抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)

關(guān)于抗癌藥物的藥代動(dòng)力學(xué)*介紹藥物在體內(nèi)的過(guò)程*介紹藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其意義*抗癌藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其應(yīng)用第2頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥代動(dòng)力學(xué)：主要是研究藥物在人體（主要是患者）的吸收、分布、生物轉(zhuǎn)化和排泄過(guò)程的動(dòng)態(tài)變化規(guī)律，并運(yùn)用數(shù)字圖解或方程計(jì)算來(lái)表達(dá)其規(guī)律。藥物吸收分布代謝排泄排出體外第3頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物在體內(nèi)的過(guò)程藥物跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)生物膜的結(jié)構(gòu)和功能外在性蛋白質(zhì)……親水性氨基酸組成吞噬作用和胞飲作用內(nèi)在性蛋白質(zhì)……疏水氨基酸組成主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)通道

第4頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物轉(zhuǎn)運(yùn)方式被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：高濃度低濃度不消耗能量，無(wú)競(jìng)爭(zhēng)性的抑制濾過(guò)：腎小球?yàn)V過(guò)（離子、水、水容性小分子）簡(jiǎn)單擴(kuò)散：胃和腸的吸收第5頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天載體轉(zhuǎn)運(yùn)概念：生物膜的雙脂質(zhì)中鑲嵌的蛋白質(zhì)具有載體作用，當(dāng)它被催化時(shí)，能與底物結(jié)合產(chǎn)生構(gòu)型改變，允許底物通過(guò)。特點(diǎn)：要載體中介，轉(zhuǎn)運(yùn)速率快易化擴(kuò)散主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)第6頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物吸收1、靜脈注射

注射快速滴注恒速滴注起效時(shí)間快稍慢較慢最高濃度-藥物濃度-滴注速度-滴注速度

-滴注速度總劑量特點(diǎn)血藥波動(dòng)血藥濃度波動(dòng)小安全性較大維持峰濃度

第7頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、皮下、肌肉注射通過(guò)毛細(xì)血管壁吸收。達(dá)峰時(shí)間慢，血藥濃度維持時(shí)間長(zhǎng)。吸收速率比口服給藥快。吸收速率制劑的溶解度給藥局部組織的血流量。第8頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天3、肺部吸收藥物通過(guò)肺泡上皮而被吸收，藥物在肺泡及支氣管的濃度高而全身血濃度低，這樣有利于產(chǎn)生局部治療作用，減少全身不良反應(yīng)。4、粘膜及皮膚吸收第9頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天5、消化道給藥---舌下給藥：吸收速率快，起效快。適合在胃腸道或肝首過(guò)作用強(qiáng)的甾體類的藥物。----口服給藥：大部分通過(guò)簡(jiǎn)單擴(kuò)散方式轉(zhuǎn)運(yùn)，少數(shù)載體轉(zhuǎn)運(yùn)特點(diǎn)：吸收面積大、時(shí)間長(zhǎng)劑型與吸收速率有關(guān)----直腸給藥;1/3~1/2藥物首過(guò)作用，吸收常不規(guī)則，不完全第10頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物分布---血漿蛋白結(jié)合酸性藥物白蛋白結(jié)合堿性藥物a1酸性糖蛋白或脂蛋白結(jié)合血漿蛋白結(jié)合率高而治療范圍窄的藥物，藥物與血漿蛋白結(jié)合程度會(huì)對(duì)藥效和不良反應(yīng)產(chǎn)生影響順鉑，泰素第11頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天---藥物與局部組織結(jié)合（儲(chǔ)存現(xiàn)象）是藥物對(duì)某些細(xì)胞成分具有特殊親和力的表現(xiàn)，其在體內(nèi)的分布依賴于血漿蛋白及組織結(jié)合，且以游離型藥物達(dá)到平衡藥物本身結(jié)構(gòu)，器官的血流速度、流量有關(guān)腎臟0.25min肌肉40min脂肪2.8d第12頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物轉(zhuǎn)化：脂溶性降低，極性增加，易排出體外

