T∕CACM 1333.4-2019 兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn) 設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南 第4部分：小兒腹瀉

AT/CACM1333《兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南》已經(jīng)或計(jì)劃發(fā)布以下部分：—第1部分：厭食；—第2部分：功能性便秘；—第3部分：功能性腹痛；—第4部分：小兒腹瀉。本部分為T/CACM1333的第4部分。本部分按照GB/T1.1—2009給出的規(guī)則起草。本部分由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)和中藥臨床藥理分會(huì)委托天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院提出。本部分由中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)歸口。本部分負(fù)責(zé)起草單位：天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院。本部分參加單位（按首字母排序北京中醫(yī)藥大學(xué)東直門醫(yī)院、長春中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、廣東省婦幼保健院、廣州中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、河南中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院、湖北省中醫(yī)院、江蘇省中醫(yī)院、遼寧中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院、山東省中醫(yī)院、上海市中醫(yī)醫(yī)院、上海中醫(yī)藥大學(xué)附屬龍華醫(yī)院、深訓(xùn)市兒童醫(yī)院、首都兒科研究所附屬兒童醫(yī)院、首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院、泰州市中醫(yī)院、天津中醫(yī)藥大學(xué)第二附屬醫(yī)院、新疆維吞爾自治區(qū)中醫(yī)醫(yī)院、云南省中醫(yī)醫(yī)院、云南中醫(yī)藥大學(xué)、浙江省中醫(yī)院、中草藥雜志社、中國中醫(yī)科學(xué)院西宛醫(yī)院、中國中醫(yī)科學(xué)院中醫(yī)基礎(chǔ)理論研究所。本部分執(zhí)筆人：胡思源。本部分主要起草人：馬融、胡思源、李新民、鐘成梁、丁櫻、同永彬、同慧敏、向希雄、陳永輝、薛征、黃宇虹。A本部分為中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)標(biāo)準(zhǔn)化項(xiàng)目—《兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南》之一，于2017年6月正式立項(xiàng)。受中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)和中藥臨床藥理分會(huì)委托，由天津中醫(yī)藥大學(xué)第一附屬醫(yī)院牽頭組織國內(nèi)同行專家，成立本部分項(xiàng)目組，在中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)兒科分會(huì)《系列兒科常見病中藥新藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南·小兒輪狀病毒性腸炎》(2013)的基礎(chǔ)上，擴(kuò)大病種范圍，更新技術(shù)內(nèi)容，修訂而成。本部分以臨床價(jià)值為導(dǎo)向，主要是在病證結(jié)合模式下，重點(diǎn)討論具有病種、兒童和中藥特點(diǎn)的臨床定位、試驗(yàn)設(shè)計(jì)與實(shí)施等相關(guān)問題。