晚期結直腸癌的治療

關于晚期結直腸癌的治療12腫瘤內科醫(yī)生面臨的問題治療目的：治愈？姑息性？

患者狀況：年齡、ECOGPS

方案選擇：強與弱、療效與毒性、標準方案與改良方案NCCN指南和個體化

整體規(guī)劃權衡利弊第2頁,共68頁，2024年2月25日，星期天3轉移性結直腸癌的治療

1、新輔助治療

2、解救治療

第3頁,共68頁，2024年2月25日，星期天4五年生存

30-40%

可切除:10-20%不可切除:80-90%1-2%第4頁,共68頁，2024年2月25日，星期天5新輔助治療利：有效率-切除率-生存期弊：臟器毒性、化療CR后，80％腫瘤仍然存在，醫(yī)生難判斷切除的位置和邊界，使可切除變?yōu)椤安豢汕谐?；手術時機

－新輔助化療是把“雙刃劍”可切除--新輔助治療？不可切除--新輔助治療！

第5頁,共68頁，2024年2月25日，星期天6結直腸癌肝轉移可切除的定義過去:影響切除的因素如轉移灶的大小、位置、數目、肝外轉移現在：不同的中心,可切除標準不一樣手術的兩個前提條件:手術的安全性:手術后的殘余肝臟﹥30%（40%）手術的徹底性:手術能達到R0的切除NordlingerB.Annalsofoncology,2009第6頁,共68頁，2024年2月25日，星期天7可切除肝轉移新輔助化療的作用

EORTCintergrouptrial40983RandomizeSurgeryFOLFOX4FOLFOX4Surgery6cycles(3months)N=364patients6cycles(3months)Nordlingeretal.ASCO2007Lancet2008第7頁,共68頁，2024年2月25日，星期天8Progression-freesurvivalineligiblepatientsHR=0.77;CI:

0.60-1.00,p=0.041

PeriopCT28.1%36.2%+8.1%

At3years

(years)01234560102030405060708090100ONNumberofpatientsatrisk:1251718357372281151711157443215SurgeryonlyNordlingeretal.ASCO2007第8頁,共68頁，2024年2月25日，星期天9可切除→不可切除?第9頁,共68頁，2024年2月25日，星期天10Completeresponse:7(3.8%)Partialresponse:73(40.1%)Stabledisease:64(35.2%)Progressivedisease:12(6.6%)8progressedafter3-4cycles,3wereresected

4progressedafter6cycles,1wasresectedNotevaluable26(14.3%)Ineligible7Benignlesion3<3cycles12Nofollow-upmeasures4EORTC40983:術前化療后RECIST緩解率

NordlingerB,etal.ASCO2007AbstractLBA5第10頁,共68頁，2024年2月25日，星期天11新輔助化療應注意

手術不能切除的肝轉移要嚴密監(jiān)控新輔助化療，病灶一旦可以切除，應盡快手術；不要過分等待最佳療效的出現，術前過多的化療會導致肝損傷，手術的過度推遲，會延誤手術時機；手術能切除的肝轉移

可以術前化療，避免過度第11頁,共68頁，2024年2月25日，星期天12可切除肝轉移癌是否都應新輔助治療多發(fā)轉移轉移癌﹥５cm同時性肝轉移原發(fā)癌的N分期CEA、CA199水平

存在≧2危險因素，最好采用新輔助治療NordlingerBannnalsofoncology2009第12頁,共68頁，2024年2月25日，星期天13不可切除肝轉移新輔助治療的作用

有效率↑→切除率↑→生存率↑

第13頁,共68頁，2024年2月25日，星期天14轉移性結直腸癌的治療

1、新輔助治療

2、解救治療

第14頁,共68頁，2024年2月25日，星期天15晚期大腸癌的治療

從單藥到多種選擇-整體規(guī)劃治療之路

藥物:

5-Fu,希羅達，S1，草酸鉑，CPT-11，雷替曲塞

貝伐單抗，西妥昔單抗…..

