金鋒(中文)：乳腺癌化療及骨髓安全性管理

關(guān)愛?誠信?求真?探索金鋒

中國醫(yī)科大學(xué)附屬一院乳腺外科主任

乳腺癌化療及骨髓安全性管理早期疾病：化療降低復(fù)發(fā)風(fēng)險(xiǎn)；晚期疾?。嚎刂颇[瘤生長，減輕癥狀

延長生存期HER2-陽性乳腺癌：與靶向藥物曲妥珠單抗聯(lián)合

可以改善HER2-陽性乳腺癌預(yù)后三陰性乳腺癌：化療作為主要治療手段。ER陽性乳腺癌:內(nèi)分泌耐藥后化療是乳腺癌重要的治療手段1980s1990s2000s1970sCMF蒽環(huán)類紫杉類含蒽環(huán)類方案中增加紫杉類化療可顯著提高療效2011化療+靶向1940s蒽環(huán)類化療可顯著降低復(fù)發(fā)與死亡風(fēng)險(xiǎn)一項(xiàng)評(píng)價(jià)123項(xiàng)隨機(jī)研究100000例早期乳腺癌婦女不同多藥化療方案間療效長期結(jié)果的薈萃分析輔助化療降低乳腺癌復(fù)發(fā)和死亡風(fēng)險(xiǎn)氮芥分類治療非蒽環(huán)類的聯(lián)合化療方案

CMF或TC以蒽環(huán)類為主的方案

A(E)C、CAF、FE100C蒽環(huán)類與紫杉類聯(lián)合方案

TAC

蒽環(huán)類與紫杉類序貫方案

AC→T/P3W或2WFEC→T指南推薦輔助化療常用方案早期乳腺癌個(gè)體化輔助化療策略LuminalAER+/HER2-/Ki67-蒽環(huán)類：

LuminalB(HER2-)ER+/HER2-/Ki67+蒽環(huán)類：

紫杉類：？LuminalB(HER2+)ER+/HER2+蒽環(huán)類：

紫杉類：HER2+ER-/HER2+蒽環(huán)類：

紫杉類：TNBCER-/HER2-蒽環(huán)類：

紫杉類：蒽環(huán)類藥物在乳腺癌輔助治療作用＞15000例病人的治療和15年以上的隨訪數(shù)據(jù)是乳腺癌輔助化療的基礎(chǔ)藥物標(biāo)準(zhǔn)劑量和療程是獲益的重要因素AC—T方案（多柔比星+環(huán)磷酰胺序貫多西他賽）標(biāo)準(zhǔn)藥物劑量藥物劑量途徑時(shí)間及程序多柔比星60mg/m2IVD1；q21d×4環(huán)磷酰胺600mg/m2IVD1；q21d×4序貫多西他賽75mg/m2IVD1；q21d×4劑量強(qiáng)度——保證乳腺癌化療療效Probabilityof

Relapse-FreeSurvival(%)5101520020406080100Probabilityof

OverallSurvival(%)5101520020406080100YearsAfterMastectomy00

>85(n=42) 65-84(n=94)

65(n=71) Control(n=179)RFSOSOptimalDose(%)大于85%，療效好；小于65%和不用化療差不多?；仡櫺苑治鰪?980到2000年的早期乳腺癌患者以蒽環(huán)類藥物為基礎(chǔ)不含紫杉烷的輔助化療793名接受化療的患者進(jìn)行了評(píng)估延遲的周期數(shù)(2個(gè)vs.>2個(gè))(n=793)延遲的天數(shù)(<15天vs.15天)(n=793)相對(duì)劑量強(qiáng)度(RDI)(>85%vs.<85%)(n=791)延遲治療與療效延遲天數(shù)與DFS及OS顯著相關(guān)P<0.0001時(shí)間(年)02468100.00.20.40.60.81.0DFS<15天≥15天DFSP=0.0115時(shí)間(年)02468100.00.20.40.60.81.0OSOS<15天≥15天ChirivellaI,etal.BreastCancerResTreat2009;114:479-484.相對(duì)劑量強(qiáng)度與DFS及OS顯著相關(guān)P=0.0029時(shí)間(年)02468100.00.20.40.60.81.0DFS<85%

