癲癇的分子遺傳學(xué)研究進展

關(guān)于癲癇的分子遺傳學(xué)研究進展一、癲癇基因電壓門控離子通道神經(jīng)遞質(zhì)受體基因能量代謝基因大腦皮層發(fā)育基因大腦脂類代謝基因第2頁,共22頁，2024年2月25日，星期天二、與遺傳密切相關(guān)的癲癇發(fā)作類型

良性家族性新生兒驚厥良性家族性嬰兒驚厥全身性發(fā)作癲癇青少年肌陣攣癲癇兒童失神癲癇原發(fā)性癲癇常染色體顯性夜間額葉癲癇部分性發(fā)作兒童良性癲癇伴中央顳部棘波（遺傳性癲癇）第3頁,共22頁，2024年2月25日，星期天二、與遺傳密切相關(guān)的癲癇發(fā)作類型

Unverricht-Lundborg病進行性肌陣攣Lafora病神經(jīng)元臘樣脂褐質(zhì)沉積癥繼發(fā)性癲癇線粒體腦肌病第4頁,共22頁，2024年2月25日，星期天三、原發(fā)性全身性癲癇1.良性家族性新生兒驚厥(BFNC)為外顯率較高的常染色體顯性遺傳性疾病。是少數(shù)幾個單基因遺傳性癲癇之一，具有遺傳異質(zhì)性，根據(jù)基因定位的不同本病可分為兩型。BFNC1的致病基因已被準確定位在20q13.3區(qū)，并被克隆?；騅CNQ2編碼電壓門控K+通道蛋白質(zhì)。該基因的突變可影響K+通道內(nèi)向正流性電壓門控功能，從而導(dǎo)致反復(fù)的神經(jīng)元放電。

第5頁,共22頁，2024年2月25日，星期天1.良性家族性新生兒驚厥(BFNC)BFNC2致病基因定位于8q24區(qū)基因KCNQ3：編碼另一K+通道組分。KCNQ2和KCNQ3基因突變均可導(dǎo)致K+通道功能缺陷，因而產(chǎn)生同樣的表型。具有固定K+通道缺陷的BFNC，病情為什么會有自限性？三、原發(fā)性全身性癲癇第6頁,共22頁，2024年2月25日，星期天2.良性家族性嬰兒驚厥

(BFIC)由意大利學(xué)者于1992年首先報道，為常染色體顯性遺傳性疾病。起病于出生后3～19個月起病，發(fā)作時神志不清、雙手呈握拳狀、雙下肢強直，持續(xù)1～2分鐘不等，發(fā)作后哭吵或入睡。多在晚上醒后發(fā)病，白天發(fā)作少?；純荷眢w發(fā)育正常，發(fā)作間期腦電圖無異常，家族中有類似發(fā)病者。三、原發(fā)性全身性癲癇第7頁,共22頁，2024年2月25日，星期天2.良性家族性嬰兒驚厥

(BFIC)1997年意大利學(xué)者應(yīng)用微衛(wèi)星DNA多態(tài)性對5個家系進行了連鎖分析，將該病的基因定位于19q。最近又有學(xué)者發(fā)現(xiàn)另一基因位點—2q24。三、原發(fā)性全身性癲癇第8頁,共22頁，2024年2月25日，星期天3.青少年肌陣攣性癲癇(JME)常在晨起后發(fā)病，表現(xiàn)為雙上肢不規(guī)則的抽動或彈跳，多合并全身性強直-陣攣發(fā)作和失神發(fā)作。腦電圖為廣泛的不規(guī)則棘-慢波及多棘-慢波。三、原發(fā)性全身性癲癇第9頁,共22頁，2024年2月25日，星期天3.青少年期肌陣攣性癲癇(JME)JME的遺傳方式較為復(fù)雜，有多基因遺傳、常染色體顯性遺傳、常染色體隱性遺傳。Liu將常染色體顯性遺傳的JEM基因定位在6p21.3人類白細胞抗原附近。Elmslie等將致病基因定位在15q14，基因CHRNA7編碼n乙酰膽堿受體α7亞單位。α7可在全腦表達，是重要的癲癇候選基因。有學(xué)者將JME基因定位在8q24。三、原發(fā)性全身性癲癇第10頁,共22頁，2024年2月25日，星期天4.兒童期失神癲癇(CAE)1997年發(fā)現(xiàn)CAE與21q22.1處GR1K1基因有關(guān)，該基因編碼卡因酸選擇性谷氨酸受體。

1998年，通過對印度一兒童期失神癲癇大家系的研究證實，該病是由位于8q24.3區(qū)的JH8基因突變造成的。JH8基因與良性家族性新生兒驚厥基因KCNQ3基因均在8q24區(qū)。三、原發(fā)性全身性癲癇第11頁,共22頁，2024年2月25日，星期天5．伴熱性驚厥的全身性癲癇（GEFS）是一種具有多種發(fā)作形式的原發(fā)性癲癇，除熱性驚厥外，還可有失神、肌陣攣、肌強直等發(fā)作形式。GEFS呈常染色體顯性遺傳，具有遺傳異質(zhì)性，可能與多個基因突變有關(guān)三、原發(fā)性全身性癲癇第12頁,共22頁，2024年2月25日，星期天5．伴熱性驚厥的全面性癲癇（GEFS）主要發(fā)現(xiàn)2個基因與GEFS有關(guān)：8qFEB1：促腎上腺皮質(zhì)激素釋放激素及鈣結(jié)合蛋白為其候選基因；19q13.1：SCN1B編碼電壓依賴性Na+通道β1亞基，