方案：

IFL，FOLFOX，FOLFIRI，IROX，FOLFOXIRI

或＋貝伐單抗，＋西妥昔單抗……

第15頁,共68頁，2024年2月25日，星期天16晚期大腸癌的化療

舊模式：“化療－疾病進展－更換化療方案”

--腫瘤不息，化療不止

新觀念：晚期腸癌是“慢性病”，難以治愈重點是控制腫瘤發(fā)展，提高生活質量

--患者與腫瘤共存第16頁,共68頁，2024年2月25日，星期天17晚期大腸癌治療的策略

開始就要綜合考慮整體規(guī)劃治療權衡各個治療階段療效和毒性的利弊第17頁,共68頁，2024年2月25日，星期天18整體規(guī)劃合理安排選擇一線治療方案時，要計劃好后續(xù)治療的選擇不能治愈者，一個方案不一定用到疾病進展，可以在疾病進展前更換為下一個治療方案；強烈治療與維持治療期交替--治療的時限問題維持治療問題有可能治愈者，如肝轉移，可以選擇強烈方案，縮小腫瘤，增加R0切除的機會。第18頁,共68頁，2024年2月25日，星期天19規(guī)劃治療的具體環(huán)節(jié)根據治療前后病灶的部位、大小和數目，決定后續(xù)治療根據體力狀況，個體化選擇方案，計劃好各個時期可能使用的藥物了解藥物相關毒性，主動采取方案干預以降低毒性開始時盡可能選擇較為強烈的治療，即聯合化療+靶向藥物第19頁,共68頁，2024年2月25日，星期天20治療方案的選擇

化療是“三藥聯合”還是“二藥聯合”；化療聯合靶向藥物的最佳方案序貫還是同時？治療的理想期限多長－stopandgo?“stop”是全停還是用氟嘧啶類藥物、雷替曲噻、或靶向藥維持？如何實現真正的個體化？

--理想模式：量體裁衣，最大獲益，最小毒性第20頁,共68頁，2024年2月25日，星期天21結直腸癌個體化治療的問題分子分型篩選出化療獲益人群1.輔助治療--II期患者是首要目標人群

2.解救治療—選擇患者適合的藥物

5Fu、CPT-11、Oxaliplatin、Cetuximab、Bevacizumab

第21頁,共68頁，2024年2月25日，星期天22潛在的結腸癌療效預測標志物MeropolNJ,etal.ASCO2008藥物標記物FluoropyrimidinesTS,DPD*,TP,MSI,MTHFRexpression/polymorphismsIrinotecanUGTpolymorphisms*,MSI,transporterpolymorphismsOxaliplatinERCC1,GSTP1,XPDexpression,transporterpolymorphismsEGFRantibodiesGeneamplification/polymorphism,RASmutation,BRAFmutation,ligandexpression,PTENexpression,VEGFlevelsVEGFinhibitorsVEGFpolymorphisms,ICAMpolymorphisms/levels,E-selectinlevels,HIF1,Glut-1,VEGFRgeneexpressionGeneralCirculatingtumorcells*FDArecognized第22頁,共68頁，2024年2月25日，星期天23不同基因型之間AUCSN-38G/AUCSN-38的比較

aKruskal-Wallis檢驗bMann-WhitneyU檢驗基因型AUCSN-38G/AUCSN-38中位值標準差范圍PUGT1A1*28TA6/63.1781.9300.509~8.6220.048aTA6/73.3301.6541.319~7.342TA7/71.4880.0911.424~1.553UGT1A1*6G/G2.9241.9730.509~8.6220.591bG/A3.7591.4581.160~5.510UGT1A1*28+*6野生型3.0792.2484.508~8.6220.232a一個變異基因3.5101.5801.160~7.342兩個變異基因1.4481.1841.319~3.792第23頁,共68頁，2024年2月25日，星期天24結直腸癌的靶向治療靶向EGFR的單抗

-西妥昔單抗

-帕尼單抗

Kras的故事還在延續(xù)………靶向VEGF的單抗

-貝伐珠單抗

故事剛剛開始…….第24頁,共68頁，2024年2月25日，星期天25CRYSTAL：FOLFIRI聯合西妥昔單抗一線治療療效西妥昔單抗+FOLFIRI(n=599)西妥昔單抗(n=599)PCR(%)0.50.3-PR(%)46.438.4-ORR(%)46.938.70.004SD(%)37.446.7-轉移灶手術切除率