A兒科系列常見病中藥臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)指南第4部分：小兒腹瀉T/CACM1333的本部分提出了中藥治療小兒腹瀉臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)的設(shè)計(jì)與評價(jià)的主要方法。本部分適用于中藥新藥及上市后再評價(jià)的臨床隨機(jī)對照試驗(yàn)設(shè)計(jì)，供申辦者／合同研究組織、研究者借鑒與參考。2術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。2.1食餌性腹瀉主要是由于喂養(yǎng)不當(dāng)引起的消化道紊亂綜合征，臨床以大便次數(shù)增多、大便稀塘夾有食物殘?jiān)矣兴岢魹橥怀霰憩F(xiàn)，常伴有腹痛、哭鬧、嘔吐、睡臥不安等，但患兒一般情況好，無發(fā)熱和脫水等癥狀[1]。2.2癥狀性腹瀉發(fā)生于其他系統(tǒng)疾病病程中的一類腹瀉病，臨床多以原發(fā)病癥狀為主，消化系統(tǒng)癥狀表現(xiàn)為輕型腹瀉，食欲減退，偶有溢乳和嘔吐，大便次數(shù)增多[1]。2.3過敏性腹瀉對攝入的食物過敏而引起的腹瀉病，為胃腸道對食物的過敏反應(yīng)[1]。2.4糖源性腹瀉糖不耐受由糖吸收不良引起的腹瀉病[1]。腹瀉病是一組由多病原、多因素引起的以大便性狀改變和大便次數(shù)增多為特點(diǎn)的消化道綜合征，是兒科最常見的疾病之一。在我國，每年全人口的腹瀉病發(fā)病率為0.17次／人~0.70次／人，每年5歲以下兒童的腹瀉病發(fā)病率則為2.50次／人~3.38次／人[2]。據(jù)WHO統(tǒng)計(jì)，小兒腹瀉病的全球年發(fā)病例數(shù)和年致死例數(shù)分別達(dá)17億和52.5萬，是5歲以下兒童死亡的第二大原因及營養(yǎng)不良的主要原因[3]。根據(jù)《中國腹瀉病診斷治療方案》[4],小兒腹瀉病按病因分為感染性腹瀉和非感染性腹瀉，其中感染性腹瀉包括細(xì)菌、病毒、真菌及寄生蟲引起的腸炎和霍亂、痢疾，非感染性腹瀉包括食餌性（飲食性）腹瀉、癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、糖源性腹瀉、非特異性潰蕩性結(jié)腸炎等；按脫水程度和中毒癥狀，分輕、中、重3型；按糞便性狀可分為水樣和痢疾樣腹瀉（又稱出血性腹瀉按病程分為急性腹瀉、遷延性腹瀉和A慢性腹瀉，病程分別在2周以內(nèi)、2周~2個(gè)月、2個(gè)月以上，WHO將遷延性腹瀉和慢性腹瀉統(tǒng)稱為遷延性腹瀉。急性腹瀉通常呈自限性，即使未經(jīng)抗感染治療，數(shù)天內(nèi)也可臨床痊愈。其治療目的為預(yù)防和糾正脫水、改善癥狀和縮短病程。具體措施除補(bǔ)液、飲食治療和補(bǔ)充鋅劑外，還可采用益生菌、蒙脫石散、消旋卡多曲等藥物治療等。遷延性、慢性腹瀉經(jīng)久不愈，則會(huì)造成營養(yǎng)不良、生長發(fā)育障礙等后果，故以法除病因、恢復(fù)胃腸功能以及正常生長發(fā)育為治療原則[4-9]。本部分適用的腹瀉病病種范疇，主要相當(dāng)于中醫(yī)學(xué)的“泄瀉”。小兒脾常不足，加之感受外邪、內(nèi)傷乳食或是脾腎虧虛，導(dǎo)致脾病濕盛，發(fā)生泄瀉。主要辨證分型包括風(fēng)寒瀉、濕熱瀉、傷食瀉、脾虛瀉、脾腎陽虛瀉[10]。治療以運(yùn)脾化濕為基本法則，具體包括清腸化濕、法風(fēng)散寒、消食導(dǎo)滯、健脾益氣、溫補(bǔ)脾腎等治法[11]。據(jù)文獻(xiàn)資料，中成藥在本病治療中發(fā)揮出中醫(yī)個(gè)體化、多靶點(diǎn)、整體調(diào)節(jié)的優(yōu)勢，取得了高等級(jí)的循證證據(jù)[12-14]。4設(shè)計(jì)與評價(jià)技術(shù)要點(diǎn)應(yīng)根據(jù)藥物的組方特點(diǎn)、臨床應(yīng)用經(jīng)驗(yàn)，以及前期研究結(jié)果，明確藥物的臨床定位，確定臨床試驗(yàn)?zāi)康募坝行浴踩栽u價(jià)重點(diǎn)，制定具有科學(xué)、合理、可行的臨床試驗(yàn)計(jì)劃與方案。小兒腹瀉病單純中藥治療的優(yōu)勢病種主要包括：a)急性水樣（便）腹瀉（主要包括輪狀病毒腸炎、產(chǎn)毒素大腸埃希菌腸炎／急性胃腸炎等b)遷延性和慢性腹瀉（可限定在急性腹瀉后遷延所致者c)食餌性腹瀉（中醫(yī)稱傷食瀉）等[12-19]。