藥理學(xué)藥代動力學(xué)

第二章藥品代謝動力學(xué)Chapter2Pharmacokinetics

體內(nèi)藥品濃度隨時間改變規(guī)律是應(yīng)用動力學(xué)原理與數(shù)學(xué)模型，定量地描述藥品吸收(absorption)、分布(distribution)、代謝(metabolism)和排泄(elimination)過程隨時間改變動態(tài)規(guī)律一門學(xué)科。即研究體內(nèi)藥品存在位置、數(shù)量與時間之間關(guān)系。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第1頁藥品體內(nèi)ADME過程藥理學(xué)藥代動力學(xué)第2頁體內(nèi)過程分類吸收absorption分布distribution代謝

metabolism排泄elimination藥理學(xué)藥代動力學(xué)第3頁藥品體內(nèi)過程意義：TherapeuticPrinciplesDiagnosis&DrugSelectionINPUTAbsorptionDistributionMetabolismEliminationToxicity&/OREfficacyPharmacokineticsPharmacodynamics藥理學(xué)藥代動力學(xué)第4頁藥品轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化組織器官SYSTEMICCIRCULATION游離型藥結(jié)合型藥吸收排泄生物轉(zhuǎn)化藥理學(xué)藥代動力學(xué)第5頁第一節(jié)藥品分子跨膜轉(zhuǎn)運一、藥品經(jīng)過細胞膜方式：（一）濾過（二）簡單擴散（脂溶擴散）特點：——影響轉(zhuǎn)運主要原因：脂溶性（極性、解離性）①無需載體②無需耗能③無飽和現(xiàn)象④無競爭抑制現(xiàn)象⑤膜兩側(cè)濃度達平衡時轉(zhuǎn)運達平衡藥理學(xué)藥代動力學(xué)第6頁離子障原理

非離子型藥品易于經(jīng)過生物膜，而離子型藥品則被限制在膜一側(cè)。

藥理學(xué)藥代動力學(xué)第7頁簡單擴散（脂溶擴散）脂質(zhì)雙分子層藥理學(xué)藥代動力學(xué)第8頁影響簡單擴散原因：藥品所在環(huán)境PH值在酸性環(huán)境中解離度減小在堿性環(huán)境中解離度減小藥理學(xué)藥代動力學(xué)第9頁pKa值概念pKa值——是弱酸性或弱堿性藥品在50%解離時溶液pH值。注意：pKa值不是藥品本身pH值。藥品離子化程度受pKa值及所在溶液pH值決定。pH值較高（堿化），酸性藥品解離多，堿性藥品解離少。pH值較低（酸化），酸性藥品解離少，堿性藥品解離多藥理學(xué)藥代動力學(xué)第10頁（三）載體轉(zhuǎn)運1、主動轉(zhuǎn)運：特點：2、易化擴散：特點：①需載體②需耗能③有飽和現(xiàn)象④有競爭抑制現(xiàn)象⑤膜一側(cè)藥品轉(zhuǎn)運完成時轉(zhuǎn)運停頓。①需載體②不耗能

③有飽和現(xiàn)象④有競爭抑制現(xiàn)象⑤膜兩側(cè)濃度達平衡時轉(zhuǎn)運達平衡。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第11頁(四)膜動轉(zhuǎn)運大分子物質(zhì)1.胞飲（pinocytosis）2.胞吐（exocytosis）藥理學(xué)藥代動力學(xué)第12頁二、影響藥品經(jīng)過細胞膜原因（一）藥品解離度和體液酸堿度（二）藥品濃度差以及細胞膜通透性、面積和厚度（四）血流量（五）細胞膜轉(zhuǎn)運蛋白量和功效通透量（單位時間分子數(shù)）=（C1-C2）×面積×通透系數(shù)厚度藥理學(xué)藥代動力學(xué)第13頁第二節(jié)藥品體內(nèi)過程一、吸收(Absorption)指藥品未經(jīng)化學(xué)改變而進入血流過程。通常認為，只有吸收藥品，才能發(fā)揮預(yù)期療效，所以，藥品吸收多少與難易，對藥品作用有決定性影響。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第14頁吸收血管內(nèi)給藥無吸收過程其它給藥路徑按吸收速度排序：吸入→舌下→直腸→肌注→皮下→口服→皮膚藥理學(xué)藥代動力學(xué)第15頁（一）口服——主要吸收部位在小腸首過消除（firstpasselimination）口服藥品在吸收過程中受到胃腸道和肝臟細胞酶滅活代謝，造成進入體循環(huán)活性藥量降低現(xiàn)象。Inferiormesentericvein藥理學(xué)藥代動力學(xué)第16頁其它給藥路徑（二）吸入（三）局部用藥（四）舌下給藥（五）注射給藥藥理學(xué)藥代動力學(xué)第17頁藥品在血循環(huán)中存在形式：游離型藥品*結(jié)合型藥品（藥品-蛋白）藥理學(xué)藥代動力學(xué)第18頁二、分布(Distribution)影響原因（一）血漿蛋白結(jié)合率特點：結(jié)合疏松可逆競爭現(xiàn)象（二）器官血流量（三）組織細胞結(jié)合（四）體液PH值和藥品解離度血漿蛋白藥理學(xué)藥代動力學(xué)第19頁

