藥理學內(nèi)酰胺類抗生素藥理學

藥理學內(nèi)酰胺類抗生素藥理學第一節(jié)β-內(nèi)酰胺類作用機制及耐藥性1.β-內(nèi)酰胺類作用機制1）抑制轉(zhuǎn)肽酶活性：β-內(nèi)酰胺類抗生素是通過干擾細菌細胞壁肽聚糖的合成而顯殺菌作用。β-內(nèi)酰胺類抗生素和PBPs活性位點通過共價鍵結(jié)合，抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，從而阻止了肽聚糖的合成，導致細胞壁缺損，引起細菌細胞死亡。PBPs是β-內(nèi)酰胺類抗生素的作用靶位，是存在于細菌細胞膜上的蛋白，按分子量的不同可分為若干亞型。PBPs數(shù)目、種類、分子大小及與抗生素的親和力均因細菌菌種的不同而有較大的差異。β-內(nèi)酰胺類抗生素通過與不同的PBPs結(jié)合阻礙其活性而表現(xiàn)出抗菌活性的差異。第2頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2）增加細菌細胞壁自溶酶活性：β-內(nèi)酰胺類抗生素使細菌裂解死亡最終是由于細胞壁自溶酶的活性增加，產(chǎn)生自溶或胞壁質(zhì)水解。有證據(jù)表明β-內(nèi)酰胺類抗生素可阻滯自溶酶抑制物的作用。第3頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2.主要的耐藥機制有以下幾個方面：1）生成β-內(nèi)酰胺酶：由于β-內(nèi)酰胺酶在耐藥性中的重要性，故抑制此酶類，將克服細菌的耐藥性并提高本類藥物的療效2）藥物對PBPs的親和力降低3）藥物不能在作用部位達到有效濃度：孔道蛋白數(shù)量和質(zhì)量的改變及/或主動外排系統(tǒng)加強第4頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)青霉素類

口服耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性菌青霉素類

天然青霉素：青霉素半合成青霉素：第5頁,共62頁，2024年2月25日，星期天NSCOOR2ONHCR1O青霉素基本結(jié)構(gòu)Β-內(nèi)酰胺酶作用點母核：6-氨基青霉素烷酸(6-APA)B：β－內(nèi)酰胺環(huán)

BAA：噻唑環(huán)第6頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、天然青霉素青霉素G(penicillinG，芐青霉素）【體內(nèi)過程】常規(guī)肌內(nèi)注射或靜脈滴注腦脊液、眼房水和前列腺液中的量較少第7頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用】革蘭陽性球菌革蘭陰性球菌革蘭陽性桿菌螺旋體第8頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【作用機制】1.抑制轉(zhuǎn)肽酶活性，干擾細胞壁的合成2.增加細菌胞壁自溶酶的活性青霉素第9頁,共62頁，2024年2月25日，星期天病原菌PBPs種類金黃色葡菌球菌5大腸埃希菌7肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌5D組鏈球菌6流感桿菌8淋病奈瑟菌3細菌中PBPs種類第10頁,共62頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺類

PBPs親和力強青霉素肺炎鏈球菌碳青霉烯類大腸埃希菌流感嗜血桿菌抗菌藥物與細菌PBPs親和力第11頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用特點】對G+菌抗菌作用強于G-菌肽聚糖含量外層結(jié)構(gòu)胞漿內(nèi)滲透壓繁殖期殺菌作用強于靜止期第12頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【臨床應用】革蘭陽性球菌感染腦膜炎雙球菌等引起的腦膜炎革蘭陽性桿菌引起的感染螺旋體引起的感染第13頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【不良反應】1.變態(tài)反應

過敏性休克2.赫氏反應第14頁,共62頁，2024年2月25日，星期天過敏性休克原因：青霉素降解產(chǎn)物肥大細胞嗜堿粒細胞釋放血管通透性增加循環(huán)血量減少支氣管收縮腺體分泌增加5-HT組胺緩激肽IgE抗體第15頁,共62頁，2024年2月25日，星期天仔細詢問過敏史，對青霉素過敏者禁用做皮膚過敏試驗，反應陽性者禁用注射液需臨用現(xiàn)配病人每次用藥后需觀察30min，無反應者方可離去防治第16頁,共62頁，2024年2月25日，星期天搶救腎上腺素糖皮質(zhì)激素抗組胺藥及補充血容量第17頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【不良反應】1.變態(tài)反應

