腎上腺皮質(zhì)激素課件

腎上腺皮質(zhì)激素課件腎上腺皮質(zhì)激素類藥物本章要求：1.掌握糖皮質(zhì)激素的藥理作用、臨床應(yīng)用和不良反應(yīng)。2.了解糖皮質(zhì)激素對(duì)物質(zhì)代謝的影響。3.理解糖皮質(zhì)激素隔日療法的意義和原因。第2頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天第3頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)結(jié)構(gòu)、分泌激素及功能球狀帶—束狀帶—網(wǎng)狀帶—外內(nèi)糖皮質(zhì)激素皮質(zhì)醇；影響糖脂及其他代謝，受ACTH調(diào)節(jié)性激素去氫異雄酮和雌二醇鹽皮質(zhì)激素醛固酮；影響水鹽代謝，受RAAS調(diào)節(jié)通常所說的腎上腺皮質(zhì)激素不包括性激素第4頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天腎上腺皮質(zhì)激素分泌的調(diào)節(jié)下丘腦腺垂體腎上腺皮質(zhì)CRHACTH短反饋長(zhǎng)反饋(-)(-)(-)腎上腺皮質(zhì)激素第5頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天主訴：女性，32歲。3年來無明顯誘因面部出現(xiàn)色素沉著，繼之全身皮膚及黏膜均出現(xiàn)程度不等的色素沉著，并自覺全身乏力、食欲下降、體重減輕。近半年來上述癥狀加重，且出現(xiàn)記憶力減退，到本院就診。發(fā)病以來患者無發(fā)熱，關(guān)節(jié)疼痛；體重下降10kg。既往有雙側(cè)卵巢囊腫病史，曾于3年前行右側(cè)卵巢囊腫全切術(shù)及左側(cè)卵巢囊腫次全切術(shù)?；颊呒易逯袩o類似疾病患者。查體：一般情況可，消瘦體型，體重45kg，血壓90/60mmHg，系統(tǒng)檢查未見明顯異常。皮膚科檢查：全身可見彌漫性、對(duì)稱性棕黑色素沉著，以前額、眼周、四肢伸屈側(cè)、手足背較為明顯，口唇、口腔齒齦、舌均可見點(diǎn)狀或斑狀大小不等的棕黑色色素沉著斑，手術(shù)疤痕處、指（趾）甲均出現(xiàn)色素增加，未見鱗屑、破潰。實(shí)驗(yàn)室及輔助檢查：血常規(guī)及尿常規(guī)正常；生化：腎功、血糖正常；甲狀腺功能與性激素正常；皮質(zhì)醇（COR）于8am/臥位、4pm/立位、12m分別為25.55nmol/L（正常27.6～1076.4）、33.23nmol/L（正常82.8～496.8）、10.99nmol/L（正常11.04～340）；血漿醛固酮于臥位0.8ng/dL（正常1～5ng/dL），于立位4.0ng/dL（正常5～15ng/dL）。電解質(zhì)血鉀6.5mmol/L（正常3.5～5.5mmol/L），血鈉100mmol/L（正常135-145mmol/L）；促腎上腺皮質(zhì)激素（ACTH）于8am/臥位、4pm/立位、12m分別為804.36pg/ml（正常0～90）、334.48pg/ml（正常0～90）、419.81pg/ml（正常0～90）；；CT示：雙側(cè)腎上腺形態(tài)增大，密度減低并鈣化，考慮雙側(cè)腎上腺結(jié)核；心電圖未見異常。病例第6頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷治療腎上腺皮質(zhì)激素類藥物Adrennocorticosteroids慢性腎上腺皮質(zhì)功能減退證Ａｄｄｉｓｏｎ’ｓ病問題一Addison’s病的病因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)？第7頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天病例主訴：女性，31歲，肥胖，高血壓、糖尿病、月經(jīng)不調(diào)、間斷性頭疼三年入院。

