黃曲霉與肝癌課件

黃曲霉毒素與肝癌

1原發(fā)性肝癌為我國最常見的惡性腫瘤之一，我國每年約11萬人死于肝癌，占全世界肝癌死亡人數(shù)的45％，死亡率很高，并且近幾十年來全世界肝癌發(fā)病率及死亡率均呈上升趨勢。肝癌流行病學(xué)研究表明，肝癌與乙型肝炎病毒、丙型肝炎病毒、黃曲霉毒素、飲用水藻類毒素污染、長期飲酒、其它化學(xué)致癌物等因素有關(guān)。在中國，肝癌的主要危險因素為乙型肝炎病毒和黃曲霉毒素，而丙型肝炎病毒、飲酒及飲用水藻類毒素污染等也受到一定重視，上述因素在肝癌發(fā)生過程中可能有明顯的協(xié)同作用。2本文主要介紹黃曲霉毒素，英文名稱Aflatoxins，縮寫AFT，它是由產(chǎn)毒的黃曲霉菌與寄生曲霉菌所產(chǎn)生的代謝產(chǎn)物，這些真菌主要滋生在世界各地的玉米、花生、稻米和小麥等谷物中，故人們很容易暴露于黃曲霉毒素，在一定的溫度、濕度等條件下，很多食物容易被這些霉菌侵襲而污染黃曲霉毒素。3早在1960年英國發(fā)生了火雞事件，從發(fā)霉的花生餅中分離出了黃曲霉菌及其產(chǎn)生的黃曲霉毒素。1961年有研究發(fā)現(xiàn)用污染黃曲霉毒素的飼料喂養(yǎng)的大鼠3O周后發(fā)生了原發(fā)性肝癌，從此之后黃曲霉毒素引起了全球的重視。在中國尤其是肝癌高發(fā)區(qū)，對其進(jìn)行了大量的研究，雖然黃曲霉毒素致癌的確切機制有待于進(jìn)一步探討，但黃曲霉毒索的普遍污染是肝癌的危險因素已得到了廣泛承認(rèn)。在2004年的1～6月份，肯尼亞東部地區(qū)曾報道發(fā)生黃曲霉毒素中毒事件，那是由于干旱造成玉米欠收．使玉米極易感染霉菌，同時因糧食短缺，當(dāng)?shù)鼐用癜延衩變Υ嬖诔睗竦募抑?，使糧食容易被霉菌感染，事件過程中，317人因肝臟衰竭而就診，4125人死亡，其早期癥狀為食欲減退、全身不適及低熱癥狀，可伴有嘔吐、腹痛，通過分析玉米等樣本，發(fā)現(xiàn)黃曲霉毒素B1(AFB1)的濃度高達(dá)4400ppb，如此高的黃曲霉毒素濃度引起了少見的急性中毒事件，這起事件排除了病毒性肝病，考慮是黃曲霉毒素中毒引起，說明高濃度的黃曲霉毒素可引起嚴(yán)重的肝損傷。另有研究提示，長期低水平接觸黃曲霉毒素，特別是黃曲霉毒素B1，患肝癌的危險性增加、使機體免疫功能降低及營養(yǎng)不良。5那么，針對黃曲霉毒素，尤其是AFB1，科學(xué)家們進(jìn)行了大量的研究工作，AFB1是如何引起肝癌的呢？綜合研究結(jié)果認(rèn)為，當(dāng)AFB1進(jìn)入機體，形成AFB1一N7一鳥嘌呤加合物，另外，形成AFB1一賴氨酸加合物殘留于血液中，這兩種加合物是黃曲霉毒素的主要標(biāo)記物。進(jìn)一步研究認(rèn)為，黃曲霉毒素所形成的加合物中，AFB1一N7一鳥嘌呤加合物有很強的生物學(xué)效應(yīng)，可形成在化學(xué)、生物學(xué)上更為穩(wěn)定的AFB1甲酰胺加合物，且在體內(nèi)持續(xù)時間較長。AFB1一N7一鳥嘌呤加合物、AFB1甲酰胺加合物可能是AFB1在體內(nèi)發(fā)揮毒性作用的主要形式。6一項研究檢測20例肝癌患者和86名健康人的血清AFB1一白蛋白加合物，結(jié)果，65%的肝癌患者為陽性，健康人37％為陽性，差異顯著，證明其在致癌方面有重要作用。對中國江蘇啟東804名乙肝肝癌高危人群進(jìn)行了5年的研究，檢測34例肝癌和170名健康對照組的血清，肝癌病例血清AFB1一白蛋白加合物陽性率為73.5％，健康人陽性率為50％,也證明了其致癌的作用。另外在臺灣、廣西乙肝病毒攜帶者的研究表明：如AFB1一N7一鳥嘌呤加合物和AFB1一白蛋白加合物均陽性，肝癌危險性最高，AFB1一N7一鳥嘌呤加合物陽性，肝癌危險性也明顯增加。7

AFB1致癌的分子機制主要集中在癌基因的激活與抑癌基因的失活上。AFB1誘發(fā)肝組織ras癌基因突變，ras癌基因突變引起P21表達(dá)增加，肝癌發(fā)生率明顯增高。黃曲霉毒素也可導(dǎo)致P53基因發(fā)生突變，突變型P53基因可失去抑癌活性，并獲得癌基因的性質(zhì)，導(dǎo)致形成腫瘤。另據(jù)研究表明，中國大陸和南部非洲黃曲霉毒素高暴露的一些地區(qū)，P53突變多見，而北美、歐洲、中東和日本等研究極少發(fā)現(xiàn)P53突變，提示人對環(huán)境中的黃曲霉毒素致癌作用存在遺傳易感性。8大量研究結(jié)果表明乙型肝炎病毒和黃曲霉毒素B1有協(xié)同致肝癌作用，兩者共同作用更易引起引起肝癌發(fā)生。也有研究表明AFB1與微囊藻毒素可以協(xié)同致癌。9在北方大多數(shù)地區(qū)，醫(yī)院內(nèi)所見的原發(fā)性肝癌多存在乙肝表面抗原（HBsAg）陽性，大多數(shù)為肝硬化患者，少數(shù)為慢性肝炎，黃曲霉毒素直接引起肝癌的病例，臨床上很少加以診斷，對于那些來自于肝癌高發(fā)區(qū)的患者，也應(yīng)重視其是否為黃曲霉毒素所致肝癌，或為乙肝病毒與黃曲霉毒素協(xié)同作用引起肝癌。非病毒性肝炎及非肝硬化所致肝癌，黃曲霉素是否起了很重要的作用，我們應(yīng)詳細(xì)詢問相關(guān)病史予以排除，在有條件的醫(yī)院還可做黃曲霉毒素B1代謝產(chǎn)物檢測來確證。高濃度的黃曲霉素可引起急性肝損傷，那末是否存在由黃10曲霉素引起肝硬化的情況？應(yīng)是進(jìn)一步需要解決的問題。在江蘇啟東地區(qū)黃曲霉素致肝癌已有大量研究，其存在遺傳易感性，也存在生活習(xí)慣的差異，更多的地區(qū)情況如何待研究？研究提示肝癌患者AFB1一N7一鳥嘌呤加合物或/和AFB1一白蛋白加合物陽性，但非肝癌患者上述加合物也可以有少部分人出現(xiàn)陽性，兩種情況的差異需進(jìn)一步研究。11肝癌