過敏性休克2.赫氏反應全身不適、寒戰(zhàn)、高熱、咽痛、心跳加快第18頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【耐藥性】1.生成β-內(nèi)酰胺酶青霉素耐藥：青霉素酶頭孢類耐藥：ESBLs酶抑制劑耐藥：AmpC型酶碳青霉烯耐藥：金屬酶第19頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2.PBPs對藥物的親和力降低耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)耐青霉素肺炎鏈球菌耐第三代頭孢菌素的菌株第20頁,共62頁，2024年2月25日，星期天3.藥物濃度降低孔道蛋白缺陷，藥物進入受阻主動流出增強第21頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【藥物的相互作用】協(xié)同作用氨基糖苷類抗生素拮抗作用抑菌藥丙磺舒第22頁,共62頁，2024年2月25日，星期天耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗綠膿廣譜窄譜G－抗菌譜似青霉素抗菌譜似青霉素抗菌譜廣廣、抗綠膿大腸埃希菌耐酸耐酸耐酸多不耐酸不耐酸不耐酶耐酶不耐酶不耐酶不耐酶作用弱作用弱作用強作用強G－桿菌強青霉素V、苯氧乙基青霉素苯唑西林、甲氧西林、雙氯西林、氯唑西林、氟氯西林氨芐西林、羥氨芐西林羧芐西林、替卡西林、呋芐西林、阿洛西林、美洛西林與哌拉西林美西林、替莫西林、匹美西林主要用于G+球菌引起的輕度感染用于耐青霉素的葡萄球菌所致的感染等用于呼吸道、尿道感染等主要用于變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染哌拉西林主要用于治療G－引起的嚴重感染用于大腸桿菌和某些敏感菌引起的尿路感染與軟組織感染第23頁,共62頁，2024年2月25日，星期天

口服耐酸青霉素耐酶青霉素廣譜青霉素抗革蘭陰性菌青霉素類二、半合成青霉素第24頁,共62頁，2024年2月25日，星期天青霉素V(penicillinV）非奈西林(pheneticillin)丙匹西林(propicillin)阿度西林(azidocillin)環(huán)己西林(cyclacillin)（一）口服耐酸青霉素第25頁,共62頁，2024年2月25日，星期天（二）耐酶青霉素甲氧西林（methicillin)苯唑西林（oxacillin)奈夫西林（nafillin)氯唑西林(cloxacillin）雙氯西林（dicloxacillin)氟氯西林(flucloxacillin)第26頁,共62頁，2024年2月25日，星期天1.可口服或注射2.殺傷產(chǎn)青霉素酶的葡萄球菌3.耐甲氧西林金黃色葡萄球菌（MRSA)及革蘭陰性菌無效4.主要用于耐青霉素的葡萄球菌感染產(chǎn)生新的PBPS，與β內(nèi)酰胺酶無關(guān)

特點：第27頁,共62頁，2024年2月25日，星期天（三）廣譜青霉素類氨基青霉素羧基青霉素酰脲類青霉素第28頁,共62頁，2024年2月25日，星期天1.氨基青霉素氨芐西林(ampicillin，氨芐青霉素)阿莫西林(amoxicillin，羥芐青霉素)巴氨西林(bacampicillin)匹氨西林(pivampicillin)依匹西林(epicillin)第29頁,共62頁，2024年2月25日，星期天殺傷G+及G－菌抗G－桿菌作用強，對銅綠假單胞菌無效主要用于呼吸道感染、尿道感染特點：第30頁,共62頁，2024年2月25日，星期天2.羧基青霉素羧芐西林(carbenicillin，羧芐青霉素)替卡西林(ticarcillin)

第31頁,共62頁，2024年2月25日，星期天對銅綠假單胞菌及變形桿菌有效變形桿菌和銅綠假單胞菌引起的感染特點：第32頁,共62頁，2024年2月25日，星期天3.酰脲類青霉素美洛西林(mezlocillin)哌拉西林(piperacillin)呋芐西林(furbenicillin)阿洛西林(azlocillin)第33頁,共62頁，2024年2月25日，星期天特點：抗菌譜最廣，抗菌作用最強對銅綠假單胞菌有強大抗菌作用用于G-菌引起的嚴重感染第34頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第三節(jié)頭孢菌素類抗生素