前藥活性藥物活性代謝物非活性代謝物結(jié)合型衍生物第13頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天形式1、氧化:微粒體酶氧化，非微粒體酶氧化2、還原：微粒體酶還原，非微粒體酶還原3、水解4、結(jié)合第14頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物生物轉(zhuǎn)化的主要酶系CYP酶系統(tǒng)（CYP1,2,3）(A,B,C,D,E)CYP3A>CYP2D>CYP2C>CYP1A,CYP2ECYP3A4是最常見(jiàn)的酶，易被藥物誘導(dǎo)和抑制CYP2D6,CYP2C9基因多態(tài)性影響藥物生物轉(zhuǎn)化的因素---遺傳因素---藥物相互作用---其它因素第15頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物的排泄腎排泄---腎小球?yàn)V過(guò)

---腎小管分泌

---腎小管重吸收藥物排泄濾＝（1-FR）*(濾過(guò)率＋分泌率)第16頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天膽汁排泄----主動(dòng)分泌過(guò)程能主動(dòng)分泌，藥物是極性物質(zhì)，相對(duì)分子量不超過(guò)300血液循環(huán)

肝臟膽囊小腸其他：汗液，唾液，淚液排泄或從肺呼出第17頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)房室模型概念：按動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)把身體視為若干個(gè)房室接受藥物及消除藥物的速率常數(shù)相似的部位可視為一個(gè)房室與器官、組織的血流量，膜的通透性，藥物與組織的親和力等相關(guān)第18頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)一室模型

DDD第19頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天二室模型中央室周邊室

DDDD第20頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

一室模型vs二室模型

一室模型二室模型將整個(gè)機(jī)體看作一個(gè)房室將整個(gè)機(jī)體劃分為兩個(gè)房室（血流量度、血流速度快的組織器官構(gòu)成中央室，其余構(gòu)成周邊室）機(jī)體組織內(nèi)藥量與血漿內(nèi)藥物分子瞬時(shí)取得平衡第21頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天半衰期（t1/2）定義：藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間，包括t1/2

和t1/2

消除半衰期是指消除相時(shí)藥物的血漿濃度下降一半所需的時(shí)間意義：?jiǎn)未谓o藥后，經(jīng)過(guò)5～6個(gè)t1/2

，體內(nèi)藥物基本消除干凈（消除96.9%）定時(shí)定量多次給藥經(jīng)5個(gè)t1/2

到達(dá)穩(wěn)態(tài)血藥濃度第22頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

表觀分布容積（Vd,L.kg-1）定義：假設(shè)藥物均勻的分布于各種組織與體液，且其濃度與血液種相同，在這種假想條件下藥物分布所需的容積。是一個(gè)數(shù)學(xué)概念，并不代表具體的生理空間代表給藥劑量或體內(nèi)藥物總量與血漿藥物濃度相互關(guān)系的一個(gè)比例常數(shù)第23頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天應(yīng)用1、估算血容量及體液量2、反映藥物分布的廣度和藥物與組織結(jié)合的程度正常體液值：0.6L/kg

藥物Vd為0.1~0.3L/kg，表明藥物不易進(jìn)入組織藥物Vd>0.6L/kg，表明組織蓄積根據(jù)表觀分布容積調(diào)整劑量第24頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天意義：反映藥物分布的廣泛性與組織結(jié)合的程度，如果藥物具有大的分布容積時(shí)，此藥排出就慢，且其毒性要比V小的藥物為大。對(duì)于抗癌藥物特別是作用于實(shí)體瘤的藥物，Vd大可能與其抗腫瘤藥物的療效有關(guān)。第25頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

血藥濃度－時(shí)間曲線下面積（AUC）定義：以血漿藥物濃度為縱坐標(biāo)，時(shí)間為橫坐標(biāo)，繪出的曲線為血藥濃度－時(shí)間曲線，坐標(biāo)軸和血藥濃度－時(shí)間曲線之間所圍成的面積稱為AUC。意義：許多抗癌藥物的療效和毒性都與AUC有關(guān)，如卡鉑的劑量計(jì)算。第26頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

穩(wěn)態(tài)血漿濃度（Css）定義：在恒定給藥間隔時(shí)間重復(fù)給藥，當(dāng)一個(gè)給藥間隔內(nèi)的攝入藥量等于排出量時(shí)，血藥濃度達(dá)到穩(wěn)態(tài)，此時(shí)的濃度即穩(wěn)定血漿濃度。所有的藥物到達(dá)穩(wěn)態(tài)的時(shí)間只與藥物本身的半衰期有關(guān)，一般給藥后4～5個(gè)半衰期到達(dá)穩(wěn)態(tài)。對(duì)于半衰期長(zhǎng)的藥物，常常給予一個(gè)負(fù)荷劑量第27頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