根據(jù)藥物的作用機(jī)制，其有效性評價(jià)的研究目標(biāo)，可從以下兩方面考慮：a)對癥治療，即改善腹瀉癥狀，適用于急性水樣腹瀉或遷延性和慢性腹瀉等，常以腹瀉癥狀的有效率／起效時(shí)間等，作為主要評價(jià)指標(biāo)；b)對病治療，即法除腹瀉病因、縮短病程，適用于急性輪狀病毒腸炎、遷延性和慢性腹瀉或食餌性腹瀉等，多以腹瀉治愈／止瀉時(shí)間／率等，作為主要評價(jià)終點(diǎn)。4.2試驗(yàn)總體設(shè)計(jì)一般采用隨機(jī)、盲法、平行對照、多中心臨床試驗(yàn)的方法：a)對照：中藥治療小兒腹瀉病的臨床研究，可以采用安慰劑和／或陽性藥平行對照。其中，急性水樣腹瀉或輪狀病毒性腸炎大多病程自限，無論對癥、對病治療，均可在補(bǔ)液治療的基礎(chǔ)上，采用安慰劑或／和陽性藥對照。優(yōu)先選擇有充分循證證據(jù)支持的中、西藥物為陽性對照藥，如蒙脫石散[12,18]。b)分層隨機(jī)化：綜合考慮兒童發(fā)育生理學(xué)和腹瀉發(fā)病的年齡特點(diǎn)，可以考慮以1歲、3歲或6歲作為年齡段分層的劃分節(jié)點(diǎn)。c)聯(lián)合／加載試驗(yàn)設(shè)計(jì)：根據(jù)適應(yīng)癥的臨床特點(diǎn)，選擇液體療法、營養(yǎng)療法、益生菌制劑和／或鋅制劑等作為基礎(chǔ)治療，但應(yīng)考慮盡量避免或減少這些治療對有效性評價(jià)的影響[20-23]。d)樣本量估算：確證性試驗(yàn)的樣本量估算，可以依據(jù)前期臨床研究中的有效性數(shù)據(jù)。一般情況下，不建議按年齡分層估算樣本量。4.3診斷、分類與辨證標(biāo)準(zhǔn)小兒腹瀉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)，建議參照方鶴松《小兒腹瀉病學(xué)》[1],具體參見附錄A。A輪狀病毒性腸炎、食餌性腹瀉等特定臨床類型的研究，應(yīng)選擇或制定以各類型的主要臨床癥狀、體征和實(shí)驗(yàn)室檢查為要點(diǎn)的診斷標(biāo)準(zhǔn)[3,4]。小兒腹瀉病病因、病情、病程和脫水程度的分類標(biāo)準(zhǔn)，建議參照《中國腹瀉病診斷治療方案》[4]和《中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐指南》[6],具體參見附錄B。小兒泄瀉的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)，建議參照本標(biāo)準(zhǔn)項(xiàng)目組依據(jù)《中醫(yī)兒科常見病診療指南》[11]制定的標(biāo)準(zhǔn)，具體參見附錄C。4.4受試者的選擇與退出4.4.1受試人群與入選標(biāo)準(zhǔn)依據(jù)適應(yīng)癥和研究目標(biāo)，合理選擇受試人群。對癥治療者，應(yīng)選擇急性水樣腹瀉或遷延性和慢性腹瀉患兒人群；對病治療者，應(yīng)選擇急性輪狀病毒性腸炎、食餌性腹瀉、急性腹瀉后的遷延性和慢性腹瀉等患兒人群。受試者應(yīng)同時(shí)符合小兒腹瀉病診斷標(biāo)準(zhǔn)、分類標(biāo)準(zhǔn)和辨證標(biāo)準(zhǔn)。年齡范圍的合理選擇，主要結(jié)合適應(yīng)證的高發(fā)年齡段，一般以6個(gè)月~5歲(<6歲）的足月兒為主。對于縮短急性腹瀉病程的研究，應(yīng)限定入組時(shí)患兒的病程，一般不超過72h。從保護(hù)受試者安全的角度出發(fā)，還可以限定脫水程度，一般在輕至中度[12,16,18]。