抗血管生成治療在卵巢癌中的研究進(jìn)展-吳令英

抗血管生成治療在卵巢癌治療中的研究進(jìn)展中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院附屬腫瘤醫(yī)院吳令英教授2010年10月23日中國卵巢癌發(fā)病增長(zhǎng)較快，中國婦女面臨

卵巢癌死亡危險(xiǎn)逐漸增大GLOBOCAN2008JelicS,etal.2002CongressoftheEuropeanSocietyforMedicalOncology.MocharnukR.Availableat:/viewarticle/444134.臨床分級(jí)IIIIIIIV描述局限于卵巢局限于盆腔局限于腹部/淋巴結(jié)遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)病率20%5%58%17%生存率73%45%21%<5%

01020304050607080IIIIIIIV晚期患者生存率明顯降低1978 順鉑1989 卡鉑1990 六甲密胺1992 紫杉醇1996 托泊替康1999 聚乙二醇化多柔比星（加速審評(píng)批準(zhǔn)）2005 聚乙二醇化多柔比星（完全批準(zhǔn)）2006 吉西他濱19782008FDA已批準(zhǔn)的卵巢癌治療藥物然而近30年來，卵巢癌的治療并未獲得明顯進(jìn)展：

病死率變化不大每10萬名女性中死于卵巢癌的人數(shù)卵巢癌 1975 1985 1995 2005年Jamaletal.CACancerJClin200920151050是否有新的、更有效的治療策略來提高

乳腺癌患者的生存？來自ASCO2010的靶向血管生成的試驗(yàn)數(shù)據(jù)抗血管生成治療為卵巢癌患者提供新的治療

方式：不同的治療靶點(diǎn)提供不同的療效血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VascularEndothelialGrowthFactor（VEGF）血管生成素Angiopoietin（ANGPT）抗VEGF治療用于卵巢癌的理論依據(jù)在卵巢癌中，VEGF表達(dá)可導(dǎo)致：腹水形成1,2惡性進(jìn)展3,4預(yù)后不佳5,6在復(fù)發(fā)性卵巢癌的II期研究中，貝伐珠單抗單藥已顯示出良好的療效7,82009年NCCN把貝伐珠單抗列為卵巢上皮性癌二線治療的推薦方案1.Kobold,etal.Oncologist2009;2.Yoneda,etal.JNatlCancerInst1998;3.Hazleton,etal.ClinCancerRes1999;4.Chen,etal.GynecolOncol2004;5.Carpini,etal.Angiogenesis2010;6.Paley,etal.Cancer1997;7.Burger,etal.JCO2007;8.Cannistra,etal.JCO2007;9.NCCNv1.2009:1.CannistraSA,etal.JClin

Oncol.2007;25:5180-5186.

2.GarciaAA,etal.JClin

Oncol.2008;26:76-82.

3.BurgerRA,etal.JClin

Oncol.2007;25:5165-5171.Cannistraetal.1(N=44)Garciaetal.2(N=70)Burgeretal.3(N=62)既往治療次數(shù)（%）12352481002466緩解率（%）CRPR016024318胃腸道穿孔（%）1160動(dòng)脈栓塞（%）740貝伐珠單抗治療相關(guān)的死亡（%）740貝伐珠單抗在復(fù)發(fā)卵巢癌中的二線治療：

II期試驗(yàn)GOG-0218：研究設(shè)計(jì)分層因素GOG體能狀態(tài)評(píng)分分期/細(xì)胞減容狀態(tài)貝伐珠單抗15mg/kg15個(gè)月紫杉醇（P）175mg/m2卡鉑（C）AUC6卡鉑（C）AUC6紫杉醇（P）175mg/m2卡鉑（C）AUC6紫杉醇（P）175mg/m2安慰劑安慰劑IIIIII組別1:1:1Burger,etal.ASCO2010BEV=貝伐珠單抗BEV15mg/kg隨機(jī)化（CP）（CP+BEV）（CP+BEV