(%)7.03.70.002根治性R0切除率(%)4.81.70.002VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.CRYSTAL第25頁,共68頁，2024年2月25日，星期天26K-Ras野生型亞組，西妥昔單抗

聯合FOLFIRI較FOLFIRI顯著延長PFSVanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.HR=0.6895%CI=0.50-0.94P=0.02時間(月)無進展生存概率西妥昔單抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)9.98.7+1.21.00.80.60.40.20.00246810121416CRYSTAL第26頁,共68頁，2024年2月25日，星期天27K-Ras野生型亞組，西妥昔單抗

聯合FOLFIRI的總生存期突破2年VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.CRYSTAL1.00.80.60.40.20.0061218243036時間(月)生存概率24.921.0西妥昔單抗+FOLFIRI(n=172)FOLFIRI(n=176)HR=0.8495%CI=0.64-1.11P=NS+3.92年第27頁,共68頁，2024年2月25日，星期天28開普拓聯合西妥昔單抗的重要研究

開普拓聯合西妥昔單抗逆轉耐藥，顯著延緩進展1.CunninghamD,etal.NEJM2004;351:337-345.2.SobreroAF,etal.JClinOncol2008;26:2311-2319.研究名稱研究組對照組結果(研究組vs.對照組)BOND1(二線)開普拓+西妥昔單抗西妥昔單抗中位TTP：4.1個月vs.1.5個月(P<0.0001)6個月OS：66%vs.58%(P=0.48)ORR：22.9%vs.10.8%(P=0.007)DCR：55.5%vs.32.4%(P<0.001)EPIC2(二線)開普拓+C開普拓中位PFS：4.0個月vs.2.6個月(P

0.0001)中位OS：10.7個月vs.10.0個月*(P=0.71)ORR：16.4%vs.4.2%(P<0.0001)第28頁,共68頁，2024年2月25日，星期天29BokemeyerC,etal.ECCO/ESMOCongress2009;AbstractNo:6079OPUS-根據KRAS突變狀態(tài)

的療效數據（2009年更新）第29頁,共68頁，2024年2月25日，星期天30KRAS野生型亞組：西妥昔單抗+開普拓vs.西妥昔單抗+奧沙利鉑

聯合同一個靶向藥物，不同化療的OS獲益不同1.奧沙利鉑+西妥昔單抗(KRAS野生型)2.開普拓+西妥昔單抗(KRAS野生型)1.TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.2.Koehne,etal.Annalsofoncology.2010,134-1393.BokemeyerC,etal.2010ASCOAbstract3506.NORDIACVII1FLOXFLOX+C225*FLOX+C225**P中位PFS(月)8.77.9－0.66ORR(%)4746510.87中位OS(月)22.020.121.4NSCOIN2FOLFOXFOLFOX+C225P中位PFS(月)8.68.60.6ORR(%)50590.015中位OS(月)17.9171.038CRYSTAL3FOLFIRIFOLFIRI+C225P中位PFS(月)7.69.6<0.0001ORR(%)38.557.3<0.0001中位OS(月)19.523.50.0062奧沙利鉑無OS獲益開普拓有OS獲益第30頁,共68頁，2024年2月25日，星期天31西妥昔單抗+開普拓vs.西妥昔單抗+奧沙利鉑：全組(ITT)

聯合同一個靶向藥物，不同化療PFS/RR獲益不同NORDIACVII1FLOXFLOX+C225*FLOX+C225**P中位PFS(月)7.98.37.3NSORR(%)414947NSOPUS2FOLFOXFOLFOX+C225P中位PFS(月)7.27.20.617ORR(%)36460.064CRYSTAL3FOLFIRIFOLFIRI+C225P中位PFS(月)8.08.90.048ORR(%)38.746.90.0038*連續(xù)；**間歇1.TveitK,etal.2011ASCOGIAbstract365.2.BokemeyerC,etal.JClinOncol2008;27:663-671.3.VanCustemE,etal.NEJM2009;360:1408-1417.1.奧沙利鉑+西妥昔單抗(全組)2.開普拓+西妥昔單抗(全組)奧沙利鉑無獲益開普拓有獲益第31頁,共68頁，2024年2月25日，星期天32FOLFOX/FOLFIRI聯合靶向藥物一線治療