病例排除標(biāo)準(zhǔn)的制定，主要從藥物的適應(yīng)癥定位、避免干擾療效評價(jià)、保護(hù)受試者安全等方面綜合考慮：a)應(yīng)除外侵襲性細(xì)菌感染性腹瀉／痢疾樣腹瀉，如肉眼所見貓液、膿血便，或糞便鏡檢發(fā)現(xiàn)膿／白細(xì)胞≥5個(gè)/HP和／或紅細(xì)胞≥3個(gè)/HP[12,13];b)應(yīng)除外其他病因／疾病導(dǎo)致的腹瀉，包括霍亂、痢疾、阿米巴痢疾、傷寒、副傷寒、腸道結(jié)核、寄生蟲感染等特殊致病原所致者，先天性巨結(jié)腸、短腸綜合征、先天性腹瀉、吸收不良綜合征（如雙糖醇缺乏）等解剖缺陷或先天因素所致者，炎癥性腸病、胰腺功能不全、囊性纖維化、內(nèi)分泌疾病、腫瘤、HIV感染、免疫缺陷病等疾病所致者，以及癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、腸易激綜合征、抗生素相關(guān)性腹瀉、食物中毒等[4,8,9];c)需要排除合并重度脫水、重度營養(yǎng)不良（如體重／身長低于參考值的第3個(gè)百分位數(shù)）或水腫[16,22,23],以及頻繁嘔吐無法進(jìn)食者；d)合并心、肝、腎、消化及造血系統(tǒng)等嚴(yán)重原發(fā)病，入組前用藥可能嚴(yán)重影響有效性評價(jià)，對試驗(yàn)用藥物及其成分過敏，根據(jù)研究者的判斷容易造成失訪，也要考慮排除。為保護(hù)受試者，應(yīng)制定疾病相關(guān)的研究者決定退出標(biāo)準(zhǔn)，主要包括：a)脫水程度加重；b)出現(xiàn)中毒癥狀或低血容量性休克相關(guān)癥狀或體征；c)發(fā)生或加重營養(yǎng)不良。應(yīng)根據(jù)試驗(yàn)藥物特點(diǎn)、既往臨床經(jīng)驗(yàn)及前期研究結(jié)果，結(jié)合研究目的，確定各年齡段給藥的劑量和次數(shù)。一般情況下，建議以《諸福棠實(shí)用兒科學(xué)》[8]中的年齡分期為基礎(chǔ)，劃分用藥年齡段。A對于急性腹瀉，療程一般為3天~7天；對于遷延性和慢性腹瀉，對癥治療一般為5天~7天，對病治療一般為7天~14天或時(shí)間更長。4.5.3基礎(chǔ)治療和合并治療應(yīng)根據(jù)受試者的脫水程度，以低滲口服補(bǔ)液鹽(ORS)或口服補(bǔ)液療法(ORT),甚至靜脈液體療法，作為基礎(chǔ)治療。參照WHO/UNICEF《腹瀉病臨床管理指南》[5]《中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐[6],以急性水樣便腹瀉為適應(yīng)癥或目標(biāo)載體的研究，均需繼續(xù)喂養(yǎng)，以保證充足的能量和營養(yǎng)[22]。為觀察藥物的“絕對”療效，在充分保證受試者安全的前提下，基礎(chǔ)治療方案中可以不包含具有高等級(jí)循證證據(jù)支持的藥物（尤其是一線用藥如鋅制劑、益生菌制劑、腸貓膜保護(hù)劑等。試驗(yàn)中，一般應(yīng)禁用抗生素，有明確止瀉作用的中、西藥物（包括消旋卡多曲、明膠單寧酸、黃連素等以及其他同類中藥。也不得配合推拿、捏脊、針灸及中藥外用制劑等物理療法。4.6有效性評價(jià)診斷指標(biāo)主要包括血常規(guī)、便常規(guī)、大便細(xì)菌培養(yǎng)和病毒檢測、血?dú)夥治?、血清電解質(zhì)等。4.6.2有效性評價(jià)指標(biāo)及觀測時(shí)點(diǎn)用于小兒腹瀉病的中藥，無論對癥治療、對病治療，均可通過觀察大便性狀和頻次的歷時(shí)性改變評價(jià)療效。對癥治療，通常以治療3天、5天或7天的腹瀉癥狀有效率作為主要評價(jià)終點(diǎn)；對病治療，一般以腹瀉治愈／止瀉的時(shí)間／率等，作為主要評價(jià)指標(biāo)。其他指標(biāo)，如中醫(yī)證候療效、止瀉起效時(shí)間／率、大便性狀和頻次、大便日排泄總量、日補(bǔ)液量（包括ORS和ORT)、體重、住院時(shí)間，以及伴隨癥狀（如發(fā)[12-16,22-24],一般作為次要評價(jià)指標(biāo)。大便性狀和頻次、大便日排泄總量、日補(bǔ)液量、體重，以及伴隨癥狀情況，基線和試驗(yàn)中每24h記錄1次，試驗(yàn)終點(diǎn)評價(jià)。腹瀉癥狀有效率、腹瀉治愈（或止瀉）時(shí)間／率，試驗(yàn)終點(diǎn)評價(jià)。中醫(yī)證候積分／療效，基線、中間訪視點(diǎn)（如有）和試驗(yàn)終點(diǎn)記錄，試驗(yàn)終點(diǎn)評價(jià)。4.6.3有效性評價(jià)方法腹瀉癥狀有效率的評價(jià)，可參照1998年全國腹瀉病防治研討會(huì)《腹瀉病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充建[25],以顯效和有效的合計(jì)例數(shù)作為分子計(jì)算，參見附錄D?！