第六章-細(xì)菌的感染和致病機(jī)理課件

第六章細(xì)菌的感染和致病機(jī)理細(xì)菌的致病性及毒力細(xì)菌的毒力因子及分泌系統(tǒng)主要內(nèi)容:1精選課件ppt有關(guān)概念1、感染(infection)是指病原微生物在宿主體內(nèi)持續(xù)存在或增殖。2、發(fā)病(disease)表示病原微生物感染之后，對(duì)宿主造成明顯的損害。3、病原菌(pathogenicbacteria)是指那些導(dǎo)致機(jī)體發(fā)病的細(xì)菌。是一群高度特化了的微生物，為了自身的生存，已適應(yīng)而且必須在宿主生物體內(nèi)持續(xù)存在或增殖。2精選課件ppt非致病菌：不能造成宿主感染的為非致病菌；條件致病菌：在正常情況下不致病，在某些條件改變的特殊情況下可以致病；3精選課件ppt第一節(jié)細(xì)菌的致病性和毒力一、概念

1.致病性(Pathogenicity)：一定種類的病原菌在一定的條件下，能在宿主體內(nèi)引起感染的能力。細(xì)菌的致病性是針對(duì)宿主而言；不同的病原菌對(duì)宿主可引起不同的疾病，表現(xiàn)為不同的臨床癥狀和病理變化，如炭疽桿菌引起炭疽，而霍亂弧菌則引起霍亂。因此，致病性是細(xì)菌種的特征之一。4精選課件ppt 2.毒力(virulent)：病原菌致病力的強(qiáng)弱程度稱為毒力，同一細(xì)菌的不同菌株，其毒力不一樣，因此，毒力是菌株的特征。5精選課件ppt二、細(xì)菌致病性的確定

著名的柯赫法則是確定某種細(xì)菌是否具有致病性的主要依據(jù)，其要點(diǎn)是：

1.特殊的病原菌應(yīng)在同一疾病中查見，在健康者不存在;2.此病原菌能被分離培養(yǎng)而得到純種;

6精選課件ppt3.此純培養(yǎng)物接種易感動(dòng)物，能導(dǎo)致同樣病癥;4.自實(shí)驗(yàn)感染的動(dòng)物體內(nèi)能重新獲得該病原菌的純培養(yǎng)。

近年來(lái)隨著分子生物學(xué)的發(fā)展，“基因水平的柯赫法則”應(yīng)運(yùn)而生。7精選課件ppt

取得共識(shí)的有以下幾點(diǎn): 第一，應(yīng)在致病菌株中檢出某些基因或其產(chǎn)物，而無(wú)毒力菌株中無(wú)。 第二，如有毒力菌株的某個(gè)基因被損壞，則菌株的毒力應(yīng)減弱或消除?；蛘邔⒋嘶蚩寺〉綗o(wú)毒菌株內(nèi)，后者成為有毒力菌株。 第三，將細(xì)菌接種動(dòng)物時(shí)，這個(gè)基因應(yīng)在感染的過程中表達(dá)。 第四，在接種動(dòng)物檢測(cè)到這個(gè)基因產(chǎn)物的抗體，或產(chǎn)生免疫保護(hù)。

該法則也適用于細(xì)菌以外的微生物，如病毒。8精選課件ppt三、細(xì)菌毒力的測(cè)定 1、半數(shù)致死量(medianlethaldose，LD50)是指能使接種的實(shí)驗(yàn)動(dòng)物在感染后一定時(shí)限內(nèi)死亡一半所需的微生物量或毒素量。

2、半數(shù)感染量(medianinfectiousdose，ID50)某些病原微生物只能感染實(shí)驗(yàn)動(dòng)物、雞胚或細(xì)胞，但不引致死亡，可用ID50來(lái)表示其毒力。測(cè)定的方法與測(cè)定LD50類似，只不過在統(tǒng)計(jì)結(jié)果時(shí)以感染者代替死亡者。9精選課件ppt第二節(jié)細(xì)菌的毒力因子及分泌系統(tǒng)一、概念1、毒力因子(virulentfactor)：構(gòu)成細(xì)菌毒力的物質(zhì)稱為毒力因子，主要有侵襲力和毒素，此外有些毒力因子尚不明確。近年來(lái)的研究發(fā)現(xiàn)，細(xì)菌的許多重要毒力因子的分泌與細(xì)菌的分泌系統(tǒng)有關(guān)。

2、侵襲力(invasiveness)：病原菌在機(jī)體內(nèi)定殖，突破機(jī)體的防御屏障，內(nèi)化作用，繁殖和擴(kuò)散，這種能力稱為侵襲力。10精選課件ppt

