2023年度全球創(chuàng)新藥十大前沿技術報告

全球創(chuàng)新藥全球創(chuàng)新藥十大前沿技術報告10個技術類別23家海外企業(yè)報告僅限社群個人學習，如需它用門技術，Ac-225、Pb-212受到了行業(yè)的廣泛關注。曾經(jīng)入選2021年報告的CurieTherapeutics更名為Mariana光遺傳學?光電信號轉導調控神經(jīng)網(wǎng)絡首創(chuàng)分布式Pb-212分離方法IambicTherapeutics開發(fā)搭載Ac-225的基于抗體的RDC藥物點擊釋放技術拓展ADC成藥靶點靶向CLDN6開發(fā)ADC撿拾來自TSLPR的牛頓之果TSLP靶點單抗掘金者模擬TCR抗體拓展免疫治療潛力利用iPSC實現(xiàn)眼部受損細胞“替換”通過iPSC化解同種異體排斥物理學方法結合機器學習預測GPCR靶點光遺傳學?光電信號轉導調控神經(jīng)網(wǎng)絡首創(chuàng)分布式Pb-212分離方法IambicTherapeutics開發(fā)搭載Ac-225的基于抗體的RDC藥物點擊釋放技術拓展ADC成藥靶點靶向CLDN6開發(fā)ADC撿拾來自TSLPR的牛頓之果TSLP靶點單抗掘金者模擬TCR抗體拓展免疫治療潛力利用iPSC實現(xiàn)眼部受損細胞“替換”通過iPSC化解同種異體排斥物理學方法結合機器學習預測GPCR靶點新型AAV載體?解決現(xiàn)階段基因遞送難題ConvergentTherapeutics放射性藥物?開發(fā)新型α粒子核素AbderaTherapeutics抗體偶聯(lián)藥物?發(fā)掘ADC新靶點單克隆抗體?2型炎癥長效化抗體大放異彩CrossbowTherapeutics抗體設計?探索抗體成藥新機會新型靶向蛋白降解?拓展可降解蛋白范圍TenpointTherapeutics誘導多能干細胞?打開細胞治療的更多可能ShinobiTherapeutics共價藥物?拓展共價藥物可靶向的氨基酸位點人工智能?NVIDIA開啟AI+創(chuàng)新藥新紀元SuperluminalMedicines24TagworksPharmaceuticals定向進化AAV載體實現(xiàn)高效肌肉遞送利用雙AAV載體實現(xiàn)大片段基因遞送19ConvergentTherapeutics開發(fā)搭載Ac-225的基于抗體的RDC藥物首創(chuàng)分布式Pb-212分離方法22AbderaTherapeutics點擊釋放技術拓展ADC成藥靶點靶向CLDN6開發(fā)ADC撿拾來自TSLPR的牛頓之果TSLP靶點單抗掘金者34CrossbowTherapeutics模擬TCR拓展免疫治療潛力 40EpiBiologics44VectorYTherapeutics46TenpointTherapeutics利用iPSC實現(xiàn)眼部受損細胞的“替換”48ShinobiTherapeutics通過iPSC化解同種異體排斥52NexoTherapeutics獨有共價發(fā)現(xiàn)和優(yōu)化平臺瞄準不可成藥靶點54HykuBiosciences發(fā)現(xiàn)更多氨基酸共價結合位點利用生成式AI開發(fā)新型蛋白質60IambicTherapeutics物理學與生成式AI結合加速小分子發(fā)現(xiàn)62SuperluminalMedicines物理學方法結合機器學習預測GPCR靶點4600萬美元2500萬美元靶向mRNARgentaTherapeutics新型CAR細胞MyeloidTherapeutics7300萬美元5000萬美元8500萬美元mRNA遞送AeraTherapeutics靶向蛋白降解AvilarTherapeutics1500萬美元最新融資時間往期入選企業(yè)回顧06晟臨生物醫(yī)藥（上海）有限公司宣布與Senti晟臨生物醫(yī)藥（上海）有限公司宣布與SentiRecludixPharma宣布與賽諾菲達成戰(zhàn)略合作，共PrimeMedicine宣布與CimeioTherapeutics合作開發(fā)基因編輯干細胞治療兩種骨髓癌和其他潛在的遺傳性疾病。Cimeio希望通過PrimeMedicineTRexBio宣布與禮來公司達成多年研究合作和獨家全球許可協(xié)議，以開發(fā)治療免疫介導疾病的新療法。根據(jù)協(xié)議條款，TRexBio獲得5500萬美元的預付款，和超過11億美元里程碑收入。禮來將獲得來自三個候選藥物開發(fā)和商業(yè)化的獨家全球許可。環(huán)狀RNA先博生物與OrnaTherapeutics宣布了一項合作協(xié)議，以發(fā)現(xiàn)、開發(fā)和商業(yè)化腫瘤學領域的多種潛在療法。根據(jù)協(xié)議條款，先博生物將在大中華區(qū)獲得基于Orna突破性isCAR技術的某些項目，包括Orna領先的抗CD19原位CAR（isCAR）項目ORN-101。最新交易時間07往期入選企業(yè)回顧感通道蛋白在神經(jīng)元上進行表達。[1]2005年，斯坦福大學的EdwardBoyden和KarlDeisseroth在《NatureNeuroscience》雜2007年被麻省理工評選為年度十大最有影響的技術之一，并且在2010年入選《NatureMethods》雜志的Methodoftheyear然而，在光遺傳學充滿鮮花和閃光燈的舞臺背后，還有一位華人科學家的身影被人遺忘?底特律韋恩州立大學醫(yī)學院的潘卓華教授。在2003年ChR2被報道之后，潘卓華教授在2004年2月成功將ChR2表達于視網(wǎng)膜神經(jīng)節(jié)細胞（RetinalGanglion （AssociationforResearchinVisionandOpthamology）會議上僅用了15分鐘介紹自己的研究工作，這15分鐘也正是光遺傳他的《NatureNeuroscience》。這篇論文引起了非常大的反響，引用次數(shù)指數(shù)級增長，這也改變了EdwardBoyden和Karl [1]Nagel,G.,Szellas,T.,Huhn,W.,Kateriya,S.,Adeishvili,N.,Berthold,P.,...&Bamberg,E.(2003).Channelrhodopsin-2,adirectlylight-gatedcation-se-lectivemembranechannel.ProceedingsoftheNationalAcademyofSciences,100(24),13940-13945.