85%DFSP=0.0055時(shí)間(年)02468100.00.20.40.60.81.0OSOS<85%

85%ChirivellaI,etal.BreastCancerResTreat2009;114:479-484.指南推薦標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量，是基于臨床研究的有效性和安全性數(shù)據(jù)，所以專家組建議應(yīng)該選擇標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量，而不要隨意降低開始使用劑量。中國抗癌協(xié)會(huì)乳腺癌專業(yè)委員會(huì)輔助化療要求標(biāo)準(zhǔn)的藥物劑量骨髓抑制—化療最常見的副反應(yīng)超過60%的患者化療延遲和減量首要原因是：中性粒細(xì)胞減少出現(xiàn)劑量改變的患者中有超過60%

再次出現(xiàn)中性粒細(xì)胞減少化療延遲和減量的首要原因—骨髓抑制

13個(gè)大型醫(yī)療管理、學(xué)術(shù)和社區(qū)實(shí)踐中心，1111名早期乳腺癌患者進(jìn)行輔助化療的實(shí)踐模式研究

LinkBK,etal.Cancer.2001;92:1354-1367

不良事件4×TCq3w多西他賽（75mg/m2）環(huán)磷酰胺（600mg/m2)4×ACq3w阿霉素（60mg/m2）環(huán)磷酰胺（600mg/m2)<65（n=428）≥65（n=78）<65（n=428）≥65（n=78）貧血<1%<1%1%5%中性粒細(xì)胞減少60%52%54%59%血小板減少<1%01%<1%4%發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少4%8%2%4%US9735不良反應(yīng)-骨髓抑制3/4不良反應(yīng)AC-T:A(60mg/m2)C(600mg/m2)q3wx4→T(100mg/m2)q3wx4(N=1749)AT:A(50mg/m2)T(75mg/m2)q3wx4(N=1750)TAC:A(50mg/m2)C(500mg/m2)T(75mg/m2)q3wx4(N=1749)P-Value發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少22%13%16%<.0001嘔吐8%5%7%.003感染8%6%6%.0036腹瀉5%4%6%.0012口腔炎5%1%2%<.0001治療相關(guān)死亡5(0.3%)7(0.4%)12(0.7%)-NSABPB-30:不良反應(yīng)-骨髓抑制CALGB9741:不良反應(yīng)-骨髓抑制GradeofToxicity3級(jí)4級(jí)N%N%TotalNO.WBCArm1(A→C→Tq3weeks)2-41479Arm2(A→C→Tq2weeks)001-490Arm3(AC→Tq3weeks)315711500Arm4(AC→Tq2weeks)1-286493InfectionArm1(A→C→Tq3weeks)1431-479Arm2(A→C→Tq2weeks)19400490Arm3(AC→Tq3weeks)27500500Arm4(AC→Tq2weeks)1332-4932W方案使用G-CSF3-10天做初級(jí)預(yù)防，骨髓抑制降低骨髓抑制是主要的不良反應(yīng)，G-CSF初級(jí)預(yù)防能很好控制這些不良反應(yīng)骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少的危害化療骨髓抑制中性粒細(xì)胞減少中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱（FN）Ⅲ、Ⅳ度中性粒細(xì)胞減少復(fù)雜難治的感染劑量降低、周期延長延長住院時(shí)間、增加治療費(fèi)用化療效果降低死亡總生存率降低FN患者出現(xiàn)明顯感染或隱性感染超過的60%，發(fā)生菌血癥的超過20%FN致死率高達(dá)14%粒缺性發(fā)熱（FN）的嚴(yán)重后果實(shí)體瘤淋巴瘤白血病FN致死率8.0%8.9%14.3%規(guī)范性升白保護(hù)

