固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑

固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第1頁第一節(jié)膠囊劑膠囊劑(capsules)——藥品裝于空心硬質(zhì)膠囊中或密封于彈性軟質(zhì)膠囊中而制成固體制劑.一、概述固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第2頁Thecapsulesaremadeintwopartsbydippingmetalrodsinmoltenstarchorcellulosesolution.Thecapsulesaresuppliedasclosedunitstothepharmaceuticalmanufacturer.Beforeuse,thetwohalvesareseparated,thecapsuleisfilledwithpowder(eitherbyplacingacompressedslugofpowderintoonehalfofthecapsule,orbyfillingonehalfofthecapsulewithloosepowder)andtheotherhalfofthecapsuleispressedon.JamesMurdockpatentedthetwo-parttelescopinggelatincapsuleinLondonin1847.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第3頁In1834,MothesandDublancweregrantedapatentforamethodtoproduceasingle-piecegelatincapsulethatwassealedwithadropofgelatinsolution.Theyusedindividualironmouldsfortheirprocess,fillingthecapsulesindividuallywithamedicinedropper.Allmodernsoft-gelencapsulationusesvariationsofaprocessdevelopedbyR.P.Schererin1933.Hisinnovationwastousearotarydietoproducethecapsules,withthefillingtakingplacebyblowmolding.Thismethodreducedwastage,andwasthefirstprocesstoyieldcapsuleswithhighlyrepeatabledosage.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第4頁（1）能掩蓋藥品不良嗅味、提升藥品穩(wěn)定性；（2）藥品在體內(nèi)起效快；（3）液體藥品固體劑型化；（4）可延緩藥品釋放和定位釋藥.膠囊劑特點：固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第5頁（二）膠囊劑分類膠囊劑硬膠囊劑軟膠囊劑(亦稱膠丸劑)(hardcapsules)(softcapsules）緩釋膠囊劑控釋膠囊劑腸溶膠囊劑固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第6頁(1)硬膠囊劑：將一定量藥品及適當輔料（也可不加輔料）制成均勻粉末或顆粒，填裝于空心硬膠囊中制成.硬膠囊呈圓筒形由上下配套兩節(jié)緊密套合而成其大小用號碼表示，可依據(jù)藥品劑量大小而選取.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第7頁(2)軟膠囊劑：系將一定量藥品（或藥材提取物）溶于適當液體輔料中，然后封閉于軟膠囊中而成一個圓形或橢圓形制劑.

依據(jù)制備方法不一樣，軟膠囊劑又可分兩種：有縫膠丸：用壓制法制成，中間往往有壓縫；無縫膠丸：用滴制法制成，呈圓球形而無縫.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第8頁二、膠囊劑制備制備空膠囊、填充物料填充封口(一)硬膠囊制備固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第9頁依據(jù)制備方法：

A型明膠：由酸水解制得，等電點pH7～9明膠

B型明膠：由堿水解制得，等電點pH4.7～5.2明膠（gelatinum）1.空膠囊制備(1)空膠囊組成空膠囊主要成囊材料是由骨、皮水解而制得骨明膠：脆、硬、透明度差皮明膠：柔韌、透明固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第10頁制備空膠囊輔料：增塑劑（增加韌性與可塑性）：甘油、HPC增稠劑（降低流動性）：瓊脂遮光劑（適合用于光敏感性藥品）：二氧化鈦著色劑（為了美觀和便于識別）：食用色素防腐劑（為了預(yù)防霉變）：尼泊金以上組分并不是任一個空膠囊都必須具備，而應(yīng)依據(jù)詳細情況加以選擇.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第11頁（2）空膠囊制備工藝

溶膠→蘸膠(制胚)→干燥→拔殼→切割→整理溫度：10～25℃；RH：35%～45%生產(chǎn)環(huán)境潔凈度：10000級微粒：D≥0.5微米≤10000/立方英尺固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第12頁空膠囊制備機固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第13頁（3）空膠囊規(guī)格與質(zhì)量空膠囊規(guī)格由大到小分為8種000、00、0、1、2、3、4、5號普通常見是0～5號.空膠囊號數(shù)012345溶積（ml)0.750.550.400.300.250.15空膠囊號數(shù)與容積固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第14頁(1)物料處理與填充①藥品粒度適宜，能滿足硬膠囊劑填充要求，即可直接填充.②若因為藥品流動性差等方面原因，則需加一定稀釋劑、潤滑劑用等輔料.2.填充物料制備、填充與封口固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第15頁(2)膠囊規(guī)格選擇與套合、封口普通膠囊封口:20%明膠+40%乙醇溶液鎖口膠囊，密閉性好，無須封口.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第16頁軟膠囊生產(chǎn)設(shè)備系將一定量液體藥品直接包封，或?qū)⒐腆w藥品溶解或分散在適宜賦形劑中制備成溶液、混懸液、乳狀液或半固體，密封于球形或橢圓形軟質(zhì)囊材中膠囊劑.