[2]Boyden,E.S.,Zhang,F.,Bamberg,E.,Nagel,G.,&Deisseroth,K.(2005).Millisecond-timescale,geneticallytargetedopticalcontrolofneuralactivity.Natureneuroscience,8(9),1263-1268.[3]Zhang,F.,Wang,L.P.,Brauner,M.,Liewald,J.F.,Kay,K.,Watzke,N.,...&Deisseroth,K.(2007).Multimodalfastopticalinterrogationofneuralcircuitry.Nature,446(7136),633-639.[4]‘Methodoftheyear2010’(2010)NatureMethods,8(1),pp.1-1.[5]NewsSta?.(2010).Steppingawayfromthetreesforalookattheforest.[6]/2016/09/01/optogenetics/[7]Sahel,J.A.,Boulanger-Scemama,E.,Pagot,C.,Arleo,A.,Galluppi,F.,Martel,J.N.,...&Roska,B.(2021).Partialrecoveryofvisualfunctioninablindpatientafteroptogenetictherapy.Naturemedicine,27(7),1223-1229.09光遺傳學——光電信號轉導調控神經(jīng)網(wǎng)絡RayTherapeutics與致病基因無關的基因療法2023年5月，專注于使用光遺傳學技術來治療眼科疾病的公司RayTherapeutics宣布完成了超額認購的1億美元A輪融資，由NovoHoldings領投，雙湖資本、Deer?eldManagement、老股東4BIOCapital等投資機構跟投。本輪融資都可能導致疾病的發(fā)生。RayTherapeutics選擇的光遺傳學技視網(wǎng)膜炎相關致病基因的影響，治療由不同基因突變引起的失RayTherapeutics采用的光遺傳學技術原理是基于2019光敏感通道蛋白（Channelrhodopsin，ChR）的變體卵綠單胞菌兩種光敏感性顯著增強的CoChR突變體CoChR-L112C和CoChR-H94E/L112C/K264T。體外的視網(wǎng)膜電生理記錄證實了CoChR突變體光敏感性的增強。除此之外，研究結果展示了次表明了ChR介導的視覺功能恢復可以在環(huán)境光下實現(xiàn)，解決圖：RayTherapeutics研發(fā)管線光遺傳學——光電信號轉導調控神經(jīng)網(wǎng)絡10到IND-enabling階段，即將開始人體臨床試驗，并且RTx-015RayTherapeutics重視色素性視網(wǎng)膜炎的原因，是由于其學術背景及職業(yè)經(jīng)歷等等方面，RayTherapeutics也會在投資[1]/news/home/20230516005101/en/Ray-Therapeutics-Closes-Oversubscribed-100M-Series-A-Financing-to-Advance-Optogenetic-Gene-Therapies-for-Blinding-Diseases(2005).Millisecond-timescale,geneticallytargetedopticalcontrolofneuralactivity.Natureneuroscience,8(9),1263-1268.[3]/11光遺傳學——光電信號轉導調控神經(jīng)網(wǎng)絡2023年基因療法領域最大的單筆私募融資；著名華裔科學家張鋒創(chuàng)立的AeraTherapeutics也在本年拿到1.93億美元的B輪內實現(xiàn)大量細胞的基因轉導，從而加速治療進程。2023年全球共有4款基因療法藥物獲批上市（Vyjuvek【KrystalBiotech】、Roctavian采用AAV5病毒作為載體；Lyfgenia采用慢病毒載體。由此可見，病毒載體依舊為基因療法遞送系統(tǒng)的首選，而AAVKateTherapeutics定向進化AAV載體實現(xiàn)高效肌肉遞送送的基因片段都滯留在肝臟中，很少進入肌肉組織。2004年，高效基因遞送所需的高劑量AAV載體（每公斤體重>1014個載KateTherapeutics（后文稱“KateTx”）是一家專注于通過改Therapeutics宣布完成5100萬美元的A輪融資，由WestlakeVillageBioPartners與VersantVentures領投，UFInnovate術研發(fā)團隊首先在不同的動物模型中篩選了數(shù)百萬種能有效內篩選，研究人員發(fā)現(xiàn)二次篩選后在肌肉中高度表達的前12種13新型AAV載體——解決現(xiàn)階段基因遞送難題圖：DELIVER技術新型AAV載體——解決現(xiàn)階段基因遞送難題14KateTx的核心技術來自于美國博德研究所，2021年9月，的第一作者兼通訊作者便是KateTx的聯(lián)合創(chuàng)始人SharifTabebordbar，他曾在研究生階段首次證明了使用體內基因編輯載體也被罕見病領域明星公司SareptaTherapeutics所青睞，該公司專注于發(fā)現(xiàn)和開發(fā)基于RNA的療法治療罕見的神經(jīng)肌肉在杜氏肌營養(yǎng)不良癥（DMD）和某些其他神經(jīng)肌肉和心臟適應癥為更多患者照亮生命的希望。deliveryofgenestostriatedmusclesusingadeno-associatedviralvectors.Naturemedicine,10(8),828?834./10.1038/nm1085[2]ChamberlainJ.S.