7-氨基頭孢烷酸（7-ACA）NSCOOR

2ONHCR1OBA6－氨基青霉烷酸(6-APA)β－內(nèi)酰胺環(huán)

第35頁,共62頁，2024年2月25日，星期天頭孢菌素與青霉素類抗生素相比較頭孢菌素與青霉素類抗生素相比較相同點抗菌機制相同：主要與PBP-1和PBP-3結(jié)合化學結(jié)構(gòu)相同：都有一個β-內(nèi)酰胺環(huán)不同點及特點對β-內(nèi)酰胺酶的穩(wěn)定性比青霉素高抗菌譜比青霉素廣抗菌作用強過敏反應少、毒性小第36頁,共62頁，2024年2月25日，星期天一、第一代頭孢菌素類注射

頭孢唑啉口服頭孢氨芐第37頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用特點】

對革蘭陽性菌抗菌作用強對革蘭陰性菌的作用弱對金葡菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶不穩(wěn)定對銅綠假單胞菌和厭氧菌無效腎毒性第38頁,共62頁，2024年2月25日，星期天二、第二代頭孢菌素注射頭孢呋辛2.口服頭孢克洛第39頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用特點】

對G+菌抗菌作用次于第一代,強于第三代對G-菌的作用強于第一代,次于第三代對G-桿菌產(chǎn)生的β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對銅綠假單胞菌無效對厭氧菌有一定作用腎毒性低第40頁,共62頁，2024年2月25日，星期天注射頭孢他定頭孢哌酮2.口服頭孢克肟三、第三代頭孢菌素第41頁,共62頁，2024年2月25日，星期天【抗菌作用特點】對革蘭陽性球菌抗菌作用弱對革蘭陰性桿菌抗菌作用強對革蘭陰性桿菌產(chǎn)生的廣譜β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定對銅綠假單胞菌和厭氧菌有一定的抗菌作用無腎毒性第42頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)

其他β-內(nèi)酰胺類抗生素

碳青霉烯類頭霉素類氧頭孢烯類單環(huán)β-內(nèi)酰胺類β-內(nèi)酰胺酶抑制劑第43頁,共62頁，2024年2月25日，星期天碳青霉烯類亞胺培南(imipenem，亞胺硫霉素)美羅培南(meropenem)帕尼培南(panipenem)第44頁,共62頁，2024年2月25日，星期天特點：

1.抗菌譜廣、抗菌作用強2.被脫氫肽酶水解3.對β-內(nèi)酰胺酶高度穩(wěn)定4.用于G+及G－需氧菌和厭氧菌的嚴重感染5.引起意識障礙、肝損傷、腎毒性亞胺培南第45頁,共62頁，2024年2月25日，星期天第五節(jié)β-內(nèi)酰胺酶抑制劑克拉維酸(clavulanicacid)舒巴坦(sulbactam)三唑巴坦(tazobactam)