BEV）一線：上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌

III期最優(yōu)（肉眼所見）

III期次優(yōu) IV期N=1,800（計(jì)劃）特征組I

CP

（n=625）組II

CP+BEV

（n=625）組III

CP+BEV→BEV

（n=623）中位年齡（歲，范圍）60（25–86）60（24–88）60（22–89）種族,n（%）

非拉美裔白種人

亞裔

非拉美裔黑種人

拉美裔

其他的特定人種526（84）41（7）25（4）21（3）8（1）519（83）37（6）28（5）28（5）5（<1）521（84）39（6）27（4）25（4）4（<1）GOG體能狀態(tài)評(píng)分,n（%） 0 1 2311（50）272（44）42（7）315（50）270（43）40（6）305（49）267（43）51（8）由于四舍五入和分類計(jì)數(shù)的原因，百分比的合計(jì)結(jié)果有可能并非100%GOG-0218：基線的臨床特征Burger,etal.ASCO2010GOG-0218：基線的手術(shù)-病理學(xué)特征特征,n（%）組I

CP

（n=625）組II

CP+BEV

（n=625）組III

CP+BEV→BEV

（n=623）分期/參與病灶的大小 III期最優(yōu)（肉眼所見） III期次優(yōu) IV期218（35）254（41）153（25）205（33）256（41）164（26）216（35）242（39）165（27）組織學(xué)

漿液性

子宮內(nèi)膜樣

透明細(xì)胞性

粘液性

543（87）20（3）11（2）8（1）

523（84）15（2）23（4）5（<1）

525（84）25（4）18（3）8（1）腫瘤分級(jí) 3* 2

1

非特定/待定412（66）94（15）33（5）86（14）435（70）77（12）28（4）85（14）430（69）92（15）16（3）85（14）*3級(jí)包括所有的透明細(xì)胞腫瘤由于四舍五入和分類計(jì)數(shù)的原因，百分比的合計(jì)結(jié)果有可能并非100%Burger,etal.ASCO2010組III

CP+BEV

BEV

（n=623）360（57.8）14.10.717（0.625–0.824）<0.0001*GOG-0218：研究者評(píng)價(jià)的PFS

（RECIST、總體臨床惡化或CA-125）無進(jìn)展生存率無進(jìn)展生存期（月）1.00.80.60.40.200 12 24 36+BEV（組II）化療（組I）+BEV

BEV維持（組III）*α=0.0116組I

CP

（n=625）II

CP+BEV

（n=625）出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者數(shù)（%）423（67.7）418（66.9）中位PFS（月）10.311.2分層分析HR

（95%CI）0.908（0.759–1.040）P值單側(cè)（logrank）0.080*Burger,etal.ASCO2010無進(jìn)展生存期1.00.80.60.40.20無進(jìn)展生存率化療（組I）+BEV

BEV維持（組III）I

CP（n=625）III

CP+BEV

BEV（n=623）出現(xiàn)疾病進(jìn)展的患者數(shù)（%）339（54.2）255（40.9）中位PFS（月）12.018.0分層分析HR

（95%CI）0.645（0.551–0.756）P值單側(cè)（logrank）<0.0001*根據(jù)CA-125數(shù)據(jù)進(jìn)行截尾的患者（%）2029*p邊值=0.0116GOG-0218：研究者評(píng)估的PFS

（RECIST或總體臨床惡化，并根據(jù)CA-125數(shù)據(jù)進(jìn)行截尾）Burger,etal.ASCO20100 12 24 36無進(jìn)展生存期（月）相對(duì)風(fēng)險(xiǎn)試驗(yàn)組

（CP+BEV→BEV;組III）更優(yōu)對(duì)照組（CP;組I）

更優(yōu)III期最優(yōu)（n=434）0.618III期次優(yōu)（n=496）0.763IV期（n=318）0.698PS0（n=616）0.710PS1or2（n=632）0.690年齡<60歲（n=629）0.680年齡60–69歲（n=409）0.763年齡

70歲（n=210）0.678治療間的風(fēng)險(xiǎn)比（HR）0.330.50.671.02.03.01.5GOG-0218：亞組分析結(jié)果

CP+BEV→BEV（組III）vs.