(2022).ABoostforMusclewithGeneTherapy.TheNewEnglandjournalofmedicine,386(12),1184?1186./10.1056/NEJMcibr2118576[3]/news-releases/kate-therapeutics-debuts-with-51-million-series-a-to-develop-next-generation-genetic-medicines-to-treat-muscle-and-heart-diseases-301844583.htmlafamilyofAAVcapsidvariantsenablingpotentmuscle-directedgene/10.1016/j.cell.2021.08.02815新型AAV載體——解決現(xiàn)階段基因遞送難題AAVantgardeBio利用雙AAV載體實現(xiàn)大片段基因遞送AAVantgardeBio專注于解決AAV載體在基因治療中有效AAVantgarde針對AAV載體遞送載量有限的問題，開發(fā)了兩大專有技術平臺：基于DNA重組技術的AAV雙雜交平臺（AAVdualhybridplatform）與基于蛋白質反式剪接技術的AAV內含肽平臺（AAV-inteinplatform）。[3]AAV載體基因組的兩個末端被稱為末端反向重復序列有一段剪接供體splicedonor（SD）信號；編碼目的蛋白C端序列的AAV基因組5’端含有一段剪接受體spliceacceptor（SA）信號。此外，AAVantgarde又加入了獨有的高度重組區(qū)域（HR加強兩個AAV基因組之間的重組。在非同源末端連接機制的作用新型AAV載體——解決現(xiàn)階段基因遞送難題16技術平臺進行驗證：使用AAV雙雜交平臺治療1B型技術平臺進行驗證：使用AAV雙雜交平臺治療1B型Usher綜合征（Usher1B使用AAV內含肽平臺治療眼底黃色斑點癥入標準的AAV載體中，AAVantgardeBio旨在解決此前AAV難以包裹治療性基因片段的難題；Stargardt病是一種常染色體隱Transgenes.TheYalejournalofbiologyandmedicine,90(4),611?623.[2]/news-release/2023/06/06/2682766/0/en/AAVantgarde-Closes-61-Million-Series-A-Financing-to-Advance-Two-Therapeutic-Programs-into-the-Clinic.html[3]/en/&Auricchio,A.(2014).E?ectivedeliveryoflargegenestotheretinabydualAAVvectors.EMBOmolecularmedicine,6(2),194?211./10.1002/emmm.201302948Auricchio,A.(2021).InclusionofadegronreduceslevelsofundesiredinteinsafterAAV-mediatedproteintrans-splicingintheretina.Moleculartherapy.Methods&clinicaldevelopment,23,448?459./10.1016/j.omtm.2021.10.004成后內含肽部分自我切除，從而形成完整的治療性蛋白。AAVantgarde在此過程中引入了獨家研發(fā)的內含肽降解子17新型AAV載體——解決現(xiàn)階段基因遞送難題特別是2022年，諾華的Pluvicto獲批上市更是推動了資本市場對放射性治療用藥的關注?；仡?023年，全球創(chuàng)新藥領域共有粒子放射性核素藥物正在引領核藥領域的下一波創(chuàng)新浪潮。ConvergentTherapeutics開發(fā)搭載Ac-225的基于抗體的RDC藥物ConvergentTherapeutics是一家開發(fā)針對前列腺癌等癌圖：放射性配體療法結構即小分子載體和大分子載體。小分子載體主要包括苯丙氨酸、碘而Convergent的先導管線CONV01-α解決了這些局限性，由康奈爾大學授權給Convergent，校企聯(lián)合研發(fā)也使得技術的先進性和落地性更有保障。10天的較長半衰期。一方面可以最大程度地破壞腫瘤細胞的DNA，另一方面也能提供充裕的時間窗口進行生產(chǎn)和運輸。即Ac-225直接輻射殺傷范圍100μm的細胞，同時也會造成距進行臨床前或臨床轉化。19放射性藥物——開發(fā)新型α粒子核素高表達使之成為前列腺癌診斷的重要靶點。而單克隆抗體J591III期的均搭載β核素Lu-177。搭載α核素的產(chǎn)品均處于臨床I-II于抗體的RDC藥物如果獲批，會成為針對該適應癥的首個基于成為了未來的解決之道。Convergent也在2022年與IONETIX[1]/news-releases/convergent-therapeutics-announces-90-million-series-a-?nancing-to-advance-the-clinical-development-of-radiopharmaceuticals-for-the-treatment-of-prostate-cancer-and-other-solid-tumors-301813685.html[2]Ertveldt,T.,Krasniqi,A.,Ceuppens,H.,Puttemans,J.,Dekempeneer,Targetedα-TherapyUsingAcRadiolabeledSingle-DomainAntibodiesInducesAntigen-Speci?cImmuneResponsesandInstillsImmunomodulationBothSystemicallyandattheTumorMicroenvironment.Journalofnuclearmedicine:o?cialpublication,[3]SocietyofNuclearMedicine,64(5),751?758./10.2967/jnumed.122.264752Sartor,O.,&Baghian,A.(2022).Prostatespeci?cmembraneantigenbindingradiopharmaceuticals:Currentdataandnewconcepts.Frontiersinmedicine,9,1060922./10.3389/fmed.2022.1060922Antigen-TargetingAlphaEmitterviaAntibodyDeliveryforMetastaticCastration-ResistantProstateCancer:APhaseIDose-EscalationStudyof225Ac-J591.Journalofclinicaloncology:o?cialjournaloftheAmericanSocietyofClinicalOncology,42(7),842?851.