爸斡被颉爸篂a”可以定義為連續(xù)2次出現(xiàn)成形便或連續(xù)24h未排便。中醫(yī)證候療效評價(jià)，建議依據(jù)小兒泄瀉癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)（參見附錄E)計(jì)算減分率，按二分類資料比較分析，將減分率≥70%定義為“有效”[26]。大便性狀變化的評價(jià)，可考慮采用國際公認(rèn)且廣泛應(yīng)用于兒童群體的Bristol糞便形態(tài)量表(BristolStoolFormScale,BSFS)[27],參見附錄F?！爸篂a起效”可以定義為糞便性狀的Bristol糞便形態(tài)分級(jí)減輕至少一級(jí)。“大便性狀恢復(fù)正?！笨啥x為BSFS恢復(fù)至1型~4型。4.7安全性觀察除血、尿、便常規(guī)及肝腎功能、心電圖等常規(guī)指標(biāo)[7]外，觀察用于小兒腹瀉病中藥的安全性，還應(yīng)包括以下指標(biāo)：a)因腹瀉病易出現(xiàn)電解質(zhì)和酸堿平衡的紊亂，應(yīng)考慮監(jiān)測血清電解質(zhì)（血清K+、Na+、Cl-、ACa2+),做血?dú)夥治?CO2CP、BE);b)小兒慢性腹瀉適應(yīng)癥的療程較長，必要時(shí)應(yīng)增加生長發(fā)育指標(biāo)，如身高和體重等；c)根據(jù)品種的毒性靶器官和前期研究基礎(chǔ)，選擇相應(yīng)的安全性指標(biāo)或增加檢測的次數(shù)。對于上述安全性指標(biāo)的觀測時(shí)點(diǎn)，一般在基線、治療結(jié)束2個(gè)時(shí)點(diǎn)進(jìn)行。小兒急性腹瀉病自然病程短，一般無法設(shè)置導(dǎo)入期。應(yīng)根據(jù)研究目的、指標(biāo)觀測需要及試驗(yàn)用藥物的作用特點(diǎn)，合理設(shè)定治療觀察期。一般急性腹瀉為3天~7天；遷延性和慢性腹瀉，對癥治療為5天~7天，對病治療為7天~14天或時(shí)間更長。治療觀察期較長者，可以考慮設(shè)計(jì)若干個(gè)中間訪問時(shí)點(diǎn)。對癥治療藥物，一般無需設(shè)計(jì)隨訪期；對病治療藥物，需在止瀉后至少觀察24h[16,22,23]。4.9試驗(yàn)的質(zhì)量控制為提高受試者依從性和數(shù)據(jù)記錄的準(zhǔn)確性，推薦使用《受試者日志》。因受試人群以6個(gè)月~5歲兒童為主，《受試者日志》應(yīng)由監(jiān)護(hù)人記錄。記錄內(nèi)容可包括大便性狀和頻次，大便日排泄總量、日補(bǔ)液量、體重以及伴隨癥狀等情況。4.10兒童臨床試驗(yàn)相關(guān)的倫理學(xué)要求小兒腹瀉病多見于嬰幼兒及學(xué)齡前兒童，知情同意的過程應(yīng)由其父母或法定代理人代理，但研究者應(yīng)在受試兒童能夠認(rèn)知的范圍內(nèi)盡可能尊重兒童的意愿。遵照《中華人民共和國民法總則》，大于或等于8歲的受試兒童必須與監(jiān)護(hù)人共同簽署《知情同意書》。本部分適用的小兒腹瀉病病種，如急性水樣便腹瀉、慢性遷延性腹瀉、食餌性腹瀉，均屬于中醫(yī)學(xué)小兒泄瀉及其風(fēng)寒證、濕熱證、脾虛證、脾腎陽虛證、傷食證等范疇，單純中藥療效較好。由侵襲性細(xì)菌引起的腹瀉病，以痢疾樣腹瀉為主要癥狀，屬于中醫(yī)學(xué)痢疾、腸滌范疇，臨床上常與抗生素聯(lián)合治療，因除腹瀉癥狀外還需同時(shí)進(jìn)行病原學(xué)評價(jià)，本部分尚不適用。適用于單純中藥治療的小兒腹瀉病臨床定位，不外乎對癥治療（改善腹瀉癥狀）和對病治療（縮短腹瀉病程）兩個(gè)方向。根據(jù)中藥的多靶點(diǎn)作用機(jī)制和特點(diǎn)，一種中藥制劑可能同時(shí)具有上述兩方面療效或有所側(cè)重，可以依據(jù)藥效學(xué)研究結(jié)果明確試驗(yàn)?zāi)康?，合理選擇評價(jià)指標(biāo)。小兒腹瀉病高發(fā)于嬰幼兒。本部分建議，受試人群應(yīng)以6個(gè)月~5歲(<6歲）的足月兒為主。鑒于1歲以內(nèi)嬰兒消化系統(tǒng)發(fā)育尚未完善，且處于食物轉(zhuǎn)換階段，易發(fā)腹瀉，且病因復(fù)雜，如對糖的不耐受、添加輔食不合理、病原微生物感染等。