清除率（CL）定義：是指單位時(shí)間內(nèi)整個(gè)機(jī)體和某消除器官能消除多少毫升血中所含的藥物，即單位時(shí)間消除的藥物表觀分布容積。第28頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎清除率：包括腎小球?yàn)V過(guò)、腎小管細(xì)胞主動(dòng)分泌和重吸收。若藥物只是經(jīng)腎小球?yàn)V過(guò)，正常CL大約為125ml/minCockcroft&Gault男性：CLcr(ml/min)=(140-年齡）體重（kg）

72

血清肌酐（mg/dl）

女性：CLcr(ml/min)=0.85

(140-年齡）體重（kg）

72

血清肌酐

(mg/dl)第29頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天*如果發(fā)生藥物再吸收，清除率在1～125ml/min，如果99％的藥物被再吸收，則清除率接近于1ml/min。*如果藥物可由腎小管迅速主動(dòng)分泌，那么在通過(guò)腎臟時(shí)血漿中所有的藥物分子被迅速清除，清除率約為600～700ml/min。*影響因素：尿液PH、血漿蛋白結(jié)合程度以及腎血流量。第30頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天肝清除率（CLH）

CLH=QH[fuCLint]QH+fu.ClintQH:肝血流量，fu：血液中未結(jié)合藥物分?jǐn)?shù)Clint：肝臟總的內(nèi)在清除活性影響因素：肝血流量、藥物在血漿內(nèi)的結(jié)合及肝酶的內(nèi)在活性，藥物在肝血竇中被攝取，藥物被代謝和/或膽汁排泄消除第31頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

速率常數(shù)（k）定義：可定量的比較藥物轉(zhuǎn)運(yùn)速率的快慢，速率常數(shù)越大，過(guò)程越快K：一級(jí)消除速率常數(shù)K12：二房室模型藥物從中央室進(jìn)入周邊室的速率常數(shù)K21：二房室模型藥物從周邊室進(jìn)入中央室的速率常數(shù)第32頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

生物利用度（F）定義：指藥物吸收進(jìn)入血循環(huán)的程度和速率，指藥物吸收進(jìn)入血液循環(huán)的相對(duì)量或吸收程度。第33頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天*在所有的藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)中，CL和Vd與劑量無(wú)關(guān)，只與病人本身的肝、腎功能，血漿蛋白清除率，血漿和尿的PH有關(guān)。*可以通過(guò)AUC和Css調(diào)節(jié)劑量，從而達(dá)到目標(biāo)AUC和Css。

Dose=AUCCLDose=CssVd第34頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天劑量減少→AUC↓→療效減少CL減少→劑量↓→AUC不變CL正?！鷦┝空！拘栽黾印鼡Q藥物100%dose→averagepatient→AvgplasmaAUC→Avgtoxicity,AvgtumorAUC100%dose→patientwithimpairedclearance→plasmaAUC↑→toxicityandtumorAUC↑60%dose→patientwithimpairedclearance→AvgplasmaAUC→Avgtoxicity,AvgtumorAUC第35頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗癌藥物藥代動(dòng)力學(xué)參數(shù)及其應(yīng)用環(huán)磷酰胺5～25％原型藥物排泄70％經(jīng)肝臟代謝中度肝功能損害---暴露在藥物活性并沒(méi)有改變，不需調(diào)整劑量

聯(lián)合用藥

西咪替叮---提高4-OHCTX血藥濃度

嗎啡、潑泥松龍---抑制CTX代謝轉(zhuǎn)化年齡>70y的患者，骨髓抑制發(fā)生率增加第36頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天異環(huán)磷酰胺年齡>60yt1/2

6.03h

<60yt1/2

3.85h低鹽血癥----血中藥物濃度急劇升高，

t1/2減少，毒性增加代謝物主要經(jīng)腎臟排泄

CLCR

60ml/min80%

CLCR

45ml/min75%

CLCR

30ml/min30%異環(huán)磷酰胺劑量分開(kāi)幾天給藥，或持續(xù)滴注可提高治療指數(shù)