[5]/10.1200/JCO.23.00573[6]//en/news-details/radiopharmaceuticals-a-new-class-of-drugs-for-cancer-patients-and-a-new-road-for-canada放射性藥物——開發(fā)新型α粒子核素20ARTBIO首創(chuàng)分布式Pb-212分離方法有高度創(chuàng)新的Pb-212分布式分離純化技術，可實現(xiàn)Pb-212的融資，共計1.13億美元。首輪融資發(fā)生在2023年6月，由美元；第二輪融資發(fā)生在2023年12月，新投資機構ThirdRockVentures領投，原有投資方F-PrimeCapital和Omega的先導項目AB001，并推進整體的差異化的管線發(fā)展；另一方面進一步開發(fā)其AlphaDirectTMPb-212隔離技術，并擴大其分布該公司的AlphaDirectTM專利技術平臺是公司的最大亮點之SpectronRx和PharmaLogic均建立了戰(zhàn)略合作關系，支持未來藥物研發(fā)和臨床治療。ARTBIO由奧斯陸大學和挪威鐳醫(yī)院在放射治療領域的開創(chuàng)因治療負責人EmanueleOstuni加入ARTBIO擔任首席執(zhí)行官，開始建立其世界級的團隊并推進其專有技術。擁有諾華在核素領域豐富的臨床及商業(yè)化經(jīng)驗和世界級放射性科學研究院的研究[1]/21放射性藥物——開發(fā)新型α粒子核素AbderaTherapeutics新型抗體配體在使用α粒子這種強力工具提升藥物安全性與治療效力之題。2023年4月，AbderaTherapeutics宣布獲得1.42億美元特性的藥物進一步提高放射性藥物治療效果。B輪融資由venBioPartners領投，A輪融資則由Amplitude和VersantAbderaTherapeutics的開發(fā)思路是解決放射性藥物配體的局限性。目前放射性藥物靶向方法通常利用小分子配體或大分腎毒性有關。大分子配體通常為非專門為放射藥物治療設計的現(xiàn)AbderaTherapeutics的放射性藥物開發(fā)基于其獨有的RadioOptimizedVectorEngineering（ROVEr?）平臺，開發(fā)利用靶向抗體將放射性元素輸送到腫瘤靶點的新型放射藥物，該類藥物能夠調節(jié)其藥物代謝動力學以克服常規(guī)小分子或大分子蛋靶向載體是純重鏈抗體，專為放射性同位素遞送所需的藥理學與藥代動力學特性所設計，由高親和力的抗原結合域和工程化人類Fc片段融合而成，是具有最佳大小和藥代動力學特性的抗體物質造成的全身暴露，并增強腫瘤對藥物的吸收和滲透。同時，Abdera還建立了Linker-螯合物庫，確保放射性同位素與抗體的穩(wěn)定連接并促進正常組織的清除。這套系統(tǒng)不僅能與常見的治細胞上很少表達。ABD-147目前正在推進臨床前開發(fā)，Abdera有可預測藥理學與藥代動力學的新型抗體，Abdera也在為其他高度未滿足需求的癌癥開發(fā)新的放射性藥物，從而進一步發(fā)揮[1]/news/home/20230419005844/en/Abdera-Therapeutics-Debuts-With-142-Million-in-Financing-to-Engineer-and-Advance-Best-in-Class-Antibody-Based-Radiopharmaceuticals-for-[2]/放射性藥物——開發(fā)新型α粒子核素22繞在每一個領域內研發(fā)人員的心頭。傳統(tǒng)ADC對合適內化靶點的依賴、細胞內溶酶體轉運和藥物結構的穩(wěn)定性需求都讓ADC藥物對于新靶點或新作用機制產(chǎn)生渴求。TagworksPharmaceuticals點擊釋放技術拓展ADC成藥靶點TagworksPharmaceuticals是一家專注于開發(fā)新型抗體偶Healthcare和YsiosCaptical聯(lián)合領投，諾華風投、NEA和LightdstoneVentures跟投，本輪融資將用于支持TGW101管TagworksPharmaceuticals的Click-to-Release（點擊釋放）技術是根據(jù)2022年諾貝爾獎獲得者CarolynBertozzi、MortenMeldal和BarrySharpless的研究以及特拉華大學的基礎工作開發(fā)。所謂點擊釋放即ADC與細胞外腫瘤靶點結合且服了目前傳統(tǒng)ADC藥物腫瘤微環(huán)境下細胞外生物切割不能普遍TagworksPharmaceuticals將反式環(huán)辛烯（TCO）與Diels-Alder（IEDDA）這一經(jīng)典噠嗪消除生物正交化學反應完成抗體偶聯(lián)藥物——發(fā)掘ADC新靶點24對較少。值得注意的是，TagworksPharmaceuticals的點擊釋Theranostics等期刊。[1]/Click-to-Release:CleavableRadioimmunoimagingwith[89Zr]Zr-DFO-Trans-Cyclooctene-TrastuzumabIncreasesTumor-to-BloodRatio.Theranostics,13(12),4004?4015.Robillard,M.S.(2023).AConciseSyntheticApproachtoHighlyReac-tiveClick-to-ReleaseTrans-CycloocteneLinkers.Chemistry(WeinheimanderBergstrasse,Germany),29(45),e202300755.https://-/10.1002/chem.20230075525抗體偶聯(lián)藥物——發(fā)掘ADC新靶點MBrace專有SPARTA方法加速抗體藥物開發(fā)MBraceTherapeutics是一家專注于開發(fā)新型腫瘤靶點HealthcareInvestments等跟投，所得融資將用于支持先導管傳統(tǒng)通過體外實驗篩選獲得的抗體藥物存在腫瘤組織選擇及針對細胞內靶標抗體，MBrace開發(fā)了SPARTA（SelectionofPhage-displayedAccessibleRecombinantTargetedAnti-bodies）平臺用以體內抗體片段篩選及藥代動力學數(shù)據(jù)收集。