mCRC的臨床研究結果(OS)中位OS(P值)FOLFOX+西妥昔單抗FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFOX+貝伐單抗FOLFIRI+貝伐單抗BICC-C第二階段28vs.23.1(0.037)NO1696621.3vs.19.9(0.0769)CRYSTAL(野生型)23.5vs.20.0(0.0094)OPUS22.8vs.18.5(0.3854)COIN(野生型)17.9vs.17.0(1.038)第32頁,共68頁，2024年2月25日，星期天33西妥昔單抗帕尼單抗CRYSTAL1COIN2NORDICVII3PRIME4化療FOLFIRIXELOX/FOLFOXFLOXFOLFOXn666729566656OS,月

HR

p值23.5vs20.0

0.796

0.009317.0vs17.9

1.038

0.6819.7vs20.4

1.06

0.6723.9vs19.7

0.830

0.07PFS,月

HR

p值9.9vs8.4

0.696

0.00128.6vs8.6

0.959

0.608.3vs7.9

0.89

0.319.6vs8.0

0.800

0.02

ORR(%)

p值57vs40

<0.000164vs57

0.04949vs41

0.1555vs48

0.071.VanCutsem,etal.ASCOGI2010;2.Maughan,etal.ASCO20103.Tveit,etal.ESMO2010;4.Douillard,etal.JCO2010EGFR抑制劑聯合不同化療方案

用于KRAS野生型mCRC患者結果不一致第33頁,共68頁，2024年2月25日，星期天34

C225耐藥機制的探討FanZ,etal.CancerRes2007,67:8240

結直腸癌對C225的耐藥，是通過對EGFR的抑制，啟動Src激酶介導的信號通路，繞過了細胞生長、存活對EGFR的依賴。第34頁,共68頁，2024年2月25日，星期天35奧沙利鉑對Src的激活作用KopetzS,etal.CancerRes2009第35頁,共68頁，2024年2月25日，星期天36KRASG13D突變對接受一線化療

聯合或不聯合西妥昔單抗的轉移性

結直腸癌患者的影響：匯總分析TejparS,etal.ASCO2011Abstract3511.第36頁,共68頁，2024年2月25日，星期天37所有KRAS突變都一樣嗎？CRC患者的KRAS突變發(fā)生率：~40%氨基酸替代核酸替代相對發(fā)生率(%)絕對發(fā)生率(%)密碼子12突變天冬氨酸(G12D)G35A32.513纈氨酸(G12V)G35T22.59半胱氨酸(G12C)G34T8.83絲氨酸(G12S)G3A7.83丙氨酸(G12A)G35C6.43精氨酸(G12R)G34C0.90.4密碼子13突變天冬氨酸(G13D)G38A19.58其他突變1.80.7第37頁,共68頁，2024年2月25日，星期天38化療難治性mCRC中KRAS突變的不同效應KRASG13D突變患者的預后更差0.11.010.0西妥昔單抗更好無西妥昔單抗更好KRAS亞組中位時間(月)[95%CI]西妥昔單抗vs.無西妥昔單抗HR[95%CI]OS野生型10.1[9.4-11.3]vs.5.0[4.2-5.5]0.60[0.44-0.81]G13D突變型7.6[5.7-20.5]vs.3.6[2.2-4.8]0.40[0.13-1.28]其他突變型5.7[4.96-6.8]vs.4.7[3.6-6.7]1.07[0.74-1.60]PFS野生型4.2[3.9-5.4]vs.1.9[1.8-2.0]0.42[0.32-0.56]G13D突變型4.0[1.9-6.2]vs.1.7[1.5-1.7]0.53[0.16-1.73]其他突變型1.9[1.8-2.8]vs.1.8[1.7-1.9]0.93[0.71-1.39]第38頁,共68頁，2024年2月25日，星期天39匯總分析：患者基線人口學與疾病特征KRAS野生型(n=845)KRASG13D

