重樓化學(xué)活性成分及藥理作用研究進展

第第頁摘要：中藥材重樓為百合科植物，重樓的藥用部位是根莖，別名七葉一枝花、草河車、七葉蓮等。廣泛分布于云南、四川、廣西等地，因其地理位置的不同所產(chǎn)出重樓的藥用價值和價格均有很大差異，其中云南重樓的藥用價值相對其他地區(qū)的重樓藥用價值更好一些。重樓其味苦，性微寒，歸肝經(jīng)，有小毒。重樓之所以具有極高的藥用價值，是因為其內(nèi)部蘊含著豐富的化學(xué)活性成分，如甾體皂苷、多種氨基酸等。研究及實踐均表明此植物有利于緩解人體的多種病痛，如減弱腫瘤生長速度、去火止痛、緩解咽喉疼痛。除此之外還有清熱解毒、消腫止痛、涼肝定驚的作用,常用于毒蛇咬傷、跌打傷痛、涼風(fēng)抽搐、心腦血管保護及止血等藥理作用。因此重樓作為貴重藥材廣泛用于臨床，本文查閱整理近幾年國內(nèi)外有關(guān)重樓的研究，綜述了重樓的主要的活性化學(xué)成分及藥理作用，為重樓的進一步的開發(fā)的利用提供科學(xué)依據(jù)，便于更好的運用于臨床。關(guān)鍵詞：重樓；化學(xué)成分；藥理活性；研究進展引言重樓屬于百合科，其根、莖均可以用作藥材。像其它藥材一樣，重樓味偏苦，屬于寒性藥物，有微弱毒性。一般重樓生長在潮濕的土中，多生長在云貴地區(qū)，采摘時期為秋季，收獲后要將其根及須去掉，清洗后晾曬幾日即可。此植物有利于緩解人體的多種病痛，如減弱腫瘤生長速度、去火止痛、緩解咽喉疼痛等功效[1]。重樓盛產(chǎn)于云南及其周圍區(qū)域，所以它又是云南白藥品牌下藥物的重要構(gòu)成藥物。此外重樓還常用于臨床中，可以有效緩解皮炎等外科炎癥，也經(jīng)常被添加到保健品等產(chǎn)品中，應(yīng)用價值極高[2]。重樓有豐富的化學(xué)活性成分，如甾體皂苷、多種氨基酸等化學(xué)成分，其中第一種是該植物中含量較高的物質(zhì)之一[3]。重樓藥用功效確實十分豐富，在消炎止痛、加強人體免疫功能、緩解胃腸疾病等過程中均具有較強的功效[4]。其中該植物化學(xué)成分構(gòu)成中共有44種甾體皂苷，此物質(zhì)占比約為80%，甾體皂苷又可以根據(jù)苷元類型的不同劃分為兩種，即薯蕷皂苷元、偏諾皂苷元兩類[5]。如今許多研究工作圍繞重樓展開，企業(yè)、醫(yī)院紛紛開始重視該植物的功效，將其添加到多種藥品中，為了進一步挖掘重樓內(nèi)部的藥用功效，本文主要從化學(xué)成分、藥理活性兩個方面將與重樓相關(guān)的研究成果匯總出來。隨著現(xiàn)代分離與鑒定技術(shù)的提升，重樓化學(xué)成分的研究也取得了進展，對于新藥的研發(fā)以及臨床用藥提供了理論支持，而且重樓的藥用價值較高，隨著研究的深入應(yīng)用范圍也將原來越廣泛，因此應(yīng)當(dāng)加深對于重樓的化學(xué)成分以及藥理作用的研究。通過以上研究也表明部分單體的分離與鑒定仍需進一步研究，而且雖然重樓具有較為良好的抗腫瘤效果，隨著科學(xué)技術(shù)的發(fā)展其抗腫瘤機制也逐步清晰，但是部分抗腫瘤機制也需要進一步驗證以更好的提升對于腫瘤患者的臨床治療效果。2主要化學(xué)成分2.1甾體皂苷類甾體皂苷是重樓重要的構(gòu)成成分之一，這是一種具有較強活性的化合物，也是重樓藥用價值的基本成分之一。[6]在采用化學(xué)方法研究重樓屬地上部位時從其中分離出了離得到了28個化合物，如重樓皂苷V、重樓皂苷VII等，這些都是藥用價值較強的活性成分。[7]其中該植物含有的甾體皂苷是抗腫瘤的主要化學(xué)成分，除此之外還有止血作用，尤其是對化療藥物耐藥的腫瘤細胞有較強的抗腫瘤作用，還有保護腎臟、氧化、抗菌、抗炎等多種藥理作用2.2植物甾醇植物甾醇類的營養(yǎng)價值高、生理活性強，可植物甾醇類的營養(yǎng)價值高、生理活性強，可目前在重樓中分離或測定到β-谷甾醇-3-乙酸酯，豆甾醇-3-乙酸酯，β-谷甾醇，豆甾醇，胡蘿卜苷，△5，22-豆甾醇-3-O-β-D-葡萄吡喃糖苷等植物甾醇。