具用噬菌體展示技術針對特定已知腫瘤靶標進行數(shù)以千億計的抗體結合區(qū)域探索（Antibodybindingregions,ABRs），篩選出可結合目標腫瘤蛋白的ABR片段進行小鼠體內實驗測試，獲得可內化、可恢復、可測序（Internalized,Recovered,Sequenced）物開發(fā)，通過該平臺篩選出的ADC組分抗體擁有提高療效和低通過此平臺，MBbrace篩選出ADC候選藥物MBRC-101，性和在10-30mg/kg劑量范圍內的良好耐受性以及對激素受體[1]/[2]/news/home/20231207958242/en/M-Brace-Therapeutics-Presents-Preclinical-Data-Demonstrating-Potential-of-Novel-Antibody-Drug-Conjugate-at-2023-San-Antonio-Breast-Cancer-Symposium抗體偶聯(lián)藥物——發(fā)掘ADC新靶點26TORLBioTherapeutics靶向CLDN6開發(fā)ADC2023年4月，生物制藥公司TORLBioTherapeutics宣布貴寶、AlexandriaVentureInvestments和祥峰投資等機構參與了投資。公司計劃利用這些資金推進TORL-1-23（一種針對Claudin6臨床階段ADC）、TORL-2-307（一種針對ClaudinClaudins（CLDNs）蛋白家族是組成緊密連接部（Tight27抗體偶聯(lián)藥物——發(fā)掘ADC新靶點瘤中的表達顯著上調，包括80%的胃腸道腺瘤、60%的胰腺腫了另一個被關注的靶點。TORLBioTherapeutics對CLDN6的布局則是基于聯(lián)合創(chuàng)始人DennisSlamon博士的研究成果。DennisSlamon是加州腺癌相關的關鍵蛋白HER2，之后他的團隊參與了圍繞HER2藥初步審批；此外，DennisSlamon實驗室還發(fā)現(xiàn)了CDK4/6酶利。TORL與加州大學洛杉磯分校的Slamon研究實驗室建立了個項目正在臨床試驗中。2023年6月，TORLBioTherapeutics試驗結果顯示，在25位平均接受過5種前期治療的難治性癌癥[1]/news-releases/torl-biotherapeu-tics-launches-with-158-million-series-b-?nancing-to-advance-development-of-novel-oncology-biologics-301797163.html[2]Qu,H.,Jin,Q.,&Quan,C.(2021).CLDN6:FromTraditionalBarrierFunctiontoEmergingRolesinCancers.Internationaljournalofmolecularsciences,22(24),13416./10.3390/i-jms222413416[3]https://tj-train.charite.de/en/projects/[4]Mackensen,A.,Haanen,J.B.A.G.,Koenecke,C.,Alsdorf,W.,Wag-ner-Drouet,E.,Borchmann,P.,Heudobler,D.,Ferstl,B.,Klobuch,S.,manns,P.,Karagiannis,P.,Wiegert,E.,He,Y.,Ho,T.,…?ahin,U.(2023).CLDN6-speci?cCAR-TcellsplusamplifyingRNAvaccineinrelapsedorrefractorysolidtumors:thephase1BNT211-01trial./10.1038/s41591-023-02612-0[5]Konecny,G.E.,Hendrickson,A.W.,Winterho?,B.,Machado,A.,Chan-der,C.,Davenport,S.,...&Slamon,D.(2023).756PFirst-in-humanphaseIstudyofanovelclaudin6(CLDN6)targetedantibodydrug抗體偶聯(lián)藥物——發(fā)掘ADC新靶點282型炎癥長效化抗體大放異彩喘和其他過敏性疾病發(fā)展的炎癥級聯(lián)反應后便獲得了廣泛關注，哮喘患者的研究數(shù)據(jù)亦表明，哮喘氣道炎癥的嚴重程度與TSLP的表達水平呈正相關，且適應癥不僅局限于過敏性或嗜酸性粒細胞升高型哮喘而適用于更為廣泛的哮喘患者群體。[2]全球約有3截至目前，全球僅有安進和阿斯利康合作開發(fā)的Tezspire人患者附加維持治療，也是首個可持續(xù)顯著降低廣泛重癥哮喘患者群體病情惡化的抗體藥物。根據(jù)醫(yī)藥魔方數(shù)據(jù)庫，全球針對F.Ziegler實驗室在《NatureImmunology》上發(fā)表論文證明在炎癥和腫瘤領域的應用范圍都有待進一步的挖掘與開發(fā)。[1]Varricchi,G.,Pecoraro,A.,Marone,G.,Criscuolo,G.,Spadaro,G.,Genovese,A.,&Marone,G.(2018).ThymicStromalLymphopoietinIsoforms,In?ammatoryDisorders,andCancer.Frontiersinimmunolo-gy,9,1595./10.3389/?mmu.2018.01595H.(2013).Thebiologyofthymicstromallymphopoietin(TSLP).Advancesinpharmacology(SanDiego,Calif.),66,129?155.https://-/10.1016/B978-0-12-404717-4.00004-4[3]Kuan,E.L.,&Ziegler,S.F.