明膠液溶制設(shè)備藥液配制設(shè)備軟膠囊壓（滴）制設(shè)備軟膠囊干燥設(shè)備回收設(shè)備等（二）軟膠囊制備固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第17頁1.影響軟膠囊成型原因(1)囊壁組成影響：軟膠囊囊壁:明膠+增塑劑+水重量比:干明膠-干增塑劑-水=1:（0.4～0.6):1軟膠囊特點：囊壁含有可塑性與彈性常見增塑劑:甘油、山梨醇或二者混合物.明膠劑與增塑劑百分比對軟膠囊劑制備及質(zhì)量有著十分主要影響.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第18頁(2)藥品性質(zhì)與液體介質(zhì)影響

藥品和附加劑對蛋白質(zhì)性質(zhì)無影響.液體藥品含5%水,或為水溶性、揮發(fā)性、小分子有機物均不宜制成軟膠囊.

液體藥品pH以2.5～7.5為宜，可選取磷酸鹽、乳酸鹽等緩沖液調(diào)整.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第19頁(3)藥品為混懸液時對膠囊大小影響藥品形式：混懸劑＝固體藥品+油性分散介質(zhì)軟膠囊大小:5.5～7.8ml計算軟膠囊大?。夯|(zhì)吸附率(baseadsorption)——既1g固體藥品制備為軟膠囊混懸液時所需液體基質(zhì)克數(shù)，基質(zhì)吸附率=基質(zhì)重量/固體藥品重量依據(jù)基質(zhì)吸附率，稱取基質(zhì)與固體藥品，混合勻化，測定其堆密度，便可決定制備一定劑量混懸液所需模具大小.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第20頁

滴制法

2.制備方法

壓制法

(1)滴制法：滴制法由具雙層滴頭滴丸機完成.

影響軟膠囊質(zhì)量原因

膠液、藥液溫度、滴頭大小、滴制速度、冷卻液溫度等.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第21頁滴丸機藥液貯箱定量控制器明膠液貯箱滴頭膠丸出口膠丸搜集箱冷卻箱液狀石蠟貯箱冷卻管泵固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第22頁定量藥液明膠帶自動旋轉(zhuǎn)軋丸機(2)壓制法：當前生產(chǎn)上主要采取旋轉(zhuǎn)模壓法固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第23頁(三)腸溶膠囊劑制備腸溶膠囊制備有兩種方法：

甲醛濃度、處理時間、成品貯存時間等原因影響較大腸溶性不穩(wěn)定.

其腸溶性較穩(wěn)定.明膠+甲醛＝甲醛明膠明膠殼表面包被腸溶衣料固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第24頁三、膠囊劑質(zhì)量檢驗與包裝貯存膠囊劑質(zhì)量應(yīng)符合藥典“制劑通則”項下對膠囊劑要求：1.外觀

膠囊外觀應(yīng)整齊，不得有粘結(jié)、變形或破裂現(xiàn)象，并應(yīng)無異臭.硬膠囊劑內(nèi)容物應(yīng)干燥、松緊適度、混合均勻.(一)質(zhì)量檢驗固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第25頁2.裝量差異

20粒每粒裝量與平均裝量相比較，超出裝量差異程度不得多于2粒，并不得有一粒超出程度一倍.

平均裝量<0.3g，裝量差異程度:±10.0%

平均裝量≥0.3g，裝量差異程度:±7.5%3.崩解度與溶出度

膠囊劑作為一個固體制劑，通常應(yīng)作崩解度、溶出度或釋放度檢驗，除另有要求外，應(yīng)符合要求.

凡要求檢驗溶出度或釋放度膠囊不再檢驗崩解度.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第26頁（二）包裝與儲存由膠囊劑囊材性質(zhì)所決定，包裝材料與儲存環(huán)境如濕度、溫度和貯藏時間對膠囊劑質(zhì)量都有顯著影響.普通應(yīng)選取密閉性能良好玻璃容器、透濕系數(shù)小塑料容器和泡罩式包裝，在小于25℃、相對濕度不超出45%干燥陰涼處，密閉貯藏.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第27頁第二節(jié)滴丸劑和膜劑

滴丸劑（guttatepills）——指固體或液體藥品與適當物質(zhì)（普通稱為基質(zhì))加熱熔化混勻后，滴入不相混溶冷凝液中，收縮冷凝而制成小丸狀制劑，主要供口服使用.一、滴丸劑固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第28頁特點①設(shè)備簡單、操作方便、利于勞動保護，工藝周期短、生產(chǎn)率高；②工藝條件易于控制，質(zhì)量穩(wěn)定，劑量準確，受熱時間短，易氧化及具揮發(fā)性藥品溶于基質(zhì)后，可增加其穩(wěn)定性；③基質(zhì)容納液態(tài)藥品量大，故可使液態(tài)藥品固形化；④用固體分散技術(shù)制備滴丸含有吸收快速、生物利用度高特點；⑤發(fā)展了耳、眼科用藥新劑型.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第29頁水溶性基質(zhì)

PEG類，如PEG6000、PEG4000，肥皂類，硬脂酸鈉，甘油明膠（glycerogelatin）等.脂溶性基質(zhì)