(n=83)其他KRAS突變(n=250)特征(%)僅化療(n=447)化療+西妥昔單抗(n=398)僅化療(n=41)化療+西妥昔單抗(n=42)僅化療(n=201)化療+西妥昔單抗(n=249)男性/女性60/4060/4051/4962/3858/4258/42年齡中位(歲)59.061.063.063.063.061.5范圍(歲)53-8424-7937-8035-8230-8322-80

<65歲/≥65歲66/3462/3859/4152/4858/4261/38ECOGPS0-1959588989794僅肝轉移212322262823累及病灶≤2838676698584第39頁,共68頁，2024年2月25日，星期天40匯總分析：KRAS突變狀態(tài)與療效(化療組)PFS野生組(n=447)G13D突變組(n=41)G12V突變組(n=53)其他突變組(n=146)中位時間(月)7.66.08.68.195%CI7.4-8.45.4-7.87.2-9.57.2-9.4OS野生組(n=447)G13D突變組(n=41)G12V突變組(n=53)其他突變組(n=146)中位時間(月)19.514.717.817.795%CI17.6-21.112.4-19.415.5-21.715.3-20.5PFS：KRASG13Dvs.其他突變HR=1.54，P=0.0847OS：KRASG13Dvs.其他突變HR=1.39，P=0.0988第40頁,共68頁，2024年2月25日，星期天41KRAS突變狀態(tài)與療效(CRYSTAL/OPUS)CRYSTAL野生組(n=350)G13D突變組(n=29)G12V突變組(n=40)其他突變組(n=114)中位PFS(月)8.47.48.27.795%CI7.4-9.25.6-6.5-11.37.2-9.4OPUS野生組(n=97)G13D突變組(n=12)G12V突變組(n=13)其他突變組(n=34)中位PFS(月)7.25.69.48.895%CI5.6-7.41.8-7.26.5-9.55.8-11.0第41頁,共68頁，2024年2月25日，星期天42KRAS突變狀態(tài)和治療效應：PFS治療與KRAS突變狀態(tài)的交互效應顯著，緩解率：P=0.0001KRASG13D患者的相對治療效應與KRAS野生型患者相似研究人群中位(月)化療+利妥昔單抗vs.化療HR(95%CI)匯總分析KRAS野生型(n=845)KRASG13D突變(n=83)KRASG12V突變(n=125)KRAS其他突變(n=325)9.6vs.