(2018).Atumor-myeloidcellaxis,mediatedviathecytokinesIL-1αandTSLP,promotestheprogressionofbreastcancer.Natureimmunology,19(4),366?374.https://-/10.1038/s41590-018-0066-6單克隆抗體——2型炎癥長效化抗體大放異彩30UpstreamBio撿拾來自TSLPR的牛頓之果UpstreamBio是一家專注于開發(fā)炎癥性疾病新療法的臨床輪融資由EnavateSciences和VenrockHealthcareCapticalUpstreamBio核心管線也是目前唯一在研管線UPB-101（ASP7266）是一款針對哮喘和慢性鼻-鼻竇炎伴鼻息肉適應癥競爭優(yōu)勢?人源化IgG1亞型抗體與更長的給藥周期。[2]首先，且IgG1可在雜交瘤細胞中高表達并以高效經(jīng)濟的方式純化，具非一般TSLP抗體結合TSLP及相關配體或蛋白阻斷通路，作用 周的給藥間隔后依然可以使其血清濃度達到預計的治療閾值，有設計分別確定了12周一次和24周一次的給藥間隔，預計于UpstreamBio在去泡沫化市場和行業(yè)下行周期中依然獲得了大為其試驗結果投下了“牛頓之果”，讓我們繼續(xù)關注Upstream[1]/[2]Numazaki,M.,Abe,M.,Hanaoka,K.,Imamura,E.,Maeda,M.,Kimura,A.,Miyanohara,J.,Saito,T.,Arai,K.,Suzuki,H.,&Saita,Y.(2022).ASP7266,aNovelAntibodyagainstHumanThymicStromalLympho-poietinReceptorfortheTreatmentofAllergicDiseases.TheJournalofpharmacologyandexperimentaltherapeutics,380(1),26?33[3]/news/home/20230522005158/en/Up-stream-Bio-Presents-New-Phase-1-Clinical-Data-on-UPB-101-at-the-American-Thoracic-Society-ATS-International-Conference31單克隆抗體——2型炎癥長效化抗體大放異彩AiolosBioTSLP靶點單抗掘金者么AiolosBio便是針對TSLP靶點單抗藥物的掘金者。AiolosBio是一家專注于開發(fā)呼吸系統(tǒng)和其他免疫疾病新療法的公司，于2023年10月完成2.45億美元A輪融資，本輪融資由So?nnovaInvestments、AtlasVenture、Forbion和貝恩資本無獨有偶，AiolosBio核心管線AIO-001（SHR-1905）與萬美元的首付款和里程碑付款轉讓給AiolosBio（時稱One通過對AIO-001的Fc片段的特殊改造，降低了人和靈長類動物變文庫中的Met252Tyr、Ser254Thr和Thr256Glu三點突變，作用的藥物的抗體開發(fā)。[2，3]除了更長的半衰期與穩(wěn)定性，AIO-001在中國及澳大利亞開展的共136名受試者I期臨床數(shù)行官KhuremFarooq博士在Genentech的11年任期中領導了免疫學和眼科領域眾多藥物商業(yè)化及上市；首席商務官Genentech平臺業(yè)務發(fā)展主管，領導及負責約15個項目交易；聯(lián)合創(chuàng)始人TonyAdamis教授是美國國家醫(yī)學院院士，也曾就職于Genentech，其發(fā)現(xiàn)了VEGF在眼部疾病中的作用而著名。TonyAdamis教授和KhuremFarooq博士在感興趣的免疫學囊中后GSK可以為哮喘患者提供更多的選擇，因而AiolosBio實現(xiàn)了在短時間內獲得恒瑞授權后又快速脫手。UpstreamBio和AiolosBio的故事讓我們看到在行業(yè)下行物的臨床價值和產(chǎn)品競爭力獲得體現(xiàn)。[1]/[2]/en/about.html[3]SaundersK.O.(2019).ConceptualApproachestoModulatingAntibodyE?ectorFunctionsandCirculationHalf-Life.Frontiersinimmunology,10,1296./10.3389/?mmu.2019.01296單克隆抗體——2型炎癥長效化抗體大放異彩32ADC，未來抗體藥物賽道投融資的關注點還將集中于單克隆抗體的穩(wěn)健和雙/多特異性抗體的突破。CrossbowTherapeutics模擬TCR拓展免疫治療潛力2023年7月，來自輝瑞風投和BioImpactCapital的一筆8000萬美元，由輝瑞風投和BioImpactCapital領投，BVFPartners、PolarisPartners、韓國未來資產(chǎn)基金和禮來共同參與目前的抗體療法依賴于特定的細胞表面分子或可溶性分子造靶向細胞內蛋白的抗體可以大大擴展單克隆抗體治療的靶點有兩種策略可以靶向胞內蛋白：將抗體遞送至細胞中或者體等載體將抗體遞送至細胞質中。內蛋白會被蛋白酶體降解形成短肽。其中一些短肽通過主要組織發(fā)出模擬TCR，也可以識別源自MHC呈遞的胞內蛋白的短肽表圖：用于細胞表面呈遞的抗原處理的基本途徑抗體設計——探索抗體成藥新機會34于組裝的T細胞銜接器或其他免疫療法中。這種經(jīng)過改造后的[1]/news-release/2023/07/11/2702519/0/en/Crossbow-Therapeutics-Launches-with-80-Million-in-Series-A-Financing-to-Advance-a-Novel-Class-of-Antibody-Therapies-That-Mimic-T-Cell-Receptors-to-Treat-Cancer.html(TCRm)antibodytherapeuticsagainstintracellularproteins.Antibodytherapeutics,2(1),22?32./10.1093/abt/tbz001[3]/圖：Crossbow技術平臺示意圖35抗體設計——探索抗體成藥新機會IgGenix分離改造單一品種IgE以解決嚴重過敏融資由AlexandriaVentures領投、KhoslaVentures、AllerFund、禮來，及私人投資者?著名的科技投資人Khosla平臺由斯坦福大學的聯(lián)合創(chuàng)始人StephenQuake、KariNadeau和DerekCroote的基礎研究開發(fā)而成，當前的第三筆融資將用于推進其治療花生過敏的先導項目進入I期臨床，并擴展公司的移脫敏，但這種療法往往也會引起較為強烈的過敏反應的副作SEQSIFTER?