第37頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天5-Fu

蛋白結(jié)合率<10％

5-20%經(jīng)腎臟排泄。

5-Fu與MTX、滅滴靈合用發(fā)生藥代動(dòng)力學(xué)相互作用。

5-Fu與西咪替丁合用→CL5-Fu↓→AUC↑↑DPD酶活性↓→腎臟對(duì)5-Fu排泄↑↘老年人，腎臟功能較重要第38頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天半衰期短5～10min80％的藥物經(jīng)二氫尿嘧啶脫氫酶（DPD）代謝（肝臟，淋巴細(xì)胞）測(cè)定：雙抗體夾心法，放射－HPLC法測(cè)定H2U/U間接反應(yīng)DPD酶的活性正常值：4.5>H2U/U>2.25Gamelin等人研究每周給藥方案，8h恒速靜脈滴注，探討了根據(jù)DPD酶活性調(diào)節(jié)劑量。治療窗：Css：2000～3000ug/LAUC：16～24mg/L.h第39頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天第40頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Capesitabine（

5-Fu口服劑體藥物）食物減少希洛達(dá)血中濃度和血漿中的AUC，因此食物避免未預(yù)期的藥代動(dòng)力學(xué)行為抗酸藥不影響藥代動(dòng)力學(xué)行為老年患者胃腸道功能的改變影響藥物的吸收

血漿蛋白結(jié)合率54％70％從腎臟排泄年齡對(duì)藥物在體內(nèi)的藥代動(dòng)力學(xué)行為影響不大。第41頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎功能損害需調(diào)整劑量CLCR30～50ml/min75％CLCR>50ml/min不需調(diào)整劑量CLCR<30ml/min從肝臟代謝，肝功能損害對(duì)藥物藥代動(dòng)力學(xué)行為改變不大---不需調(diào)整劑量藥物相互作用，warfarn監(jiān)測(cè)結(jié)合物的量老年人不需調(diào)整劑量。第42頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Ara-C藥物經(jīng)肝臟代謝為無(wú)活性的物質(zhì)80~90%經(jīng)腎臟排泄推注

t1/212min,t1/22h24h78%藥物排出滴注穩(wěn)態(tài)5～10M

100～200mg/m2/d0.2~1.0MCSF50%大劑量2g/m21~3h：t1/21.6min,t1/21.8h，

t1/26h60～150M,12h0.5MCSF7~14%10M,t1/22~4h第43頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎功能損害的患者劑量調(diào)整

CLCR60ml/min60%CLCR45ml/min50%CLCR30ml/min隨年齡↑---GFR↓大劑量Ara-C→Ara-U蓄積→小腦并發(fā)癥↘腎臟排泄第44頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Gemcitabine雙氟脫氧阿糖胞苷血漿蛋白結(jié)合率10％經(jīng)肝臟代謝→dFdU(無(wú)活性)→腎臟排泄

肝轉(zhuǎn)移酶升高并伴有膽紅素>1.6mg/dL，增加藥物對(duì)肝臟的毒副作用，減少劑量。肌酸≧1.6mg/dL→機(jī)體對(duì)藥物敏感性增加→皮膚毒性，腎功能損害。CLCR

t1/2

與年齡和性別相關(guān)年齡↑，t1/2

↑，女性，ty2

↑第45頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Etoposide口服飽和性100mg76%400mg48%

差異性25～75％年齡↑CL↓AUC↑血液的毒性↑老年人→建議減少劑量，治療藥物監(jiān)測(cè)

30～50％經(jīng)腎臟排泄

CLCR60ml/min85%CLCR45ml/min80%CLCR30ml/min75%肝臟對(duì)其代謝不很清楚,肝功能損害，并不產(chǎn)生腎對(duì)其代謝等率的增加而彌補(bǔ)。第46頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白結(jié)合率90％白蛋白減少后→骨髓抑制↑↘游離藥物↑↗血液的毒性→與未結(jié)合藥物下相關(guān)－未結(jié)合藥物↑←血漿白蛋白↓膽紅素可以將VP16從白蛋白結(jié)合中轉(zhuǎn)移出來(lái)高血紅素→CfreeVP-16↑↑VP-16總的藥物全量清除率在低<1.0mg/dL，與高1.1～21.5mg/dL的患者中無(wú)差別。第47頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天游離藥物220ml/min/m2，135ml/min/m2。白蛋白↓，膽紅素高→游離藥物濃度↑而不是由于消除率改變而引起的游離藥物％＝1.4×膽紅素[mg/dL]