CP（組I）Burger,etal.ASCO2010GOG-0218：OS數(shù)據(jù)尚不成熟在數(shù)據(jù)鎖定時(shí)，暫有24%的患者死亡在將主要終點(diǎn)由OS調(diào)整為PFS后在出現(xiàn)疾病進(jìn)展時(shí)，允許開放性治療組ICP（n=625）組IICP+BEV（n=625）組IIICP+BEV→BEV（n=623）死亡的患者數(shù)（%）156（25.0）150（24.0）138（22.2）1年總生存率（%）

90.6

90.4

91.3Burger,etal.ASCO2010各級(jí)不良事件，

n（%）組I（n=601）組II

（n=607）組III

（n=608）胃腸道不良事件*

（≥2級(jí)） 7（1.2） 17（2.8） 16（2.6）高血壓（≥2級(jí)） 43（7.2）? 100（16.5）? 139（22.9）?蛋白尿（≥3級(jí)） 4（0.7） 4（0.7） 10（1.6）疼痛（≥2級(jí)）250（41.7）? 252（41.5）? 286（47.1）?中性粒細(xì)胞減少（≥4級(jí)） 347（57.7） 384（63.3） 385（63.3）中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱 21（3.5） 30（4.9） 26（4.3）靜脈血栓栓塞事件 35（5.8） 32（5.3） 41（6.7）動(dòng)脈血栓栓塞事件 5（0.8） 4（0.7） 4（0.7）CNS出血 0 0 2（0.3）非CNS出血（≥3級(jí)） 5（0.8） 8（1.3） 13（2.1）RPLS 0 1（0.2） 1（0.2）*穿孔/瘺管形成/壞死/胃、腸漏?p<0.05

RPLS=可逆性后腦白質(zhì)病綜合征安全性：特定的不良事件

（從第2個(gè)治療周期開始到末次治療后30天為止，期間發(fā)生的不良事件）Burger,etal.ASCO2010貝伐珠單抗一線治療卵巢癌

的其他III期試驗(yàn)：ICON7是一項(xiàng)開放性研究終點(diǎn)主要終點(diǎn)：PFS次要終點(diǎn)：RR、OS、安全性、QoL、成本效益、轉(zhuǎn)化研究分層FIGO分期/手術(shù)；自手術(shù)的時(shí)間；GCIG組一線：上皮性卵巢癌、原發(fā)性腹膜癌或輸卵管癌 I或IIa期（3級(jí)或透明細(xì)胞）

IIb–IV期N=1,5201:1隨機(jī)化紫杉醇175mg/m2卡鉑AUC612個(gè)月卡鉑AUC6紫杉醇175mg/m2貝伐珠單抗7.5mg/kg該研究達(dá)到主要研究終點(diǎn)，預(yù)計(jì)于2010年10月公布研究數(shù)據(jù)！診斷臨床分期疾病進(jìn)展死亡二次手術(shù)貝伐珠單抗癥狀化療#1化療化療#2化療#3+貝伐珠單抗臨床研發(fā)計(jì)劃覆蓋

卵巢癌患者的整個(gè)病程研究研究治療方案分期n開始日期一線GOG252化療(紫杉醇+卡鉑每周一次)IV或IP+BEV，隨后給予BEV維持治療III1,250FPIQ4/2009OCTAVIA*BEV+化療(紫杉醇+卡鉑

每周一次）II180FPIQ2/2009對(duì)鉑劑敏感OCEANS卡鉑+吉西他濱±BEV，

直至疾病進(jìn)展III480FPI04/2007GOG213卡鉑+紫杉醇±BEV，直至疾病進(jìn)展III660FPIQ4/2007對(duì)鉑劑耐藥AURELIA化療(紫杉醇、托泊替康、或多柔比星，每周一次)±BEVIII300FPIQ3/2009*已完成患者入組其他正在進(jìn)行中的關(guān)鍵II期和III期試驗(yàn)抗血管生成治療為卵巢癌患者提供新的治療方式：