抗體發(fā)現(xiàn)技術可解決這一問題。技術來源于公司CEOCroote于2018年發(fā)布的science論文，文章提出借助先進的單細胞RNA測序平臺，用熒光激活細胞分選來捕獲具有表現(xiàn)平臺最具有突破性的亮點，并于2023年4月獲得了美國專利抗體設計——探索抗體成藥新機會36數(shù)據(jù)顯示不同IgE抗體收斂于Arah2花生特異性過敏原上的關[1]/Allergy.Clinicalreviewsinallergy&immunology,57(2),244?260./10.1007/s12016-018-8710-3DistinctregulationofIgE,IgG4andIgAbyTregulatorycellsandtoll-likereceptors.Allergy,63(11),1455?1463./10.1111/j.1398-9995.2008.01774.xHigh-a?nityallergen-speci?chumanantibodiesclonedfromsingle1306?1309./10.1126/science.aau2599WidespreadmonoclonalIgEantibodyconvergencetoanimmunodominant,proanaphylacticArah2epitopeinpeanutallergy.TheJournalofallergyandclinicalimmunology,153(1),182?192.e7./10.1016/j.jaci.2023.08.03537抗體設計——探索抗體成藥新機會圖：靶向蛋白降解藥物發(fā)展歷程），酶體中被降解；3、錯誤折疊或聚集的蛋白質、受損的細胞器和細胞內病原體形成自噬小體（autophagosome）后運送到溶酶體被圖：泛素蛋白酶體系統(tǒng)降解蛋白示意圖圖：溶酶體途徑降解蛋白示意圖用大且易產(chǎn)生耐藥。此時TPD技術的出現(xiàn)不僅極大程度上擴大了藥物靶點的選擇范圍，同時該技術可以解決傳統(tǒng)小分子抑制劑[1]/[2]Zhao,L.,Zhao,J.,Zhong,K.,Tong,A.,&Jia,D.(2022).Targetedproteindegradation:mechanisms,strategiesandapplication.Signaltransductionandtargetedtherapy,7(1),113.[3]Eldridge,A.G.,&O'brien,T.(2010).Therapeuticstrategieswithintheubiquitinproteasomesystem.CellDeath&Di?erentiation,17(1),4-13.39新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范圍EpiBiologics基于雙功能抗體，將蛋白質降解擴展至胞外空間EpiBiologics成立于2022年，致力于開發(fā)新型蛋白降解技年3月完成5000萬美元的A輪融資，此次融資由MubadalaCapital和PolarisPartners共同領投，VivoCapital和谷歌風投參投。同年7月公司再次獲得A+輪融資，TaihoVentures、DigitalisVentures與CodonCapital參與此輪融資。4個月內胞外蛋白質方面仍難以突破，它們約占蛋白質組的40%。為實現(xiàn)降解膜上與胞外蛋白，EpiBiologics公司開發(fā)了其獨有的?EpiTAC技術平臺，該平臺是由公司的科學創(chuàng)始人JimWells教JimWells教授在靶向蛋白降解領域深耕多年的結果，其先前發(fā)細胞因子以及溶酶體降解途徑巧妙設計而成的。其一端連接要靶因子的雙特異性蛋白不會受到輕鏈-重鏈錯配問題的而復雜化，也許是受到KineTAC技術的成功與啟發(fā)，隨后公司研發(fā)出用基因編碼的雙功能抗體靶向膜蛋白和胞外蛋白。新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范圍40臺并將其實現(xiàn)產(chǎn)業(yè)化，并且已經(jīng)構建了一個“組織特異性降解抗[1]Wells,J.A.(2022).Roadmapforoptimizingandbroadeningantibody-basedPROTACsfordegradationofcellsurfaceproteins.ACSChemicalBiology,17(5),1259-1268.receptor-targetingchimerasfortargeteddegradationofcellsurfaceandextracellularproteins.Naturebiotechnology,41(2),273-281.41新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范圍GateBioscience深耕“分子門控”，開創(chuàng)新型靶向蛋白降解療法Ventures參投。該公司技術亮點是其開發(fā)的新型小分子類型?說蛋白質和多肽進入內質網(wǎng)需要易位子的參與與調控。GateBioscience正是利用這一點，通過設計分子門控藥物與位于內質圖：小分子藥物與特定亞基結合影響蛋白分泌途徑新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范圍42核心是對易位子結構和蛋白分泌機制的理解。值得注意的是公司子可以通過分泌轉座子中的Sec61選擇性抑制蛋白質分泌的科有非常豐富的小分子研發(fā)經(jīng)驗，帶領團隊發(fā)現(xiàn)了沙利度胺和基于PatSharp博士的研究成果，GateBioscience建立的分子門控發(fā)現(xiàn)平臺可應用范圍非常廣泛。該技術可以通過從源頭控體系的特殊選擇性?為特定蛋白蓄積、紊亂引起的疾病提供[1][2]/news-releases/gate-biosci-ence-emerges-from-stealth-and-introduces-molecular-gates-a-new-class-of-small-molecule-therapeutics-301972954.htmlforclient-selectiveinhibition.NatureChemicalBiology,19(9),43新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范圍VectorYTherapeutics聚焦中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病從PROTAC與分子膠所代表的小分子擴展到了大分子領域。