因此，受試對象的年齡選擇，通常也以滿1歲為下限。若受試對象包括6個(gè)月~<1歲嬰兒，則應(yīng)考慮作年齡分層。A附錄A（資料性附錄）小兒腹瀉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)1)小兒腹瀉病的診斷標(biāo)準(zhǔn)如下：a)必備條件：大便性狀異常改變，呈稀便、水樣便、貓液便或膿血便；b)輔助條件：大便次數(shù)異常增多，每日≥3次。診斷說明：a)第一條必須具備，第二條輔助條件，只要大便性質(zhì)異常，每日1次也算腹瀉?。籦)如果大便性質(zhì)正常，即使每日大便3次以上也不算腹瀉病。1)錄自方鶴松《小兒腹瀉病學(xué)》[]。A附錄B（資料性附錄）小兒腹瀉病臨床分類標(biāo)準(zhǔn)2)病程分類如下：a)急性腹瀉?。翰〕淘?周以內(nèi)；b)遷延性腹瀉：病程在2周至2個(gè)月；c)慢性腹瀉：病程在2個(gè)月以上。B.2病情分類病情分類如下：b)中型：有些脫水或有輕度中毒癥狀；c)重型：重度脫水或明顯中毒癥狀（煩躁、精神萎靡、嗜睡、面色蒼白、高熱或體溫不升、外周白細(xì)胞計(jì)數(shù)明顯增高等）。B.3病因分類腹瀉病可分為感染性、非感染性兩大類：a)感染性腹瀉，包括霍亂、痢疾、其他感染性腹瀉（可稱腸炎b)非感染性腹瀉，包括食餌性（飲食性）腹瀉、癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、其他腹瀉。B.4臨床診斷根據(jù)腹瀉病程、大便性狀、大便的肉眼和鏡檢所見、發(fā)病季節(jié)、發(fā)病年齡及流行情況，估計(jì)最可能的診斷：a)急性水樣便腹瀉，多為輪狀病毒或產(chǎn)毒素性細(xì)菌感染。小兒（尤其是2歲以內(nèi)嬰幼兒）發(fā)生在秋冬季節(jié)，以輪狀病毒腸炎可能性大；成人發(fā)生在5月份~6月份要考慮成人型輪狀病毒腸炎；發(fā)生在夏季以產(chǎn)腸毒性大腸桿菌(ETEC)腸炎可能性大。b)水樣便或米湯樣便，腹瀉不止伴有嘔吐，迅速出現(xiàn)嚴(yán)重脫水，要考慮霍亂。c)病人糞便為貓膿或膿血便，要考慮為細(xì)菌性痢疾；如血多膿少、呈果醬樣，多為阿米巴痢疾。此外，應(yīng)考慮侵襲性細(xì)菌感染，如侵襲性大腸桿菌腸炎、空腸彎曲菌腸炎或沙門菌腸炎等。B.5病因診斷 病因診斷方法如下：2)錄自《中國腹瀉病診斷治療方案》[]和《中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐指南》[]。Aa)在未明確病因之前，統(tǒng)稱為腹瀉病，病原明確后應(yīng)按照病原學(xué)進(jìn)行診斷，如細(xì)菌性痢疾、阿米巴痢疾、霍亂、鼠傷寒沙門菌腸炎、致瀉性大腸桿菌腸炎、空腸彎曲菌腸炎、輪狀病毒、腸腺病毒、小圓病毒、冠狀病毒以及成人型輪狀病毒腸炎、藍(lán)氏賈弟鞭毛蟲腸炎、隱抱子蟲腸炎、真菌性腸炎等；b)非感染性腹瀉可根據(jù)病史、癥狀及檢查分析，診斷為食餌性腹瀉、癥狀性腹瀉、過敏性腹瀉、非特異性潰蕩性結(jié)腸炎、糖源性腹瀉等。B.6脫水的評估對于腹瀉病患兒進(jìn)行有無脫水和電解質(zhì)紊亂的評估。脫水程度的分度與評估見表B.1。表B.1急性腹瀉病患兒在不同脫水程度的表現(xiàn)脫水表現(xiàn)輕度中度重度丟失體液占體重比例%3~5>5~10>10精神狀態(tài)稍差煩躁、易激惹皮膚彈性尚可差極差，捏起皮膚恢復(fù)≥2s干燥明顯干燥稍凹陷凹陷明顯凹陷肢端溫度正常稍涼四肢躍冷尿量稍少明顯減少無尿脈搏正常增快明顯增快血壓正常正?；蛏越到档突蛐菘耍ㄙY料性附錄）小兒泄瀉的中醫(yī)辨證標(biāo)準(zhǔn)3)次癥：a)腸鳴腹痛；b)惡寒發(fā)熱；c)鼻流清涕；舌脈指紋：a)舌質(zhì)淡，苔薄白；b)脈浮緊或指紋淡紅。具備主癥＋次癥至少2項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。2濕熱瀉主癥：大便水樣，或如蛋花湯樣，瀉勢急迫，量多次頻，氣味穢臭，或夾少許貓液。次癥：a)腹痛陣作；b)發(fā)熱；c)煩躁哭鬧；d)口渴喜飲；e)食欲不振；f)惡心嘔吐；g)小便短黃。舌脈指紋：a)舌質(zhì)紅，苔黃膩；b)脈滑數(shù)或指紋紫。具備主癥＋次癥至少4項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。