7.67.4vs.6.05.6vs.8.86.7vs.8.10.66[0.55-0.80]0.60[0.32-1.12]1.55[0.94-2.56]1.37[1.02-1.84]CRYSTALKRAS野生型(n=666)KRASG13D突變(n=60)KRASG12V突變(n=91)KRAS其他突變(n=246)9.9vs.8.47.5vs.7.46.7vs.8.27.1vs.7.70.69[0.56-0.86]0.72[0.33-1.57]1.43[0.79-2.59]1.19[0.84-1.68]OPUSKRAS野生型(n=179)KRASG13D突變(n=23)KRASG12V突變(n=34)KRAS其他突變(n=79)8.3vs.7.25.7vs.5.64.4vs.9.45.5vs.8.60.57[0.37-0.88]0.40[0.13-1.21]1.69[0.73-4.86]2.06[1.12-3.76]0.10.51.02.0+西妥昔單抗更好第42頁,共68頁，2024年2月25日，星期天43KRAS突變狀態(tài)和治療效應：緩解率治療與KRAS突變狀態(tài)的交互效應顯著，緩解率：P<0.0001KRASG13D患者的相對治療效應與KRAS野生型患者相似研究人群緩解率(%)化療+利妥昔單抗vs.化療HR(95%CI)匯總分析KRAS野生型(n=845)KRASG13D突變(n=83)KRASG12V突變(n=125)KRAS其他突變(n=325)57.3vs.36.540.5vs.22.030.6vs.45.330.5vs.43.22.17[1.64-2.86]2.41[0.90-6.45]0.54[0.26-1.12]0.58[0.36-0.91]CRYSTALKRAS野生型(n=666)KRASG13D突變(n=60)KRASG12V突變(n=91)KRAS其他突變(n=246)57.3vs.39.735.5vs.17.233.3vs.40.029.5vs.39.52.08[1.52-2.84]2.38[0.71-7.96]0.77[0.32-1.82]0.63[0.37-1.07]OPUSKRAS野生型(n=179)KRASG13D突變(n=23)KRASG12V突變(n=34)KRAS其他突變(n=79)57.3vs.34.054.5vs.33.323.5vs.61.533.3vs.55.92.53[1.37-4.66]2.47[0.48-13.4]0.20[0.04-0.92]0.44[0.13-1.11]0.10.51.010.020.0+西妥昔單抗更好第43頁,共68頁，2024年2月25日，星期天44結論CRYSTAL與OPUS證實根據KRAS突變狀態(tài)的治療效應存在異質性KRASG13D突變與接受一線治療mCRC患者的不良預后相關在接受單純FOLFOX4治療的患者中更為顯著KRASG13D突變患者能從一線化療聯合西妥昔單抗的治療中獲益CRYSTAL與OPUS研究中都得到這一結果效應的絕對數值略低于KRAS野生型患者與單純化療觀察到的預后不佳作用相反攜帶其他KRAS突變的患者無法從一線化療與西妥昔單抗的聯合治療中獲益第44頁,共68頁，2024年2月25日，星期天45抗EGFR抗體治療mCRC的預測生物標記物EGFR突變型KRAS79%18%3%~40%5-10%密碼子13密碼子12密碼子61、146、其他其他突變BRAFPTENLOENRASMTPIK3CAex20突變抗EGFR抗體野生型KRAS第45頁,共68頁，2024年2月25日，星期天46生物標志物預測西妥昔單抗療效的影響每個基因突變狀態(tài)檢測后，有效率增加的效果圖KRAS檢測KRAS突變率：41.2%PIKex.20

檢測KRAS/BRAF/NRAS野生型中

PIKex.20突變率：3.1%BRAF檢測KRAS野生型中BRAF突變率：7.2%NRAS檢測KRAS/BRAF野生型中NRAS突變率

：4.8%四基因野生型比例：50.4%RR:24.2%RR:36.3%RR:38.4%RR:39.9%RR:41.2%DeRoockW,et,al.LancetOncology2010;11(8):753-62綠色代表有效患者的比例，紅色代表無應答者，第一個柱狀圖為未檢測基因人群的有效率，下半部分的柱狀圖代表突變型腫瘤的有效率，上半部分柱狀圖代表野生型腫瘤的有效率第46頁,共68頁，2024年2月25日，星期天47一線治療的選擇？貝伐單抗聯合化療西妥昔單抗聯合化療

VS.第47頁,共68頁，2024年2月25日，星期天48比較FOLFIRI聯合西妥昔單抗與

FOLFIRI聯合貝伐單抗一線治療mCRC：

德國AIOKRK-0306研究中

KRAS突變患者的分析FOLFIRI=伊立替康180mg/m2iv，30-90minD1；葉酸400mg/m2iv，120minD1；

5-FU400mg/m2iv推注D1或2400mg/m2iv，46hD1-2；q2w組A：西妥昔單抗—初始計量：400mg/m2iv,120min；隨后：250mg/m2iv,60min每周組B：貝伐單抗—5mg/kgiv，30-90minD1q2w轉移性結直腸癌FOLFIRI+西妥昔單抗FOLFIRI+貝伐單抗R次要終點：無進展生存疾病控制率(CR+PR+SD)耐受性與3/4級毒性主要終點：客觀緩解率(ORR)第48頁,共68頁，2024年2月25日，星期天49基線患者人口學與疾病特征(1)FOLFIRI+CE(n=50)FOLFIRI+B(n=46)P所有患者(n=96)年齡中位/范圍(歲)65/44-7663/46-7465/44-76

>65歲(%)44.045.71.044.8KRAS突變密碼子12/13(%)80.0/20.080.4/19.680.2/19.8女性/男性(%)36.0/64.034.8/65.235.4/64.4ECOGPS：0/1/2(%)56.0/38.0/6.054.4/41.3/4.40.9455.2/39.6/5.2病灶數