第46頁,共62頁，2024年2月25日，星期天特點：本身沒有或只有很弱的抗菌活性抑制β-內(nèi)酰胺酶對不產(chǎn)酶的細菌無增強效果增強β-內(nèi)酰胺類抗生素的抗菌作用第47頁,共62頁，2024年2月25日，星期天β-內(nèi)酰胺類抗生素的復方制劑復方制劑抗菌藥輔助藥優(yōu)立新氨芐西林舒巴坦奧格門汀阿莫西林克拉維酸他唑星哌拉西林他唑巴坦舒普深頭孢哌酮舒巴坦第48頁,共62頁，2024年2月25日，星期天掌握β-內(nèi)酰胺類抗菌機制、細菌耐藥性機制不良反應及臨床應用。掌握青霉素G的抗菌譜、作用機制、不良反應；各類半合成青霉素類，第一代、第二代及第三代頭孢菌素的特點；β-內(nèi)酰胺酶抑制劑的作用特點。大綱要求第49頁,共62頁，2024年2月25日，星期天A型題1.青霉素G可治療的細菌感染為A.肺炎桿菌B.銅綠假單胞菌C.破傷風桿菌D.變形桿菌E.軍團菌2.青霉素G最嚴重的不良反應是A.過敏性休克B.腹瀉、惡心、嘔吐C.聽力減退D.二重感染E.肝、腎損害答案答案第50頁,共62頁，2024年2月25日，星期天3.治療梅毒和鉤端螺旋體病首選A.四環(huán)素B.紅霉素C.青霉素GD.慶大霉素E.頭孢孟多4.治療肺炎球菌性肺炎首選A.青霉素B.慶大霉素C.紅霉素D.四環(huán)素E.氯霉素答案答案第51頁,共62頁，2024年2月25日，星期天5.與青霉素相比，阿莫西林A.對G+細菌的抗菌作用強B.對G+桿菌作用強C.對β-內(nèi)酰胺酶穩(wěn)定D.對耐藥金葡菌有效E.對綠膿桿菌有效6.主要用于敏感細菌所致的尿路感染和傷寒的藥物是A.美西林B.阿莫西林C.氯唑西林D替卡西林E.氨芐西林答案答案第52頁,共62頁，2024年2月25日，星期天7.為了保護亞胺培南，防止其在腎中破壞，應與其配伍的藥物是A.克拉維酸B.舒巴坦C.他唑巴坦D.西司他丁E.苯甲酰氨基丙酸8.男性，70歲，有腳癬史，近日突發(fā)高燒、惡寒、頭痛、口渴、煩躁等，右下肢皮膚出現(xiàn)片狀鮮紅斑，手指按壓后紅色很快恢復，邊緣清楚并稍有隆起。診斷為下肢急性丹毒，治療應首選A.青霉素GB.苯唑西林C.氨芐西林D.阿莫西林E.羧芐西林答案答案第53頁,共62頁，2024年2月25日，星期天9.男性，87歲，在重癥監(jiān)護室診斷為呼吸機相關(guān)肺炎、痰培養(yǎng)為銅綠假單胞菌，應選擇較為敏感的抗生素為A.頭孢唑林B.頭孢他啶C.阿莫西林D.頭孢孟多E.氨芐西林10.女性，50歲，患耐青霉素G的金葡菌性心內(nèi)膜炎，青霉素試敏陰性，，既往有慢性腎盂腎炎，治療該患者應選用A.青霉素GB.頭孢氨芐C.苯唑西林D.慶大霉素E.頭孢唑林答案答案第54頁,共62頁，2024年2月25日，星期天B型題A.青霉素VB.苯唑西林C.替卡西林D.哌拉西林E.舒巴坦11.主要用于耐藥金葡菌感染的半合成青霉素12.耐酸、耐酶、抗菌活性不及青霉素，與青霉素有交叉過敏13.口服不吸收，臨床主要用于綠膿桿菌感染治療14.與他唑巴坦配伍，兩者有良好的藥動學同步性15.與氨曲桿（1：2）配伍，可抑制酶藥答案答案第55頁,共62頁，2024年2月25日，星期天X型題16.屬于β-內(nèi)酰胺類抗生素的藥物有A.青霉素B.紅霉素C.亞胺培南D.頭抱拉定E.慶大霉素17.細菌對β-內(nèi)酰胺類抗生素產(chǎn)生耐藥性的機制可能是A．產(chǎn)生β-內(nèi)酰胺酶B．改變菌膜的通透性C．缺乏自溶酶D．增強對藥物外排E．誘導肝藥酶，加速對藥物代謝答案答案第56頁,共62頁，2024年2月25日，星期天18.β-內(nèi)酰胺類藥物抗菌作用機制是何項所述A.抑制細菌細胞壁合成B．抑制DNA回旋酶C.觸發(fā)細菌自溶酶活性D．抑制細菌核酸代謝E．抑制細菌蛋白質(zhì)合成19.對綠膿桿菌（銅綠假單胞菌）感染有效的是A．羧芐西林B．頭孢哌酮C．氨芐西林D．慶大霉素E．哌拉西林答案答案第57頁,共62頁，2024年2月25日，星期天20.青霉素G