不同的治療靶點(diǎn)提供不同的療效血管內(nèi)皮細(xì)胞生長(zhǎng)因子VascularEndothelialGrowthFactor（VEGF）血管生成素Angiopoietin（ANGPT）AMG386的肽段可與IgG的Fc段融合形成的peptibody之后peptibody可與血管生成素1、2結(jié)合，并可將其中和I期顯示其初步療效AMG386的作用機(jī)制與抗腫瘤活性HerbstRSetal.JClinOncol,2009;27(21):3557-65.HuangHetal.NatRevCancer,2010;10:575-585.PDArmAAMG38610mg/kgIV每周一次紫杉醇*ArmBAMG3863mg/kgIV每周一次紫杉醇ArmC安慰劑IV每周一次紫杉醇開放標(biāo)簽AMG38610mg/kgIV每周一次治療至：疾病進(jìn)展不能耐受的毒性反應(yīng)撤回知情同意隨機(jī)化*

紫杉醇80mg/m2IV每周一次，連續(xù)三周后停一周腫瘤評(píng)估：每8周進(jìn)行胸、腹、盆腔CT或

MRI掃描每8周在中心試驗(yàn)室進(jìn)行CA-125試驗(yàn)室檢測(cè)以及按需在研究點(diǎn)進(jìn)行該檢查主要研究終點(diǎn)：PFS（指從隨機(jī)化開始至RECIST判斷或CA-125水平（GCIG標(biāo)準(zhǔn)）的疾病進(jìn)展、臨床進(jìn)展或死亡KarlanBYetal.ASCO2010Abst#5000.[20060342研究]隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照、II期試驗(yàn)：

不同劑量的AMG386與安慰劑相比的療效與安全性AMG38610mg/kg3mg/kgPlacebo中位PFS，月7.25.74.6Cox模型的HR(ArmA+Bvs

pbo)(80%CI)

P值0.76

(0.59,0.98)

0.17趨勢(shì)檢驗(yàn)，P值0.037試驗(yàn)組PFS未能顯示優(yōu)于對(duì)照組的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異KarlanBYetal.ASCO2010Abst#5000.020406080100Months0510152053535534302110810503300Placebo(N=55)AMG3863mg/kg(N=53)AMG38610mg/kg(N=53)Patientsatrisk:PercentEvent-Free10mg/kg組有37%的患者達(dá)到最佳緩解AMG386ArmA

10mg/kg(N=53)ArmB

3mg/kg(N=53)ArmC

Placebo(N=55)基線時(shí)存在可測(cè)量病灶的患者，n(%)46(87)47(89)52(95)最佳反應(yīng)評(píng)估，n(%)

CR2(4)1(2)0

PR15(33)8(17)14(27)

SD20(43)22(47)18(35)

PD6(13)8(17)13(25) 無法評(píng)估001(2) 未進(jìn)行評(píng)估3(7)8(17)6(12)經(jīng)確認(rèn)的客觀緩解（CR+PR），n(%)17(37)9(19)14(27)KarlanBYetal.ASCO2010Abst#5000.AMG386ArmA

10mg/kg(N=53)ArmB

3mg/kg(N=52)ArmC

Placebo(N=55)不良事件所有級(jí)別(%)≥3級(jí)(%)所有級(jí)別(%)≥3級(jí)(%)所有級(jí)別(%)≥3級(jí)(%)周圍水腫714516294乏力652726515惡心522582402脫發(fā)500382360腹瀉422364290周圍神經(jīng)病變3810262314便秘382230310咳嗽350300222腹部疼痛332324365肢端疼痛290280180頭痛290250130嘔吐274266204眩暈27011020