－(6.8×白蛋白[g/dL]+34.4簡(jiǎn)單研究：血漿白蛋白<35g/L,30~40%↓respordingpatiend(24h)>8

m<8mm(代謝快)給藥方式與療效有關(guān)（濃度1mg/mL）500mg/m2.24hinfusion

46h50%2h分5day

95h89%第48頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天第49頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天順鉑順鉑90％藥物與蛋白結(jié)合→共價(jià)鍵結(jié)合（不可逆）白蛋白減少→劑量減少20～70％藥物代謝物從腎臟排泄Cfree

大小→腎毒性有關(guān)

CLCR60ml/min75%CLCR45ml/min50％年齡是個(gè)獨(dú)立的因素→age↑AUCfree↑，AUCtotal↑第50頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥效學(xué)研究年齡>70ypt-DNA復(fù)合物在單核細(xì)胞中的停留時(shí)間>80h

年輕～20h原因：老年人患者DNA修復(fù)酶的活性差

-毒性↑（血液學(xué)毒性↑嘔吐↑）老年人腎毒性并不增加原因腎小管重吸收減少，GFR↓↘人體在藥物暴露時(shí)間↓第51頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天小結(jié)：年齡↑---AUC↑，毒性↑→避免應(yīng)用大劑量的Pt。PS狀態(tài)好，沒(méi)有并發(fā)癥的老年患者可以采用滴注方式給藥。

第52頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天奧沙利鉑

40％藥物→紅細(xì)胞結(jié)合紅細(xì)胞量多（5106/l），存活期長(zhǎng)被動(dòng)擴(kuò)散、主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)、紅細(xì)胞蛋白結(jié)合，與游離藥物相比，延長(zhǎng)t1/2，控制表觀分布容積和多價(jià)結(jié)合反應(yīng)。AUCfree與CLCR相關(guān)第53頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天30～50％→腎臟排泄，CLCR（27～57ml/min）不需調(diào)整劑量研究表明CLCR減少，延長(zhǎng)t1/2，但并不增加毒性。

與5-FU合用，藥代動(dòng)力學(xué)不改變。第54頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天卡鉑藥代動(dòng)力學(xué)特點(diǎn)：77％經(jīng)腎臟排泄，CL主要由腎小球?yàn)V過(guò)率決定，AUC與CL有關(guān)而與BSA無(wú)關(guān)。

卡鉑根據(jù)AUC個(gè)體化給藥的公式Calvertandco-workers公式

Dose=AUCCLDose=AUCfree(GFR+25)第55頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天CLCR計(jì)算方法：*51Cr-EDTA法繁瑣，但準(zhǔn)確性高*收集24h尿量法不準(zhǔn)確*Cockcroft-Gault公式：CLCR-CG＝1.23(140-age)BW(0.85iffemale)SCR*Chatelut公式：Clcarboplatin=0.134+218BW

(1-0.000457

AGE)

(1-0.314

gender)

SCR第56頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天歐洲研究表明，應(yīng)用Calvert公式結(jié)合CLCR-CG和CLCR-24計(jì)算的AUC分別有10％高誤差和10％的低誤差，認(rèn)為Chatelut公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)AUC日本研究剛好相好，認(rèn)為Calvert和CLCR-CG公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)AUC。中國(guó)研究Calvert和CLCR-CG公式較能準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)AUC,能達(dá)到個(gè)體化給藥的目的。第57頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天藥物給藥方案t1/2βVssClHCPT30min靜脈滴注1.610~70CPT－1130min靜脈滴注14.2157~15topotecan30min靜脈滴注2.211328~339-AC靜脈滴注72h11.1±4.5195±11424.5第58頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天CPT-11

CPT-11carboxylesteraseenzymeSN-38UGT1A1SN-38-glucuronic閉環(huán)結(jié)構(gòu)與血漿蛋白結(jié)合→穩(wěn)定SN-38＞CPT-11,topotecan蛋白結(jié)合率

65％

95％

血漿蛋白

低→

調(diào)節(jié)劑量

與順鉑聯(lián)用，增加游離SN-38濃度第59頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天轉(zhuǎn)化率有關(guān)

3％～15％，且個(gè)體差異大高

毒性大，療效好低

療效差肝功能損害的患者，AUC增加，毒副反應(yīng)也增加

11~20%經(jīng)腎臟排泄

老年患者首劑量最好減少第60頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Topotecan蛋白結(jié)合率