（五）體內(nèi)屏障

1.血腦屏障2.胎盤屏障3.血眼屏障藥理學(xué)藥代動力學(xué)第20頁AChEP-450三、代謝（生物轉(zhuǎn)化）(biotransformation)1、轉(zhuǎn)化方式Ⅰ相：氧化、還原、水解Ⅱ相：結(jié)合2、代謝酶（1）專一性酶（2）非專一性酶肝藥酶（P-450）↑誘導(dǎo)↓抑制藥理學(xué)藥代動力學(xué)第21頁細胞色素P450單氧化酶系藥理學(xué)藥代動力學(xué)第22頁四、排泄(Excretion)藥品排泄路徑２、膽汁排泄

肝腸循環(huán)３、乳腺排泄４、其它汗腺、呼吸、唾液、淚水１、腎排泄腎小球濾過腎小管主動分泌腎小管被動重吸收藥理學(xué)藥代動力學(xué)第23頁第三節(jié)房室模型（compartmentmodels）依據(jù)藥品在體內(nèi)分布速率特點對機體進行抽象進行劃分。當(dāng)前慣用房室模型有：1、開放性一室模型

(openonecompartmentmodel)2、開放性二室模型

(opentwocompartmentmodel)3、開放性多室模型

(openmulti-compartmentmodel)藥理學(xué)藥代動力學(xué)第24頁外周室一室模型與二室模型比較OnecompartmentmodelTwocompartmentmodel體內(nèi)D0ke中央室D0k12k21k10藥理學(xué)藥代動力學(xué)第25頁靜注一室模型時-量關(guān)系曲線積分得：取對數(shù)CtlgCtke/2.303****藥理學(xué)藥代動力學(xué)第26頁靜注二室模型時-量關(guān)系曲線靜注二室模型時-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgc消除項分布項Aβα藥理學(xué)藥代動力學(xué)第27頁第四節(jié)藥品消除動力學(xué)藥品體內(nèi)過程造成在不一樣器官、組織、體液間藥品濃度隨時間改變而改變，此動態(tài)藥品轉(zhuǎn)運和轉(zhuǎn)化過程，稱為動力學(xué)過程或速率過程。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第28頁速率類型

藥品體內(nèi)過程轉(zhuǎn)運轉(zhuǎn)化主動轉(zhuǎn)運被動轉(zhuǎn)運Michaelis-Menten公式（酶反應(yīng)動力學(xué)）Ficks定律零級速率米-曼速率一級速率藥理學(xué)藥代動力學(xué)第29頁1、一級消除動力學(xué)2、零級消除動力學(xué)3、米-曼動力學(xué)藥理學(xué)藥代動力學(xué)第30頁米-曼動力學(xué)兩個限制速率情形（一）

此時：C<<Km（一級動力學(xué)）當(dāng)藥品濃度極小時:藥理學(xué)藥代動力學(xué)第31頁米-曼動力學(xué)兩個限制速率情形（二）

此時：C>>Km（零級動力學(xué)）當(dāng)體內(nèi)藥品濃度極大時藥理學(xué)藥代動力學(xué)第32頁一級消除動力學(xué)（定比消除）

（first-ordereliminationkinetics）是指血中藥品消除速率（dC/dt）與血中藥品濃度一次方成正比。即血藥濃度高，單位時間內(nèi)消除藥量多。

dC/dt=－keC1=－keC

ke為消除速率常數(shù)藥理學(xué)藥代動力學(xué)第33頁一級消除動力學(xué)特點（1）定比消除血中藥品消除速率與血中藥物濃度一次方成正比。（2）半衰期恒定

t1/2=0.693/ke（3）按相同劑量相同間隔時間給藥，約經(jīng)5個

t1/2到達穩(wěn)態(tài)濃度。（4）時量曲線下面積與所給予單一劑量成正比。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第34頁零級消除動力學(xué)（定量消除）

（zero-ordereliminationkinetics）是指血中藥品消除速率與血中藥品濃度零級方成正比。即血藥濃度按恒定消除速度（單位時間消除藥量）進行消除，與血藥濃度無關(guān)。dC/dt=－k0C

