(fā)溶骨性病損椎體骨密度不均且減低T4壓縮性骨折脊椎骨破壞多發(fā)性骨髓瘤X光表現(xiàn)漿細(xì)胞形態(tài)MyelomacellC骨髓瘤細(xì)胞：核漿比例增大核染色質(zhì)疏松，凝集成大塊不呈車輪狀排列，易見(jiàn)核仁胞漿灰藍(lán)色，核旁淡染區(qū)消失正常漿細(xì)胞：核漿比例小，核偏位染色質(zhì)呈車輪狀或鐘面狀沒(méi)有核仁漿豐富，染色深，核旁淡染區(qū)ACBD骨髓瘤細(xì)胞形態(tài)A火焰細(xì)胞：

vermilion染色，顯示IgABRussel小體：櫻桃紅折光圓形小體C多核瘤細(xì)胞DMott細(xì)胞多個(gè)淺灰藍(lán)色、葡萄樣聚集物骨髓瘤細(xì)胞免疫學(xué)流式細(xì)胞儀檢測(cè)CD38+/CD45-CD38+/lambda+del(13q)t(14)相關(guān)的染色體及基因NormalDeletion13MM以外的其它漿細(xì)胞病巨球蛋白血癥

漿細(xì)胞樣淋巴細(xì)胞克隆性增生，