[8-9]2.3植物蛻皮激素類此外蛻皮激素也是重樓中含有的一項特殊的化學(xué)成分，此類化合物共有4種類型，不同區(qū)域的重樓中提取的化學(xué)成分的是不同的，云南區(qū)域重樓中提取出來的化學(xué)成分更多的是蛻皮激素，而北方區(qū)域生長的重樓的主要成分為蛻皮甾酮等；不同品種重樓的成分也有較大的差異，但目前的研究并未真正找出蛻皮激素的應(yīng)用作用及機理，未來仍需要進一步挖掘和實驗[10]。2.4黃酮類黃酮類物質(zhì)的主要結(jié)構(gòu)類型是黃酮醇類，目前從重樓地上部位提取分離的黃酮類成分有9個,其主要的結(jié)構(gòu)類型是黃酮及其黃酮醇類,苷元有山奈酚、槲皮素和木犀草素,其中5個是山奈酚苷類化合物。黃酮類成分多數(shù)具有生物活性[11]有研究提取分離得到22種黃酮類成分[12]，廣泛存在于滇重樓、五指蓮、毛重樓、長藥隔重樓和四葉重樓中。2.5其他成分根據(jù)對重樓的相關(guān)研究發(fā)現(xiàn)重樓除上述主要成分之外,重樓還含有胡蘿卜苷、酚類、生物堿、鞣質(zhì)、醌類、多糖、及微量元素等其中多糖可增強人體內(nèi)抗體水平，從而增強人體免疫力。3藥理活性3.1抗腫瘤作用3.1.1醇提取物重樓中也可以提取醇類物質(zhì)，這種物質(zhì)是腫瘤的克星，能夠有效在抗腫瘤藥物中發(fā)揮作用。從重樓中提取出的醇類物質(zhì)可以通過與腫瘤細胞DNA、蛋白質(zhì)的結(jié)合完成對此細胞功能的抑制，阻礙腫瘤的繼續(xù)擴大。另外此物質(zhì)還具有較高的研究價值，能夠在細胞增殖研究中發(fā)揮重要作用，從而為制定行之可效的SW480細胞增殖抑制做準備。重地板醇提取物不僅能用于藥物制作在體內(nèi)發(fā)揮作用，還能用于體外部位發(fā)揮藥效，進而有效在內(nèi)皮細胞遷移、增生等過程中起到強烈的抑制作用，這一過程也是醇提取物能有效抗腫瘤的根本原因所在。3.1.2重樓皂苷云南重樓皂苷成分對癌細胞有較強的抑制作用。陳志紅等[14]研究表明重樓總皂苷可抑制人鼻咽癌細胞的增殖,阻滯細胞于S期,從而誘導(dǎo)細胞凋亡。顏璐璐等[15]將云南重樓分離純化得到的6種皂苷，針對多種不同類型的腫瘤細胞株的細胞毒活性、構(gòu)效關(guān)系進行比較研究,結(jié)果表明,云南重樓皂苷對10種腫瘤細胞株的生長皆有一定抑制作用。最近還發(fā)現(xiàn),重樓類的抗癌機制系通過影響線粒體功能誘導(dǎo)多種腫瘤細胞株發(fā)生凋亡。重樓皂苷不僅能抑制腫瘤細胞的增殖，而且能調(diào)節(jié)某些基因和蛋白質(zhì)的表達水平，但其直接作用的生理底物及其的信號通路尚不清楚，需要對其進一步研究。3.2抗感染作用本品苦以降泄，寒能清熱，有廣譜抗菌作用，臨床上主要用于皮膚化膿性感染、尿路感染、口腔感染、腦膜炎等各種感染性的疾病治療。體外實驗表明重樓能抑制乙肝病毒脫氧核糖核酸，其抗病毒效應(yīng)與它所含的鞣質(zhì)成分有關(guān)[16].晁偉平等[17]主要通過開展小鼠實驗探究在小鼠感染流感病毒時，重樓克感滴丸藥物的作用效果。宣群等[18]對重樓內(nèi)生細菌進行分離發(fā)現(xiàn),重樓內(nèi)生菌金黃色葡萄球菌、普通變形桿菌和痢疾桿菌、白色念珠菌、傷寒沙門菌均有抑制作用。王奇颯[19]通過探究發(fā)現(xiàn)了總皂苷是一種能夠有效緩解痤瘡疾病的化學(xué)成分，而且重樓中含有的多類型的皂苷都具有這種貢獻，在所有的皂苷成分中，皂苷Ⅰ的抑制作用是最大的。3.3抗炎作用采用大鼠多重創(chuàng)傷模型分析時發(fā)現(xiàn)重樓皂苷這種成分可以有效幫助大鼠抵抗炎癥，進而避免大鼠機體再受到炎癥的傷害。實驗中首先需要對大鼠模型開展滅活處理，大腸桿菌被滅活后便能夠創(chuàng)造出后續(xù)實驗需要的條件，實驗完成后發(fā)現(xiàn)皂苷具有抑制TNF－α、IL－1β產(chǎn)生的作用，這也同時說明皂苷確實在抗炎方面有較強的功效，可以用于抗炎藥物的制造。