=－k0

藥理學(xué)藥代動力學(xué)第35頁零級消除動力學(xué)特點（1）定量消除（2）t1/2不恒定：它與初始血藥濃度

(給藥量）相關(guān)，劑量越大，t1/2

越長。t1/2=0.5C0/k0。（3）時量曲線下面積與給藥劑量不成正比，劑量增加，其面積能夠超百分比增加。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第36頁第五節(jié)體內(nèi)藥品藥量-時間關(guān)系時間代謝排泄相Cmax潛伏期連續(xù)期殘留期MTCMECTmax血藥濃度(mg/L)吸收分布相一、一次給藥藥-時曲線下面積藥理學(xué)藥代動力學(xué)第37頁由時-量曲線與坐標(biāo)橫軸圍成面積稱為曲線下面積(areaunderthecurve，AUC)，它與藥品吸收總量成正比。時間血藥濃度(mg/L)藥理學(xué)藥代動力學(xué)第38頁一次給藥藥-時曲線下面積血管內(nèi)給藥藥理學(xué)藥代動力學(xué)第39頁靜注二室模型時-量關(guān)系曲線經(jīng)理論推導(dǎo)得：Blgct消除項分布項βAα藥理學(xué)藥代動力學(xué)第40頁二、屢次給藥穩(wěn)態(tài)血漿濃度t

Css.maxt1/2t1/2t1/2t1/2t1/2c

Css.min藥理學(xué)藥代動力學(xué)第41頁第六節(jié)藥品代謝動力學(xué)主要參數(shù)藥理學(xué)藥代動力學(xué)第42頁第六節(jié)藥品代謝動學(xué)主要參數(shù)一、消除半衰期（half-life，t1/2）lgCtke/2.303****絕大多數(shù)藥品在體內(nèi)按一級速率消除Blgct消除項分布項βAα一室模型二室模型藥理學(xué)藥代動力學(xué)第43頁t1/2意義反應(yīng)機體消除藥品能力與消除藥品快慢程度；一次用藥后經(jīng)過5個t1/2后體內(nèi)藥品基本去除潔凈；按t1/2長短常將藥品分為5類：超短效為t1/2≤1h，短效為1～4h，中效為4～8h，長期有效為8～24h，超長期有效為>24h；肝腎功效不良者，藥品t1/2將對應(yīng)延長，此時應(yīng)依據(jù)病人肝腎功效調(diào)整用藥劑量或給藥間隔。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第44頁基本到達穩(wěn)態(tài)濃度需要時間：當(dāng)用藥總時間到達5個藥品t1/2時，血濃度（或體存量）

已靠近到達最大值97%，可認為已達穩(wěn)態(tài)。給藥間隔時間與每次用藥劑量不影響達穩(wěn)態(tài)時間。即經(jīng)1half-life…………..達50%Css(Ass)2half-lives…………75%Css(Ass)3half-lives…….…..87.5%Css(Ass)4half-lives…………93.8%Css(Ass)5half-lives…………96.9%Css(Ass)6half-lives………….98.4%Css(Ass)藥理學(xué)藥代動力學(xué)第45頁一級消除動力學(xué)半衰期積分得：1、半衰期(half-lifetime，t1/2)

指血漿中藥品濃度下降二分之一所需時間。

藥理學(xué)藥代動力學(xué)第46頁零級速率消除藥品半衰期積分得：所以，按零級速率消除藥品，t1/2不是固定值，可隨藥品濃度改變而改變。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第47頁StoppingdrugswithdifferenthalflivesDrugconcentrationIC90IC50LastDoseDay1Day2MONOTHERAPYZoneofpotentialreplication藥理學(xué)藥代動力學(xué)第48頁二、去除率(CL)血漿去除率(plasmaclearance，CL)是肝、腎和其它器官藥品去除率總和，指單位時間內(nèi)多少容積血漿藥品被去除潔凈。藥理學(xué)藥代動力學(xué)第49頁三、表觀分布容積(apparentvolumeofdistribution，Vd)2、

指體內(nèi)藥品均勻分布時，由血藥濃度推算得到藥品占據(jù)體液容積（單位為:L或L/kg)。Vd意義：反應(yīng)藥品分布到體內(nèi)各部位能力；反應(yīng)藥品劑量與血藥濃度關(guān)系，用于藥量計算；

藥理學(xué)藥代動力學(xué)第50頁Vd≈5L表示藥品大部分分布于血漿Vd≈10—20L表示藥品分布于全身體液Vd>40L表示藥品分布于組織器官Vd>100L表示藥品集中分布至某個組織器官或大范圍組織內(nèi)Vd值與藥品分布范圍藥理學(xué)藥代動力學(xué)第51頁Vd值與藥品分布范圍藥品Vd(L/kg)分布范圍甘露醇0.06血液內(nèi)鏈霉素0.25細胞外液異煙肼0.67全身體液氯喹115在部分組織（臟器）中蓄積A藥10mgiv,血濃1mg/L,Vd=10L(1L/kg)藥品全身分布

B藥10mgiv,血濃10mg/L,Vd=1L(0.1L/kg)藥品只在血中

C藥10mgiv,血濃0.1mg/L,Vd=100L(10L/kg