2023年11月，VectorYTherapeutics宣布完成1.29億歐元VectorY所關注的中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病一直是創(chuàng)新藥領域藥物蛋白的生成。突變的HTT蛋白在神經(jīng)元細胞中聚集形成可溶性為了應對這些疾病的錯誤蛋白積累，VectorY開發(fā)出了AAV元后，VecTab產(chǎn)生治療性矢量化抗體清除中樞神經(jīng)系統(tǒng)中的致病性蛋白或毒性脂質；VecTron則產(chǎn)生治療性抗體-degron融低給藥頻率，其利用蛋白質結構工程生成新的組織特異性重組VectorY目前共設有四個臨床前管線，適應癥涵蓋了肌萎縮DNA，該抗體能夠選擇性地結合細胞質中的TDP43毒性聚集物[1]https://www.?/biotech/merck-backed-vecto-ry-therapeutics-raises-138m-series-push-forward-als-programMolecularMechanismsofTDP-43MisfoldingandPathologyinAmyotrophicLateralSclerosis.Frontiersinmolecularneuroscience,12,25./10.3389/fnmol.2019.00025clinicalfeaturesofHuntington'sdiseasecorrelatewithmutantHTTgeneCAGrepeatlengthsandneurodegeneration.Journalofneurology,266(3),551?564.https://-/10.1007/s00415-018-8940-6[4]/新型靶向蛋白降解——拓展可降解蛋白范圍44iPSC技術最早可以追溯到2006年，日本科學家山中伸彌(ShinyaYamanaka)帶領的研究團隊首次成功將成年小鼠的成纖TenpointTherapeutics利用iPSC實現(xiàn)眼部受損細胞的“替換”述病變細胞進行替代是目前較為有希望改善視力的治療方式。TenpointTherapeutics致力于通過誘導性多能干細胞力喪失問題。2023年7月，TenpointTherapeutics宣布完成7000萬美元A輪融資，由F-PrimeCapital、So?nnovaPartners與BritishPatientCapital領投，啟明創(chuàng)投、斯道資本提高分化后細胞的功能，可以在細胞分化之前對iPSC進行基因誘導多能干細胞——打開細胞治療的更多可能46卓越技術的背后離不開強大的隊伍，Tenpoint首席執(zhí)行官EddyAnglade博士曾在美國楊森擔任研發(fā)副總裁，主要負責視網(wǎng)膜相關業(yè)務；首席技術官GabriellaRolli博士曾在諾華擔任究所、巴黎視覺研究所和華盛頓大學等著名院所的科技人才。目傷后通過神經(jīng)祖細胞來再生特定的眼部細胞，Tenpoint正在針[1]Restorationofvisualfunctioninadvanceddiseaseaftertransplanta-tionofpuri?edhumanpluripotentstemcell-derivedconephotore-ceptors.Cellreports,35(3),109022./10.1016/j.cel-[3]LeviToddetal.ReprogrammingMüllergliatoregenerategangli-on-likecellsinadultmouseretinawithdevelopmentaltranscriptionfactors.Sci.Adv.8,eabq7219(2022).DOI:10.1126/sciadv.abq721947誘導多能干細胞——打開細胞治療的更多可能ShinobiTherapeutics通過iPSC化解同種異體排斥“通用型”細胞療法的誕生解決了傳統(tǒng)細胞療法只能“個性ShinobiTherapeutics致力于將iPSC分化為特殊的iPS-TTherapeutics宣布完成5100萬美元A輪融資，由EQTLifeSciences、F-PrimeCapital以及斯道資本領投，AstellasVentureManagement、FastTrackInitiative、D3LLC等機構跟因發(fā)揮著至關重要的作用，但外源成熟TCR基因的引入存在引起移植物抗宿主病（GvHD）的風險。ShinobiTherapeutics利用），Shinobi的獨特技術主要來自于京都大學ShinKaneko教學最終孵化了ShinobiTherapeutics。目前，公司正在利用募資積極推進其技術平臺的優(yōu)化，期待其在未來推出亮眼的通用型[1]/news-releases/shinobi-therapeu-tics-launches-with-completion-of-51m-series-a-to-advance-hypoimmune-ips-t-cell-therapy-platform-302012188.html[2]/cellreceptorstogenerateTcellsfrominducedpluripotentstemcells.Moleculartherapy.Methods&clinicaldevelopment,31,101109./10.1016/j.omtm.2023.101109誘導多能干細胞——打開細胞治療的更多可能4849誘導多能干細胞——打開細胞治療的更多可能治療疼痛和發(fā)熱，但直到20世紀70年代經(jīng)科學家研究才發(fā)現(xiàn)其作用機理是阿司匹林與乙?；h(huán)氧合酶絲氨酸殘基以共價結合圖：共價藥物發(fā)展歷程共價藥物的發(fā)現(xiàn)主要分為配體優(yōu)先方法以及親電優(yōu)先方法。配體優(yōu)先方法是通過將親電官能團摻入已知的可逆配體中以增強對蛋白質功能的抑制，這類方法的典型例子是受體酪氨