硬脂酸、單硬脂酸甘油酯、氫化植物油、蟲蠟等.基質(zhì)普通要求:具備類似凝膠不等溫溶膠與凝膠互變性.（二）常見基質(zhì)固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第30頁1.工藝流程與設(shè)備滴制法是將藥品均勻分散在熔融基質(zhì)中，再滴入不相混溶冷卻液里，冷凝收縮成丸.藥品混懸或熔融滴制冷卻+基質(zhì)洗丸干燥選丸質(zhì)檢分裝冷卻液：液體石蠟、植物油、二甲基硅油和水等.（三）制備方法普通工藝流程：固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第31頁滴丸機示意圖固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第32頁影響滴丸圓整成形、丸重差異原因選擇適宜基質(zhì)確定合格滴管內(nèi)外口徑滴制過程中保持恒溫滴制液液壓恒定及時冷卻2.制備關(guān)鍵點固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第33頁滴丸藥典質(zhì)量檢驗

外觀

要求大小均勻，色澤一致，無黏連現(xiàn)象，表面無黏附冷凝液.

重量差異

溶散時限

滴丸劑平均重量重量差異程度

0.03g以下或0.03g±15%0.03g以上或0.30g ±10%0.30g以上±7.5%固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第34頁【實例分析】滴丸制備分析

蕓香油滴丸

[處方]蕓香油200ml

硬脂酸鈉

21g

蟲蠟

8.4g

純化水

8.4ml固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第35頁蕓香油滴丸制備工藝:蕓香油硬脂酸鈉蟲蠟純化水

水浴加熱回流搖勻

熔融65℃1%硫酸冷卻液冷凝冷水中洗去附著酸液吸去水跡即得滴丸劑中藥品高度分散于基質(zhì)，所以起效快速、生物利用度高、副作用小.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第36頁二、膜劑

膜劑（films)——系指藥品溶解或均勻分散于成膜材料中加工成薄膜制劑.

給藥路徑：

口服、口含、舌下給藥，也可用于眼結(jié)膜囊內(nèi)或陰道內(nèi)；外用可作皮膚或粘膜創(chuàng)傷、燒傷或炎癥表面覆蓋.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第37頁厚度：0.1～0.2μm面積：0.5～1cm2單層膜多層膜（復(fù)合）夾心膜膜劑結(jié)構(gòu)類型固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第38頁膜劑特點（1）工藝簡單，生產(chǎn)中沒有粉末飛揚；（2）成膜材料較其它劑型用量小；（3）含量準確；（4）穩(wěn)定性好；（5）吸收快；（6）體積小、質(zhì)量輕，應(yīng)用、攜帶及運輸方便優(yōu)點：缺點：載藥量小，只適合于小劑量藥品其重量差異不易控制收率低固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第39頁成膜材料(1)生理惰性，無毒，無刺激；(2)性能穩(wěn)定，不降低主藥藥效，不干擾含量測定，無不適嗅味；(3)成膜、脫膜性能好，成膜后有足夠強度和柔韌性；(4)用于口服、腔道、眼用膜劑成膜材料應(yīng)含有良好水溶性，能逐步降解、吸收或排泄；外用膜劑應(yīng)能快速完全釋放藥品；(5)起源豐富，價格廉價.成膜材料應(yīng)具備條件：固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第40頁成膜材料種類(1)天然高分子化合物明膠、蟲膠、阿拉伯膠、瓊脂、淀粉、糊精

特點：可降解或溶解，但成膜、脫模性能較差，常與其它材料適用.

(2)合成高分子材料聚乙烯醇類；丙烯酸類共聚物；纖維素衍生物類特點：成膜性能優(yōu)良，成膜后強度與柔韌性很好.固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第41頁起源：醋酸乙烯→聚醋酸乙烯+甲醇→PVA規(guī)格：PVA05-88，17-88（88表醇解度）聚合度：500～600（05）和1700～1800（17）.分子量：分別為2～26400和78400～79200.應(yīng)用：PVA05-88水溶性大而柔韌性差

PVA17-88水溶性小而柔韌性好二者以1:3混合使用.性質(zhì)：對粘膜和皮膚無毒、無刺激性；吸收少，48小時后80%排出.(1)聚乙烯醇（polyvinylalcohol,PVA）固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第42頁起源：乙烯

+醋酸乙烯→EVAEVA性能與其分子量及醋酸乙烯含量有很大關(guān)系.本品成膜性能良好，膜柔軟，強度大常見于制備眼、陰道、子宮等控釋膜劑.(2)乙烯-醋酸乙烯共聚物(EVA)Ethylene－vinylacetatecopolymer固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第43頁膜劑制備工藝主藥

0～70%(W/W)成膜材料(PVA)等30～100%增塑劑(甘油、山梨醇)0～20%表面活性劑(聚山梨酯80、SDS)1～2%填充劑(CaCO3、SiO2、淀粉)0～20%著色劑(色素，TiO2等)0～2%(W/W)脫膜劑(液體石蠟)適量1.膜劑處方普通組成固體制劑膠囊劑滴丸和膜劑第4