35％，血漿蛋白低---影響不大腎排泄率約占40％中度腎功能損害需調(diào)整劑量

1.5mg/m2/day5dayevery3weeks1.5mg/m2/dayCLCR>60ml/min

CLCR39~60ml/min

1.5mg/m2/day

（未接受過(guò)強(qiáng)烈化療）

1.0mg/m2/day（接受過(guò)強(qiáng)烈化療）

CLCR20~39ml/min

1.0mg/m2/day（未接受過(guò)強(qiáng)烈化療）

0.75mg/m2/day（接受過(guò)強(qiáng)烈化療）

第61頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天骨髓抑制、腹瀉與topotecan在血漿中的AUC有關(guān)，且中性粒細(xì)胞減少與AUC呈S型曲線，因此可以用測(cè)定AUC來(lái)調(diào)整劑量。年齡與topotecan清除率有關(guān)，Age→CLCR相關(guān)老年人CLCR----

調(diào)整劑量唾液中topotecan與血液中topotecan濃度相關(guān)。第62頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天PaclitaxelDocetaxel藥代動(dòng)力學(xué)模型三室三室t1/210~20h10~20hCL20~25L/ha36L/h第63頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Paclitaxel(特素)蛋白結(jié)合率97％,,t1/20.34h,t1/25.8h

肝臟CYP系統(tǒng)代謝(CYP2C8和CYP3A4)，因此相同代謝酶的藥物將影響其藥代動(dòng)力學(xué)行為

白蛋白過(guò)少癥肝功能損害調(diào)節(jié)劑量

AST不超過(guò)正常值的2倍

膽紅素≦1.5mg/dL135mg/m2。1.6≦

膽紅素

≦3.0mg/dL75mg/m2

膽紅素

>3.0mg/dL50mg/m2。

第64頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天<125mg/m2.over3hours細(xì)胞分布達(dá)到飽和>175mg/m2

腎消除達(dá)到飽和劑量

血藥濃度不成比例neutropenia(>0.05~0.10umol持續(xù)時(shí)間有關(guān))長(zhǎng)時(shí)間滴注。毒性作用大，并沒(méi)有預(yù)示抗癌活性的增加

皮質(zhì)酮增加Paclitaxel毒性，Amiforstine保護(hù)正常組織，不影響藥物療效ATP<70sVS<70s藥代動(dòng)力學(xué)行為沒(méi)改變

第65頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Docetaxel(紫杉特爾)蛋白結(jié)合率94％肝臟CYP3A4酶代謝→藥物間相互作用酮康挫丁苯哌丁醇，紅霉素。

CYP3A4酶活性是Docetaxel體內(nèi)代謝個(gè)體差異的主要原因。人體藥代動(dòng)力學(xué)研究顯示：

ageCL7%↓

白蛋白減少癥CL8%↓堿性磷酯酶，氨基轉(zhuǎn)移酶，不正常，胞紅素正常

劑量25％↓第66頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天VincristineVinblastineVindesineVinorelbine藥代動(dòng)力學(xué)模型三室三室三室三室半衰期（min）<5<5<5<5

（min）50~15553~9955~9949~168

（h）23~8520~6420~2418~49CL0.160.740.250.4`1.29

肝代謝，膽汁排泄第67頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Vincristinc主要經(jīng)肝臟代謝，80％從糞便排泄10～20％經(jīng)腎臟排泄肝功能損害AUC↑～3倍膽紅素1.5～3.0mg/dL50％↓

>3.0mg/dL75％↓Nifedipine顯著減少長(zhǎng)春新堿的清除率，增加AUC第68頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天長(zhǎng)春瑞賓（Oinorelbine）血小板結(jié)合率---78%淋巴細(xì)胞率---50％血漿蛋白率---14％血小板減少→游離藥物↑→血液學(xué)毒性↑大部分經(jīng)肝臟代謝，40％從糞便排泄膽紅素

2.0～3.0mg/dL50%↓

>3.0mg/dL75%↓

有研究認(rèn)為只有嚴(yán)重肝功能損害，入肝臟腫瘤占75％，才需減少劑量第69頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天18％經(jīng)腎臟排泄----腎功能損害影響不大