[20]張霄霖等[21]也在實驗中提出了重樓的大量應(yīng)用可以大幅度降低大鼠血清IgE含量,而且該物質(zhì)起到的阻礙作用與地塞米松的抑制作用程度較為相似，可以作為該種藥物的替代品。重樓在有效降低IgE含量、緩解炎癥疾病等過程中均可以發(fā)揮積極的作用，進而保護機體。3.4止血作用從中醫(yī)角度出發(fā)，重樓還具備一定的止血消腫功效，經(jīng)學(xué)者研究，該植物能對人體的血管等部位產(chǎn)生作用，進而完成止血功能。重樓皂苷能直接通過誘導(dǎo)大鼠血小板聚集，呈現(xiàn)不同劑量影響效應(yīng)，這種作用主要依賴于血小板激活后二磷酸腺苷的釋放和血栓素A2的生成[22]開展體外研究過程中，也發(fā)現(xiàn)了重樓皂苷成分的藥效，即能夠抑制大鼠血管生成，此成分的血管抑制功效也在其它研究試驗中被證明過。3.5器官保護作用3.5.1肝保護作用Man等人[24]主要從肝部位的研究入手，發(fā)展若肝被二乙基亞硝胺等物質(zhì)侵害形成損傷時，應(yīng)用皂苷藥物確實可以在一定程度下降低此部位的代謝作用，進而抵制肝損壞的進一步加劇。皂苷也是一種有效的保肝降酶成分，能夠有效緩解肝部位的纖維化傷害，而且還可以完成疏肝、降低抑郁程度等功能。肝復(fù)樂膠囊中便包含了重樓的部分成分，這也是此種藥物可以用于治療肝疾病的機理所在，此藥物確實具有治療肝病、預(yù)防肝癌的作用[25]。肝健寶水丸加穴位敷貼屬于外用藥物的一種，它的功效主要是能夠緩解乙肝對機體帶來的傷害[26]。重樓中還包含了醇類物質(zhì)，這種物質(zhì)能夠有效幫助機體擁有較強的抗脂質(zhì)過氧化能力，進而大大推動氧自由基清除作用的發(fā)揮,可以起到對免疫性肝損傷小鼠起到一定的保護作用[27]研究表明,重樓內(nèi)所含的皂苷成分及重樓醇提物等可通過抗氧化、抗肝纖維化等多種方式對不同種肝損傷起到一些保護作用。3.5.2腎保護作用重樓也具有保護機體腎臟的關(guān)鍵作用，其主要原理是該植物內(nèi)部具有的皂苷類成分能夠有效保護部分毒素造成的腎損傷，但各皂苷類型的保護作用程度不同，一般來講薯蕷皂苷對腎帶來的保護作用是最強的[28]。為了證實重樓確實可以用于腎保護過程中，多位學(xué)者采取了多項實驗來研究此功效的原理以及具體應(yīng)用結(jié)果，研究主要以患病大鼠為例，加入重樓后發(fā)現(xiàn)小鼠的腎病得到了有效的緩解[29-30]。王娟等[31]發(fā)現(xiàn),重樓所含的皂苷中，尤其是皂苷Ⅱ可以調(diào)節(jié)免疫細胞活性,誘導(dǎo)干擾素生成,由此來改善狼瘡性腎炎。由此可見,重樓先是通過抑制膜細胞增殖、從而抑制炎癥反應(yīng)、增強其免疫功能等作用,對腎臟發(fā)揮保護作用,延緩慢性腎臟病的進一步惡化。3.5.3心臟保護作用隨著人們生活水平的提高，各種疾病就開始由然而生，近幾年研究表明冠心病對人體的危害是巨大的，故學(xué)者開展與冠心病的研究是十分必要且迫切的。冠狀動脈是治療該疾病的一種有效方式，但在治療過程中可能會因為內(nèi)皮細胞的過度增殖等多項因素致使支架空間變狹小，不利于患者的術(shù)后康復(fù)工作。而皂苷Ⅰ被證實具備抑制內(nèi)皮細胞增殖的功效，故將適量的此成分加入到支架處，能夠使內(nèi)皮細胞的增殖速度大大降低，避免其引起術(shù)后其他并發(fā)癥[32]。薯蕷皂苷也是一種對機體心臟十分有利的成分，適量的該種成分能夠加強心肌纖維的運動能力，進而有效推動心臟搏動的強度，還可以血管改善舒張[33]。3.6鎮(zhèn)痛作用近幾年有關(guān)于中藥鎮(zhèn)痛已得到廣泛研究。有很多學(xué)者發(fā)現(xiàn),重樓具有較強的鎮(zhèn)靜鎮(zhèn)痛作用[34]。