—預(yù)防中性粒細(xì)胞減少三大骨髓生長因子指南推薦：合理應(yīng)用集落刺激因子（CSF）不僅可以減少FN的發(fā)生，還可以降低FN的并發(fā)癥和死亡率，保證化療足量、按時(shí)進(jìn)行。初級(jí)預(yù)防(EORTC指南)AaproMS,etal.EurJCancer2011;47:8乳腺癌：FN高度風(fēng)險(xiǎn)的化療方案（>20%）NCCN指南ASCO指南多西紫杉醇+曲妥珠單抗(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的)劑量密集AC→T*（阿霉素、環(huán)磷酰胺、紫杉醇）(輔助的)TAC（多西紫杉醇、阿霉素、環(huán)磷酰胺）(輔助的)TAC（環(huán)磷酰胺、阿霉素、多西紫杉醇）(輔助的)AT(阿霉素、紫杉醇)(轉(zhuǎn)移性的或復(fù)發(fā)的，一線)Doc(多西他賽)(轉(zhuǎn)移性的，二線)MGF-A次級(jí)預(yù)防(NCCN指南)第二次或隨后化療療程前對(duì)患者的評(píng)估預(yù)防性應(yīng)用G-CSF/PEG-G-CSF未預(yù)防性應(yīng)用G-CSF/PEG-G-CSF沒有中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱c或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件中性粒細(xì)胞減少性發(fā)熱或劑量限制性中性粒細(xì)胞減少事件考慮降低劑量或改變化療方案考慮應(yīng)用G-CSF/PEG-G-CSF在隨后的每個(gè)療程后重復(fù)評(píng)估MGF-2NCCN指南推薦PEG-rhG-CSF使用方法劑量：每周期使用一次6mg大多數(shù)試驗(yàn)在化療給藥結(jié)束后1天給予PEG-rhG-CSF與G-CSF對(duì)照試驗(yàn)表明在化療結(jié)束后3-4天給予PEG-rhG-CSF也是合理的有限數(shù)據(jù)表明特定情況下，在化療后當(dāng)天給予PEG-rhG-CSF可以考慮適用于三周化療方案；二期臨床研究表明對(duì)于兩周化療方案也有效無足夠數(shù)據(jù)表明可以支持單周化療方案，因此不推薦使用研究目的：發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少的發(fā)生率主要終點(diǎn)：FN的發(fā)生率；次要療效終點(diǎn)：FN導(dǎo)致的住院率和抗生素使用率一項(xiàng)多中心、雙盲、安慰劑對(duì)照的III期臨床研究Studydesign研究方案JClinOncol200523:1178-1184在安慰劑組，89名患者在第二周期或隨后周期在經(jīng)歷首要研究終點(diǎn)或臨床診斷為FN事件后轉(zhuǎn)化為接受開放標(biāo)簽PEG-rhG-CSF治療患者情況在所有周期中，F(xiàn)N發(fā)生率在PEG-G-CSF組較安慰劑組低（分別為1%V17%,P<.001）FN發(fā)生率在所有周期中，住院率在PEG-G-CSF組較安慰劑組低（分別為1%V14%,P<.001）住院率在所有周期中，抗生素使用率在PEG-G-CSF組較安慰劑組低（分別為2%V10%,P<.001）抗生素使用率化療后PEG-G-CSF持續(xù)保護(hù)，顯著的降低FN的發(fā)生、FN相關(guān)的住院率和抗生素使用率。結(jié)論一項(xiàng)回顧性研究：乳腺癌TC方案化療化療

環(huán)磷酰胺600mg/m2多西他賽75mg/m2PEG-rhG-CSF(6mg)，d3重復(fù)周期結(jié)束治療研究設(shè)計(jì)第1天第2-21天21天一周期，4個(gè)周期MedOncol(2012)29:1495–1501結(jié)果不良事件TCn=506<65（n=428）≥65（n=78）發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少4%8%中性粒細(xì)胞減少60%52%無預(yù)防應(yīng)用抗生素，且僅一例使用抗生素治療預(yù)防性使用抗生素PEG-G-CSF持續(xù)保護(hù)，降低發(fā)熱性粒缺的發(fā)生率，支持患者足量、按時(shí)完成標(biāo)準(zhǔn)化療，確保標(biāo)準(zhǔn)化療全程高效進(jìn)行。結(jié)論總共606位患者結(jié)果顯示：使用PEG-rhG-CSF在降低FN發(fā)生率方