3傷食瀉主癥：大便稀塘，夾有乳凝塊或食物殘?jiān)瑲馕端岢?，或如敗卵。次癥：a)院腹脹滿；b)便前腹痛，瀉后痛減，或腹部脹痛拒按；3)本部分項(xiàng)目組制定。Ac)暖氣酸饅；d)嘔吐；e)不思乳食；f)夜臥不安。舌脈指紋：a)舌苔厚膩，或微黃；b)脈滑實(shí)或指紋滯。具備主癥＋次癥至少3項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。4脾虛瀉次癥：a)常食后即瀉；b)面色萎黃；c)形體消瘦；d)神疲倦怠。舌脈指紋：a)舌淡苔白；b)脈緩弱或指紋淡。具備主癥＋至少次癥2項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。5脾腎陽虛瀉次癥：a)脫肛；b)形寒肢冷；c)面白無華；d)精神萎靡；e)親時(shí)露睛；f)小便色清。舌脈指紋：a)舌淡苔白；b)脈細(xì)弱或指紋色淡。具備主癥＋次癥至少3項(xiàng)，參考舌脈指紋，即可辨證。A附錄D（資料性附錄）小兒腹瀉病療效判定標(biāo)準(zhǔn)4)D.1急性腹瀉病：a)顯效：治療72h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失；b)有效：治療72h內(nèi)糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀改善明顯；c)無效：治療72h內(nèi)糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀均無好轉(zhuǎn)甚至惡化。D.2遷延性與慢性腹瀉：a)顯效：治療5天內(nèi)糞便性狀及次數(shù)恢復(fù)正常，全身癥狀消失；b)有效：治療5天內(nèi)糞便性狀及次數(shù)明顯好轉(zhuǎn)，全身癥狀明顯改善；c)無效：治療5天內(nèi)糞便性狀、次數(shù)及全身癥狀無好轉(zhuǎn)甚至惡化。4)1998年全國腹瀉病防治研討會(huì)《腹瀉病療效判斷標(biāo)準(zhǔn)的補(bǔ)充建議》[]。A附錄E（資料性附錄）小兒泄瀉癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)5)小兒泄瀉癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)見表E.1。表E.1基于中醫(yī)證候的小兒泄瀉癥狀分級(jí)量化標(biāo)準(zhǔn)癥狀體征正常輕中重大便次數(shù)每日≤2次每日3次~5次每日6次~10次每日＞10次糞便性狀軟便或干便塘便稀水便水樣便腹痛無疼痛較輕疼痛較重疼痛劇烈發(fā)熱≤37.2℃37.3℃~37.9℃38℃~38.5℃>38.5℃流清涕無偶有流涕間斷流涕持續(xù)流涕，量多咳嗽無偶有咳嗽間斷咳嗽晝夜頻繁咳嗽，影響休息和睡眠煩躁哭鬧無偶有哭鬧時(shí)有無故哭鬧晝夜煩躁哭鬧無口微渴口渴欲飲食欲不振無不思進(jìn)食厭惡進(jìn)食拒食惡心嘔吐無惡心每日嘔吐1次~3次每日嘔吐＞3次小便短黃無尿色偏黃色黃尿量或次數(shù)明顯減少，色深黃院腹脹滿無輕度腹脹，平臥低于胸部腹部脹滿，平臥平于胸部腹部脹滿明顯，平臥高于胸部暖氣酸饅無偶有時(shí)有頻繁夜臥不安無偶有時(shí)有頻繁形體消瘦無低于均值／中位數(shù)低于均值／中位數(shù)減1個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差個(gè)標(biāo)準(zhǔn)差神疲倦怠無精神稍差精神疲倦精神萎靡形寒肢冷無手足不溫四肢發(fā)涼形寒肢冷脫肛?zé)o有 —面色無華無有 —親時(shí)露睛無有 —小便色清無有 —指診前24h最高腋溫。體重低于同性別同身長（高）的程度。5)本部分項(xiàng)目組制定。A附錄F（資料性附錄）B糞便形態(tài)量表Bristol糞便形態(tài)量表(BSFS)是由Lewis和Heaton于1997年研發(fā)[27],見表F.1。該量表根據(jù)糞便的性狀將大便分為7種類型(1型~7型反映了大便性狀與結(jié)腸傳輸間的關(guān)系。其中1型~3型反映結(jié)腸傳輸過緩，而6型~7型則過快。