3、定殖(Colonization)：細(xì)菌感染的第一步就是在體內(nèi)定殖(或稱定居)，實(shí)現(xiàn)定殖的前提是細(xì)菌要黏附在宿主消化道、呼吸道、生殖道、尿道及眼結(jié)膜等處，以免被腸蠕動(dòng)、黏液分泌、呼吸道纖毛運(yùn)動(dòng)等作用所清除。4、黏附素(adhesin)：凡具有黏附作用的細(xì)菌結(jié)構(gòu)成分，統(tǒng)稱為黏附素。通常是細(xì)菌表面的一些大分子結(jié)構(gòu)成分，主要是革蘭氏陰性菌的菌毛，其次是非菌毛黏附素，如某些外膜蛋白(OMP)以及革蘭氏陽(yáng)性菌的脂磷壁酸(LTA)等。11精選課件ppt

5、受體(receptor)：細(xì)胞或組織表面與黏附素相互作用的成分稱為受體。多為細(xì)胞表面糖蛋白，其中的糖殘基往往是黏附素直接結(jié)合部位，如大腸桿菌1型菌毛結(jié)合D甘露糖、霍亂弧菌的4型菌毛結(jié)合巖藻糖及甘露糖、大腸桿菌的F5(K99)菌毛結(jié)合唾液酸和半乳糖。12精選課件ppt二、干擾或逃避宿主的防御機(jī)制 病原菌黏附于細(xì)胞或組織表面后，必須克服機(jī)體局部的防御機(jī)制，特別是要干擾或逃避局部的吞噬作用及分泌抗體介導(dǎo)的免疫作用，才能建立感染。13精選課件ppt1、抗吞噬作用包括以下幾個(gè)方面：

№1：不與吞噬細(xì)胞接觸，如通過外毒素破壞細(xì)胞骨架以抑制吞噬細(xì)胞的作用，如鏈球菌溶血素等。 №2：抑制吞噬細(xì)胞的攝取，如莢膜、菌毛和鏈球菌的M蛋白。 №3：在吞噬細(xì)胞內(nèi)生存，如沙門氏菌的某些成分可抑制溶酶體與吞噬小體的融合;再如李氏桿菌被吞噬后，很快從吞噬小體中逸出，直接進(jìn)入細(xì)胞質(zhì)。而金黃色葡萄球菌則產(chǎn)生大量的過氧化氫酶，能中和吞噬細(xì)胞中的氧自由基。14精選課件ppt№4：殺死或損傷吞噬細(xì)胞，細(xì)菌通過分泌外毒素或蛋白酶來(lái)破壞吞噬細(xì)胞的細(xì)胞膜，或誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，或直接殺死吞噬細(xì)胞。15精選課件ppt2、抗體液免疫機(jī)制

細(xì)菌逃避體液免疫主要通過:第一:抗原偽裝或抗原變異，前者主要是在細(xì)菌表面結(jié)合機(jī)體組織成分，如金黃色葡萄球菌通過細(xì)胞結(jié)合性凝固酶結(jié)合血纖維蛋白，或通過SPA結(jié)合免疫球蛋白。第二：分泌蛋白酶降解免疫球蛋白，嗜血桿IgA酶。第三：通過LPS、OMP、莢膜及S層等的作用，逃避補(bǔ)體，抑制抗體產(chǎn)生。16精選課件ppt3、內(nèi)化作用 指某些細(xì)菌黏附于細(xì)胞表面之后，能進(jìn)入吞噬細(xì)胞或非吞噬細(xì)胞內(nèi)部的過程。結(jié)核桿菌等嚴(yán)格的胞內(nèi)寄生菌及大腸桿菌等胞外寄生菌的感染都離不開內(nèi)化作用，這些細(xì)菌一旦喪失進(jìn)入細(xì)胞的能力，毒力則顯著下降。 內(nèi)化作用對(duì)細(xì)菌的意義在于，細(xì)菌通過這種移位作用進(jìn)入深層組織，或進(jìn)入血循環(huán)，細(xì)菌借以從感染的原發(fā)病灶擴(kuò)散至全身或較遠(yuǎn)的靶器官。宿主細(xì)胞為進(jìn)入其內(nèi)的細(xì)菌提供了一個(gè)增殖的小環(huán)境和庇護(hù)所，使細(xì)菌逃避宿主免疫機(jī)制的殺滅。17精選課件ppt鼠傷寒沙門氏菌的內(nèi)化過程18精選課件ppt4、在體內(nèi)增殖 細(xì)菌在宿主體內(nèi)增殖是感染的核心問題，增殖速度對(duì)致病性極其重要，如果增殖較快，細(xì)菌在感染之初就能克服機(jī)體防御機(jī)制，易在體內(nèi)生存。反之，若增殖較慢，則易被機(jī)體清除。19精選課件ppt5、在體內(nèi)擴(kuò)散