程海波等[35]在探究中提出癌痛平這種經(jīng)常用于鎮(zhèn)痛的藥物中便含有重樓成分，此種藥物在抗擊癌癥病痛方面有較大的作用。另外在臨床實驗研究中發(fā)現(xiàn)，癌痛平膠囊是由重樓、蓽茇等組成的中藥復(fù)方新制劑,其可用來治療癌性疼痛。臨床研究結(jié)果表明，癌痛平治療癌性疼痛療效確切，安全可靠，具有中醫(yī)藥鎮(zhèn)痛的獨特優(yōu)勢。3.7免疫調(diào)節(jié)作用重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ均具有較強的免疫增強作用[37]羅珊珊和狄群英[38]均表示骨風(fēng)寧膠囊這種藥物主要用于風(fēng)濕病癥治療中，其主要通過降低機體中的風(fēng)濕因子等來緩解此疾病，重樓也屬于此藥物的成分之一，在抗擊風(fēng)濕病中也有一定的功效。重樓克感滴丸可以提升機體的免疫力，讓機體有更強的抵抗疾病的能力。3.8其他作用重樓還可治療毒蟲咬傷、跌撲傷痛、驚風(fēng)抽搐等。在骨質(zhì)疏松相關(guān)研究中,發(fā)現(xiàn)重樓皂苷可以明顯促進小鼠胚胎成骨細胞的增殖與活化,有效改善骨質(zhì)疏松[40]這提示,重樓可能參與運動系統(tǒng)的損傷修復(fù)及骨質(zhì)疏松的防治。此外,重樓皂苷Ⅰ、Ⅱ在抑制癌細胞的同時也具有細胞毒活性。總結(jié)近年來國內(nèi)外研究者對重樓的化學(xué)成分及藥理活性進行了大量研究，得到了一個個巨大的成果。綜上所述，其化學(xué)成分主要含有甾體皂苷類、甾醇、蛻皮激素、黃酮類等。并且具有抗腫瘤、止血止痛、抗炎、抗病毒、免疫調(diào)節(jié)等藥理作用。其中甾體皂苷研究較多，并認為是重樓中最主要的活性物質(zhì)，在免疫系統(tǒng)方面的調(diào)節(jié)作用及其對腫瘤細胞的抑制作用提示該組分可以開發(fā)成抗腫瘤新藥，是今后發(fā)展研究的方向和重點。該新藥有效果確切，不良反應(yīng)小的特點，能廣泛應(yīng)用于臨床的新藥，為重樓的綜合開發(fā)和利用開辟更廣闊的前景。參考文獻：[1]談文狀.滇重樓抗腫瘤活性成分研究[D].昆明理工大學(xué),2015.[2]熊偉,修光輝,周霞,等.中藥重樓抗炎活性成分的臨床應(yīng)用研究進展[J].云南中醫(yī)中藥雜志,2016,37(9):86-88.[3]盧偉,潘夢,楊光義,等.重樓皂苷抗腫瘤作用機制研究進展[J].中國藥師,2016,19(12):2343-2345.[4]刁燕春,吳鏑.重樓的成分及藥理活性[J].中外健康文摘,2014,19:26-27.[5]何明生,李秀.重樓藥理作用的研究進展[J].世界中醫(yī)藥,2012,7(06):579-582.[6]張玉波,吳霞,李藥蘭,等.云南重樓的化學(xué)成分[J].暨南大學(xué)學(xué)報:自然科學(xué)與醫(yī)學(xué)版,2014,35(1):66.[7]張鴻飛,梅其炳,張峰,等.重樓皂苷抗腫瘤作用機制的研究進展[J.癌變·畸變·突變,2018,30(02):161-163.[8]鄧波.重樓總皂苷對人肝癌HepG2細胞增殖及放射敏感性影響的研究[D].湖北中醫(yī)藥大學(xué),2018.[9]陳舒怡,沈自尹,黃建華,等.重樓皂苷Ⅰ通過線粒體碎裂誘導(dǎo)人肺癌NCI-H661細胞凋亡[J.中華中醫(yī)藥雜志,2018,33(02):538-541.[10]王奇颯,孫東杰,何黎,等.重樓總皂苷及不同皂苷成分對痤瘡相關(guān)病原菌抑菌效果的評價[J.中國皮膚性病學(xué)雜志,2016,30(09):899-901[11]SunCL,NiW,YanH,etal.SteroidalsaponinswithinducedplateletaggregationactivityfromtheaerialpartsofParisverticilla-ta[J].Steroids,2014,92:90.