β1亞基對Na+通道的失活起重要作用。因此，SCN1B的突變可導(dǎo)致持續(xù)性去極化性

Na+內(nèi)流，導(dǎo)致神經(jīng)元過渡興奮。三、原發(fā)性全身性癲癇第13頁,共22頁，2024年2月25日，星期天常染色體顯性遺傳性夜間發(fā)作性額葉癲癇

德國學(xué)者Scheffer等于1994年首先描述，為常染色體顯性遺傳性疾病。多在20歲前發(fā)病，且以兒童期發(fā)病為主。發(fā)作多發(fā)生于淺睡眠時，短暫簇發(fā)性運動性夜間發(fā)作為其典型的臨床表現(xiàn)。常有喘息和發(fā)聲等發(fā)作先兆，一般無意識障礙。發(fā)作間期腦電圖多正常，發(fā)作期腦電圖亦難以定位。PET和SPECT發(fā)現(xiàn)局灶性額葉低代謝率和高灌注率有助于診斷，但缺乏特異性。四、原發(fā)性部分性癇第14頁,共22頁，2024年2月25日，星期天

常染色體顯性遺傳性夜間發(fā)作性額葉癲癇

Philips將該病的致病基因定位在20q13.2區(qū)，編碼神經(jīng)元煙堿樣乙酰膽堿受體α4亞單位（CHRNA4）的基因存在錯義突變和插入突變。Steinlein通過單鏈構(gòu)像分析結(jié)合測序，在病人的第五外顯子中檢測到C→T的錯義突變，第248位的絲氨酸變?yōu)楸奖彼帷＝z氨酸的突變可能導(dǎo)致離子通道的構(gòu)象改變，降低鈉和鉀的電導(dǎo)。在挪威的一個家系中，Steinlein又發(fā)現(xiàn)在776bp處三核苷酸GCT的插入，引起亮氨酸的插入，導(dǎo)致Ca+通透性降低,使得驚厥閾下降四、原發(fā)性部分性癇第15頁,共22頁，2024年2月25日，星期天進行性肌陣攣性癲癇(PME)--Lafora病

為常染色體隱性遺傳的致命性PME。多在兒童后期起病，病情進展迅速，患者通常在首發(fā)癥狀后10年內(nèi)死亡。皮膚活檢可發(fā)現(xiàn)Lafora小體。其致病基因已定位于6q24，編碼糖元代謝的酪氨酸磷酸化酶的EPM2A基因突變導(dǎo)致酪氨酸磷酸化酶失活。五、繼發(fā)性癲癇第16頁,共22頁，2024年2月25日，星期天進行性肌陣攣性癲癇(PME)--Unverricht-Lundborg病為常染色體隱性遺傳性疾病，6～15起病，進行性加重的肌陣攣和緩慢進展的智能及認知功能減退。組織病理學(xué)顯示腦變性、小腦浦肯野氏纖維顯著丟失。Unverricht-Lundborg病患者21q22.3區(qū)cystatinB基因存在突變。CystatinB（半胱胺酸蛋白酶抑制劑）可抑制caspase失活，抑制凋亡。突變導(dǎo)致CystatinB在腦細胞中表達減少，從而失去對腦細胞的保護作用。五、繼發(fā)性癲癇第17頁,共22頁，2024年2月25日，星期天進行性肌陣攣性癲癇(PME)--神經(jīng)元臘樣脂褐質(zhì)沉積癥（NCLs）為常染色體隱性遺傳性變性神經(jīng)病，亦可表現(xiàn)為PME。臨床表現(xiàn)為進行性認知、運動及視覺功能減退和癇性發(fā)作。神經(jīng)元及其他細胞有類似臘樣脂褐質(zhì)之自發(fā)熒光沉積物。目前的研究表明，至少有8個基因與NCLs的發(fā)病有關(guān)，其中6個已制圖，4個已被克隆。這些基因的產(chǎn)物均與蛋白質(zhì)降解過程中移去脂類的作用有關(guān)。

五、繼發(fā)性癲癇第18頁,共22頁，2024年2月25日，星期天腦皮質(zhì)畸形腦皮質(zhì)畸形包括無腦回、巨腦回、帶狀皮質(zhì)異位、結(jié)節(jié)性皮質(zhì)異位、皮質(zhì)發(fā)育不良、微腦回、腦裂和小頭畸形等。其病因主要有：神經(jīng)元遷移障礙神經(jīng)元分化障礙損傷五、繼發(fā)性癲癇第19頁,共22頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)元遷移障礙無腦回：致病基因為位于Xq22的LIS1基因，編碼血小板活化因子乙酰水解酶β亞單位腦異構(gòu)體Ⅰb。腦室周圍異位結(jié)節(jié)：突變基因系位于Xq28上的filamin11基因（FLN1），編碼一種肌動蛋白結(jié)合蛋白，該蛋白與凝血和血管發(fā)育及非神經(jīng)細胞遷移有關(guān)。X-連鎖雙皮質(zhì)基因，DCX或稱XLIS，在女性引起雙皮質(zhì)，男性引起無腦回。五、繼發(fā)性癲癇第20頁,共22頁，2024年2月25日，星期天神經(jīng)元分化發(fā)育障礙Angelman綜合癥是一種少見的神經(jīng)元發(fā)育障礙，臨床表現(xiàn)