細(xì)菌分泌的蛋白酶稱為胞外蛋白酶，它們具有多種致病作用，例如激活外毒素、滅活血清中的補(bǔ)體等，有的蛋白酶本身就是外毒素。此外，最主要的作用是作用于組織基質(zhì)或細(xì)胞膜，造成它們的損傷，增加其通透，有利于細(xì)菌在體內(nèi)的擴(kuò)散性。20精選課件ppt此類酶常見的有：①透明質(zhì)酸酶，舊稱擴(kuò)散因子，分解結(jié)締組織的透明質(zhì)酸，葡萄球菌、鏈球菌等可產(chǎn)生。②膠原酶，主要分解ECM中的膠原蛋白，見之于梭菌、氣單胞菌等。③神經(jīng)氨酸酶，主要分解腸黏膜上皮細(xì)胞的細(xì)胞間質(zhì)，霍亂弧菌及志賀菌可產(chǎn)生。④磷脂酶又名“毒素”，可水解細(xì)胞膜的磷脂，產(chǎn)氣莢膜梭菌產(chǎn)生。21精選課件ppt⑤卵磷脂酶，分解細(xì)胞膜的卵磷脂，產(chǎn)氣莢膜梭菌產(chǎn)生。⑥激酶，能將血纖維蛋白溶酶原激活為血纖維蛋白溶酶。包括鏈球菌產(chǎn)生的鏈激酶和葡萄球菌等產(chǎn)生的激酶，以分解血纖維蛋白，防止形成血凝塊。⑦凝固酶，細(xì)菌在體內(nèi)的擴(kuò)散也可通過內(nèi)化作用完成。特別是細(xì)胞結(jié)合性凝固酶，可為細(xì)菌提供抗原偽裝外，使之不被吞噬或機(jī)體免疫機(jī)制所識(shí)別。見于致病性金黃色葡萄球菌。

22精選課件ppt23精選課件ppt6、毒素(toxin) 細(xì)菌毒素按其來(lái)源、性質(zhì)和作用等的不同，可分為外毒素和內(nèi)毒素兩大類。在大多數(shù)情況下，外毒素一般簡(jiǎn)稱毒素。 1、外毒素(exotoxin)

（1）概念：是某些病原菌在生長(zhǎng)繁殖過程中所產(chǎn)生的對(duì)宿主細(xì)胞有毒性的可溶性蛋白質(zhì)。大多數(shù)外毒素在菌體內(nèi)合成后必須分泌于胞外，故名“外毒素”。但也有少數(shù)外毒素存在于菌體細(xì)胞的胞周間隙，只有當(dāng)菌體細(xì)胞裂解后才釋放至胞外。

24精選課件ppt 多種細(xì)菌能產(chǎn)生外毒素，革蘭氏陽(yáng)性菌主要有破傷風(fēng)桿菌、炭疽桿菌、肉毒梭菌、產(chǎn)氣莢膜梭菌、溶血性鏈球菌、金黃色葡萄球菌等;革蘭氏陰性菌中有大腸桿菌、霍亂弧菌、銅綠假單胞菌、氣單胞菌、多殺性巴氏桿菌等。25精選課件ppt(1)組成大多數(shù)外毒素由A、B兩種亞單位組成，有多種合成和排列形式。26精選課件ppt A亞單位為毒素的活性中心，稱活性亞單位，決定毒素的毒性效應(yīng)。 B亞單位稱結(jié)合單位，能使毒素分子特異性地結(jié)合在宿主易感組織的細(xì)胞膜受體上，并協(xié)助A亞單位穿過細(xì)胞膜。 A、B亞單位單獨(dú)均無(wú)毒性，A亞單位必須在B亞單位的協(xié)助下，結(jié)合至受體釋放到細(xì)胞內(nèi)，才能發(fā)揮毒性作用，因此毒素結(jié)構(gòu)的完整性是其致病的必備條件。27精選課件ppt B亞單位可單獨(dú)與細(xì)胞膜受體結(jié)合，并阻斷完整毒素的結(jié)合，B亞單位可刺激機(jī)體產(chǎn)生相應(yīng)的抗體，從而阻斷完整毒素結(jié)合細(xì)胞，可作為良好的亞單位疫苗。28精選課件ppt