[12]WuX,WangL,WangH,etal.SteroidalsaponinsfromParispolyphyllavar:yunnanensis[J].Plytochemistry,2012,81(133-43.[13]WangY,GaoWYLiX,etal.ChemicalconstituentsfromtherhizomeofParisbashanensisandtheircytotoxicactivity[J].LatAmJPharm,2013,32(2):232.[14]ManS,ChaiH,CuiJ,etal.Antitumorandanti-metastaticmecha-nismsofRhizomaparidissaponinsinLewismice[J].EnvironToxico1,2018,33(2):149-155.[15]Wuz,ZhangJ,XuFR,etal.RapidandsimpledeterminationofpolyphyllinI,II,VI,andVlIindifferentharvesttimesofcultivatedParispolyphyllaSmithvar:yunnanensis(Franch.)Hand.-MazzbyUPLC-MS/MSandFT-IR[J].JNatMed,2017,71(1):139.[16]舒童,龍倩倩,周斌.重樓屬植物的化學(xué)成分研究進展.山東化工,2019,48(4):48-49[17]肖草茂,黃靜,譚小燕等.長藥隔重樓的化學(xué)成分研究[J].華西藥雜志.2009.24（01）：7-9[18]常翠青.植物甾醇與心血管疾病的研究進展和應(yīng)用現(xiàn)狀.中國食物與營養(yǎng),2016,22(6):76-80[19]楊遠貴,張霽,張金渝,等.重樓屬植物化學(xué)成分及藥理活性研究進展.中草藥,2016,47(18):3301-3323[20]肖女，蓋麗,羅斌,等.重樓藥理作用研究進展.世界最新醫(yī)學(xué)信息文摘,2016,16(67):50-51[21]何含杰,章懷云,陳麗莉,等.重樓皂苷的藥理活性和臨床應(yīng)用研究進展[J].中藥材,2014,37(3):527-530[22]楊遠貴,張霽,張金渝,等.重樓屬植物化學(xué)成分及藥理活性研究進展.中草藥,2016,47(18):3301-3323[23]羅寶生.重樓研究進展[J].中國民族民間醫(yī)藥,2014:25-26.[24]陳志紅,龔先玲,劉義,等.重樓總皂苷對人鼻咽癌細胞CNE-2Z周期及凋亡的影響[J].中成藥,2011,33(1):25-29.[25]顏璐璐,張艷軍,高文遠.滇重樓皂苷對10種腫瘤細胞株的細胞毒譜及構(gòu)效關(guān)系研究[J].中國中藥雜志,2008,33(16):2057-2060.[26]洪燕,韓艷全,劉向國.重樓的質(zhì)量控制及藥理研究進展[J].山西中醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2013,14(6):66-69.[27]晁偉平，牛亞奇，李友林.重樓克感滴丸對流感病毒FM1感染小鼠的保護作用［J].中華中醫(yī)藥雜志,2012,27（9):2451-2453.[28]宣群,王芳,楊娟.滇重樓內(nèi)生細菌分離及抑制人體病原菌活性菌株篩選[J].昆明醫(yī)學(xué)院學(xué)報,2010,31(03):21-23.[29]王奇颯,孫東杰,何黎,等.重樓總皂苷及不同皂苷成分對痤瘡相關(guān)病原菌抑菌效果的評價[J].中國皮膚性病學(xué)雜志,2016,30(9):899-901.[30]凌麗,梁昌強,單立婧,等.重樓總皂苷對多發(fā)性創(chuàng)傷大鼠血清細胞因子水平的影響[J].遼寧中醫(yī)藥大學(xué)學(xué)報,2009,11(6):243.[31]張霄霖,