1/2(%)38.0/28.043.5/30.40.68/0.8340.6/29.2

3/>3(%)22.0/6.023.9/00.81/0.2422.9/3.1未知(%)6.02.20.624.2第49頁,共68頁，2024年2月25日，星期天50基線患者人口學與疾病特征(2)FOLFIRI+CE(n=50)FOLFIRI+B(n=46)P所有患者(n=96)原發(fā)腫瘤位置結腸/直腸(%)56.0/38.067.4/30.40.30/0.4161.5/37.5結直腸(%)0.02.20.481.0既往接受治療輔助化療(%)30.017.40.1624.0放療(%)24.013.00.2018.8疾病位置肝/僅限于肝(%)76.0/4.076.1/21.11.0/0.0176.0/12.5肺(%)44.039.10.6841.7淋巴結(%)28.023.90.8226.0腹膜(%)6.06.51.06.3其他(%)30.030.40.8330.2第50頁,共68頁，2024年2月25日，星期天51治療經過FOLFIRI+CEFOLFIRI+B所有患者患者數414687治療持續(xù)時間(月)中位/范圍3.5/0.03-11.35.2/0.03-14.44.7/0.03-14.4數據缺失N=3N=2N=5每位患者治療周期中位/范圍7/1-2412/1-479/1-47FOLFIRI+CEFOLFIRI+BP可評價治療周期數N=325N=553劑量減少(%)27.414.5<0.0001治療延遲(%)10.512.50.39第51頁,共68頁，2024年2月25日，星期天52腫瘤緩解情況(PP)FOLFIRI+CE(n=41)FOLFIRI+B(n=46)P完全緩解(CR)2.4%2.2%1.0部分緩解(PR)41.5%45.7%0.83疾病穩(wěn)定(SD)46.3%41.3%0.67疾病進展(PD)9.8%10.9%1.0緩解率(ORR)95%CI43.9%28.7-59.147.8%33.4-62.30.83疾病控制率(DCR)95%CI90.2%81.2-99.389.1%80.1-98.11.0第52頁,共68頁，2024年2月25日，星期天53腫瘤緩解情況與KRAS突變類型(PP)FOLFIRI+CEFOLFIRI+BKRAS密碼子12KRAS密碼子13KRAS密碼子12KRAS密碼子13患者數3110379CR3.2%0.0%2.7%0.0%PR35.5%60.0%40.5%66.7%SD51.6%30.0%45.9%22.2%PD9.7%10.0%10.8%11.1%ORR38.7%60.0%43.2%66.7%DCR90.3%90.0%89.2%88.9%第53頁,共68頁，2024年2月25日，星期天54PFS1.00.80.60.40.20.006121824303642時間(月)PFS概率FOLFIRIP=0.86HR=1.0中位：7.5個月中位：8.9個月西妥昔單抗(n=50)貝伐單抗(n=46)第54頁,共68頁，2024年2月25日，星期天55OS研究結論：對于KRAS突變腫瘤，FOLFIRI聯合西妥昔單抗與FOLFIRI聯合貝伐單抗的療效與生存期無差異1.00.80.60.40.20.0012243648時間(月)OS概率FOLFIRI西妥昔單抗(n=50)貝伐單抗(n=46)P=0.55HR=0.86中位：22.7個月中位：18.7個月第55頁,共68頁，2024年2月25日，星期天56VEGF和VEGF受體表達

——MAX研究結果A.J.Weickhardt2011ASCOmeeting貝伐珠單抗治療轉移性結直腸癌的療效預測第56頁,共68頁，2024年2月25日，星期天57研究背景目前貝伐珠單抗在轉移性結直腸癌的治療中沒有有效地預測指標1尚未有研究驗證VEGFR-2配體，如VEGF-C和VEGF-D的療效預測作用體外研究顯示VEGF-C和VEGF-D能夠通過結合VEGFR2刺激血管的生成2,3第57頁,共68頁，2024年2月25日，星期天58研究背景AG