(2)特性

№1：外毒素的毒性作用極強(qiáng)，如lmg純化的肉毒毒素能殺死2000萬(wàn)只小鼠。破傷風(fēng)毒素對(duì)小鼠的致死劑量，是馬錢子堿的106倍?！?：外毒素的毒性具有高度的特異性。不同細(xì)菌產(chǎn)生的外毒素，對(duì)機(jī)體的組織器官有一定的選擇。29精選課件ppt30精選課件ppt№3：外毒素具有良好的免疫原性，可刺激機(jī)體產(chǎn)生特異性的抗體，而使機(jī)體具有免疫保護(hù)作用，這種抗體稱為抗毒素(antitoxin)，可用于緊急治療和預(yù)防?！?：多數(shù)外毒素不耐熱，一般在60～80℃經(jīng)l0～80min即可失去毒性。31精選課件ppt(3)類毒素：外毒素在0.4%甲醛溶液作用下，經(jīng)過一段時(shí)間可以脫毒，但仍保留原有抗原性，稱之為類毒素(toxoid)。類毒素注人機(jī)體后，仍可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗毒素，可作為疫苗進(jìn)行免疫接種。(4)毒素的分類目前尚末統(tǒng)一，比較簡(jiǎn)明的是根據(jù)其性質(zhì)分為三類:A-B型毒素、攻膜毒素以及超抗原毒素。32精選課件ppt №1：攻膜毒素又名穿孔毒素。其作用機(jī)制是在宿主細(xì)胞膜上形成小孔，造成胞內(nèi)液流失而使細(xì)胞破壞。一些溶血毒素及磷酸酯酶屬于此類，金黃色葡萄球菌的。 №2：A-B型毒素具有典型的A-B兩個(gè)亞單位，多數(shù)外毒素均屬此類。例如霍亂毒素、志賀毒素、破傷風(fēng)毒素等。 №3：超抗原毒素缺乏典型的A-B亞單位結(jié)構(gòu)，它與T細(xì)胞結(jié)合，釋放出細(xì)胞因子。金黃色葡萄球菌的毒素休克綜合征毒素屬于此類。33精選課件ppt 2、內(nèi)毒素(endotoxin)

內(nèi)毒素特指革蘭氏陰性菌外膜中的脂多糖(LPS)成分，細(xì)菌在死亡后破裂或用人工方法裂解菌體后才釋放。革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁中的脂磷壁酸(LTA)具有LPS的絕大多數(shù)活性，但無(wú)致熱功能。螺旋體、衣原體、立克次體亦含有LPS。34精選課件ppt(2)特性

內(nèi)毒素耐熱，加熱100℃經(jīng)lh仍不被破壞，必須加熱160℃經(jīng)2～4h，或用強(qiáng)酸、強(qiáng)堿或強(qiáng)氧化劑煮沸30min才失活。 不能被甲醛脫毒成類毒素。內(nèi)毒素的抗原性較弱，將內(nèi)毒素注人機(jī)體可產(chǎn)生針對(duì)其中多糖抗原的相應(yīng)抗體，但此抗體并無(wú)中和內(nèi)毒素毒性的作用。(3)檢測(cè)

目前通用鱟試驗(yàn)。東方鱟或美洲鱟均是海洋節(jié)肢動(dòng)物，其血液中的有核變形細(xì)胞能被內(nèi)毒素所裂解。35精選課件ppt36精選課件ppt37精選課件pptⅢ型分泌系統(tǒng)

(TypeⅢsecretionsystem) 細(xì)菌的分泌系統(tǒng)的發(fā)現(xiàn)是近年為細(xì)菌致病機(jī)制研究的重要進(jìn)展，其中的Ⅲ型分泌系統(tǒng)與動(dòng)植物的許多革蘭氏陰性病原菌的毒力因子的分泌有關(guān)。在病原菌與宿主細(xì)胞接觸后，這一系統(tǒng)得以啟動(dòng)，具有接觸介導(dǎo)的特征。啟動(dòng)后細(xì)菌分泌與毒力有關(guān)的多種蛋白質(zhì)，與相應(yīng)的伴侶蛋白結(jié)合，從細(xì)菌的胞漿直接進(jìn)入宿主細(xì)胞胞漿，發(fā)揮毒性作用。38精選課件ppt Ⅲ型分泌系統(tǒng)通常由30～40kbp大小的基因組編碼，以毒力島的形式存在于細(xì)菌的大質(zhì)粒