年齡>65y<65yVdty2

沒(méi)有顯著性差異年齡與CL，AUC有關(guān)----血漿球蛋白，中性粒細(xì)胞減少有關(guān)第70頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天DoxorubicinDaunorubicinEpirubicinIdarubicinVdss214~6901300~1877583~2964362~2556未結(jié)合蛋白15～21～30NA3T1/20.43~2.01.5~2.20.49~3.10.9~6.020.6~91.215.0~47.718.3~44.86.2~42.7CLss27.5~59.638.6~59.030.5~94.439.0~122.0主要代謝物活性低無(wú)活性低毒性毒性第71頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Doxorubcicin（阿霉素）主要經(jīng)肝臟代謝，40％～50％4～5％腎臟排泄水溶性藥物，脂肪↑→Vd↓，CLR↓age↑,Vd↓→Cmax↑→anthracycline引起心臟毒性第72頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天

70％與血漿蛋白結(jié)合

血漿蛋白↓

→調(diào)整劑量

肝功能損害→AUC↑→腎髓抑制↑→劑量調(diào)整

膽紅素

2～3mg/dL50％

>3mg/dL

25％

>5mg/dL

不使用個(gè)體差異大，膽紅素>3mg/dL,首個(gè)療程的AUC需測(cè)定，個(gè)體化療藥。

第73頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Pirubicin（吡喃阿霉素）經(jīng)肝臟代謝CL→AST有關(guān)與膽紅素，堿性磷酸酯酶、蛋白、肌酐無(wú)關(guān)AST→預(yù)示吡喃阿霉素的藥代動(dòng)力學(xué)行為經(jīng)肝臟代謝第74頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Idarubicin（去甲柔紅霉素）大部分經(jīng)肝膽管排泄，極少部分經(jīng)腎臟排泄。肝臟代謝活性的去甲氧柔紅霉素（經(jīng)腎臟排泄）血清肌酐>=2mg/dL75%肝臟中度，高度損害----劑量調(diào)整總膽紅素1.5～5.0mg/dL50％

AST60～180U/L總膽紅素>5.0半衰期Age>6060hCL↓50%<6041h第75頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天Bleomycin在肝臟、腎臟代謝失活，50％經(jīng)腎臟排泄水溶性，age↑Vd↓腎功能損害AUC↑CLCR60ml/min70%CLCR45ml/min60%CLCR30ml/min/第76頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天MTX

三室模型，蛋白結(jié)合率

60％

VdtotalbodywaterCL

急性淋巴白血病復(fù)發(fā)比率

胸水、腹水末端消除半衰期延長(zhǎng)，毒性增加MTX主要經(jīng)腎臟排泄，腎小球?yàn)V過(guò)，腎小管分泌MTX與下面藥物合用將減少減少腎臟對(duì)其的排泄第77頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天probenecid丙磺舒PenidlinsCephalosporinsAspirin非甾體抗癌藥

大劑量

毒性肌肝消除率<60ml/min不予使用MTX

第78頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天High-doselymphomasOsteogenicsarcoma6~48hAcuifeleukemia

水化堿化尿液監(jiān)測(cè)MTX濃度足夠給予LV第79頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天LV的調(diào)整

48hMTX0.5mm15mg/m2.1.0mm100mg/m2.2.0mm200mg/m2.>10mmLV很難解毒

35～40ml/minLV過(guò)多-----解救腫瘤細(xì)胞

過(guò)少-----毒性作用(靜脈給藥)

口服

劑量>40mg.生物利用度

第80頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天CSF濃度＝1/30plasmalevels.(>6×10-6mol/L)

半衰期

12h腦膜病t1/2.延長(zhǎng)，毒副作用增加CLCR

60ml/min劑量65%CLCR

45ml/min劑量50%CLCR

30ml/minNodataDoseMTX=NomaldoseCLCR/70

第81頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗癌藥物根據(jù)PK參數(shù)給藥抗癌藥物常規(guī)給藥是依據(jù)體表面積（BSA）給藥依據(jù)：BSA與基本代謝速率相關(guān)

BSA與血容量成正比

BSA與腎小球?yàn)V過(guò)率成正比有些藥物如sulfadiazine依據(jù)BSA

給藥，血藥濃度與劑量成正比。第82頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天不足之處：Gehan和George應(yīng)用DuBois公式計(jì)算401例人的BSA，直接測(cè)定BSA,發(fā)現(xiàn)DuBois公式有15％過(guò)高偏差。BSA與PK參數(shù)無(wú)關(guān)如果按BSA給藥，不同病人的Cl和AUC應(yīng)該相同，但實(shí)際上AUC和CL存在很大的變異。第83頁(yè),共89頁(yè)，2024年2月25日，星期天PK參數(shù)與毒性的關(guān)系5－FUAUC>30mg.h/Lassociatedwith