糞便形態(tài)量表（BSFS）圖譜描述分離的硬塊，以排泄呈香腸狀，但由多個(gè)塊狀物組成干裂的香腸狀呈香腸狀或蛇狀，質(zhì)地光滑而柔軟邊緣清晰的易排泄邊緣不齊的狀大便水樣便，無固體塊，完全為液態(tài)BSFS1型2型3型4型5型6型7型A[1]方鶴松．小兒腹瀉病學(xué)[M].第1版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2009.[2]林玫，董柏青．感染性腹瀉流行病學(xué)研究近況[J].中國熱帶病，2008,8,(4):675-677.[3]WHO.Diarrhoealdisease:Factsheet[EB/OL].[2017-5]./.mediacentre/fact-[4]方鶴松，魏承敏，段恕誠，等．中國腹瀉病診斷治療方案[J].中國實(shí)用兒科雜志，1998,13(6):[5]USAID,UNICEF,WorldHealthOrganization.DiarrhoeatreatmentguidelinesincludingnewrecommendationsfortheuseofORSandzincsupplementationforclinic-basedhealthcareworkers[EB/OL].[2017-11-13]./maternal_child_adolescent/documents/a85500/en/.[6]中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)消化學(xué)組，《中華兒科雜志》編輯委員會(huì)．中國兒童急性感染性腹瀉病臨床實(shí)踐指南[J].中華兒科雜志，2016,54(7):483-488.[7]WorldHealthOrganization.Thetreatmentofdiarrhea:amanualforphysiciansandotherseniorhealthworkers[EB/OL].(2005-1-1)[2017-9-10]./document/A61867.[8]江載芳，申昆玲，沈穎．諸福棠實(shí)用兒科學(xué)[M].第8版．北京：人民衛(wèi)生出版社，2015.[9]（美）貝爾曼(BehrmanR.E.),（美）克里格門(Kliegman,R.M.),（美）倉森(JensonH.B.),沈曉明，朱建幸，孫銀譯．尼爾森兒科學(xué)[M].第17版．北京：北京大學(xué)醫(yī)學(xué)出版社，2007:1520,1613-1624.[10]汪受傳．中醫(yī)兒科學(xué)[M].第2版．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2007:100-106.[11]中華中醫(yī)藥學(xué)會(huì)．中醫(yī)兒科常見病診療指南[S].第1版．北京：中國中醫(yī)藥出版社，2012.[12]兒瀉停顆粒臨床試驗(yàn)協(xié)作組．兒瀉停顆粒治療小兒急性腹瀉病的多中心隨機(jī)平行對照臨床試驗(yàn)[J].中醫(yī)兒科雜志，2013,51(9):670-675.[13]田恬，胡思源，李新民，等．止瀉保童顆粒治療小兒慢性遷延性腹瀉?。ㄆ⑽柑撊?、寒熱凝結(jié)證）臨床觀察[J].藥物評價(jià)研究，2015,38(2):189-193.[14]馬融，付竹，曾憲濤，等．小兒腸胃康顆粒治療小兒腹瀉療效及安全性的Meta分析[J].世界中醫(yī)藥，2017,12(8):1936-1940.[15]ParkMS,KwonB,KuS,etal.TheEfficacyofBifidobacteriumlongumBORIandLacto-bacillusacidophilusAD031ProbioticTreatmentinInfantswithRotavirusInfection[J].Nutrients,2017,9(8):887.[16]DinleyiciEC,KaraA,DalgicN,etal.SaccharomycesboulardiiCNCMI-745reducesthedurationofdiarrhoea,lengthofemergencycareandhospitalstayinchildrenwithacutediarrhoea[J].BenefMicrobes,2015,6(4):415-421.[17]WidodoAD,SetiabudyR,TimanIS,etal.Pancreaticenzymereplacementtherapy(