查體：滿月臉，向心性肥胖，腹部和大腿部紫紋，血壓180/120mmHg。向心性肥胖輔助檢查：血皮質(zhì)醇測(cè)定25ug/dl。24尿游離皮質(zhì)醇120ug/l。小劑量地塞米松抑制試驗(yàn)陽(yáng)性。血糖12.3,ACTH<10pg/ml.腎上腺CT未見異常垂體MRI示空堞鞍。腎上腺薄層加強(qiáng)CT證實(shí)為左腎上腺3.5cmx2.5cm腺瘤。第8頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天診斷治療左腎上腺腺瘤手術(shù)切除皮質(zhì)醇增多癥（腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)癥，柯興氏綜合征，Cushing'ssyndrome）問題二柯興氏綜合征的病因、發(fā)病機(jī)制和臨床表現(xiàn)？第9頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天化學(xué)結(jié)構(gòu)及構(gòu)效關(guān)系基本結(jié)構(gòu)：類固醇（甾體）構(gòu)-效關(guān)系：C1-2為雙鍵時(shí)，抗炎作用強(qiáng)

C9引入F、C16為甲基或羥基抗炎更強(qiáng)必需基團(tuán)：C3酮基C4-5雙鍵C20羰基第一節(jié)糖皮質(zhì)激素

(glucocorticoidGC)第10頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天第11頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天吸收：口服、注射均易吸收；局部用藥大量可致全身作用。分布：90%與血漿蛋白結(jié)合（80%與轉(zhuǎn)運(yùn)球蛋白CBG結(jié)合）

肝、腎疾病時(shí)，游離型GC增加。代謝：肝臟內(nèi)還原代謝

肝功不良時(shí)該代謝作用減慢。合用苯巴比妥、苯妥英鈉使其代謝加速。排泄：90%以上在48小時(shí)內(nèi)出現(xiàn)于尿中，尿中代謝

產(chǎn)物17-羥皮質(zhì)素、17-羥酮皮質(zhì)素可反映腎上

腺-垂體功能。體內(nèi)過程第12頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天口服、注射：可的松、氫化可的松、強(qiáng)的松、強(qiáng)的松龍、曲安西龍、地塞米松、倍他米松外用：倍氯米松、氟輕松短效<12h：可的松中效12～36h：曲安西龍長(zhǎng)效>36h：地塞米松常用糖皮質(zhì)激素藥物GC分類第13頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天超生理劑量----藥理作用影響正常物質(zhì)代謝+抗炎、抗毒、抗免疫、抗休克等作用生理劑量----生理效應(yīng)影響正常物質(zhì)代謝作用第14頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天生理效應(yīng)1.糖代謝：

促進(jìn)異生、減慢分解、減少利用

血糖↑→※加重、誘發(fā)糖尿病

2.蛋白質(zhì)代謝：促進(jìn)分解，抑制合成

蛋白質(zhì)↓→※皮膚菲薄、肌肉萎縮、骨質(zhì)疏松、

成長(zhǎng)緩慢、淋巴組織萎縮、傷口愈合慢3.脂肪代謝：

①促進(jìn)分解，抑制合成②使脂肪重新分布→

※向心性肥胖脂肪堆積

胰島素分泌四肢不敏感、面背部敏感

（+）第15頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天生理效應(yīng)4.水鹽代謝：弱

(1)保鈉排鉀→※高血壓、水腫、低血鉀

(2)排鈣增加、腸鈣吸收減少→

※骨質(zhì)疏松5.循環(huán)系統(tǒng)：

增加血管平滑肌對(duì)兒茶酚胺的敏感性→提高血管張力、維持血壓6.應(yīng)激反應(yīng)各種刺激→ACTH和GC↑→各種生理效應(yīng)第16頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.抑制各種原因引起的炎癥反應(yīng)2.對(duì)炎癥反應(yīng)的各個(gè)階段均有抑制作用3.抗炎作用的雙重性

※抗炎同時(shí)降低機(jī)體的防御功能，可致

感染擴(kuò)散、阻礙創(chuàng)口愈合藥理作用特點(diǎn)1.抗炎作用：強(qiáng)大第17頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天GCS+GR(胞質(zhì)中)→復(fù)合體→胞核→改變功能蛋白合成→效應(yīng)鋅指ZnZn配體結(jié)合區(qū)DNA結(jié)合區(qū)Tau1區(qū)HSP90等結(jié)合區(qū)NC抗炎機(jī)制第18頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天第19頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天抗

炎

機(jī)

制第20頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天（1）抑制炎癥介質(zhì)的產(chǎn)生與釋放抗

炎

機(jī)

制抑制炎癥介質(zhì)調(diào)節(jié)多種細(xì)胞因子的產(chǎn)生與釋放（2）對(duì)細(xì)胞因子的作用（3）抑制NOS的活性①誘導(dǎo)脂皮素1（lipocortin1）合成，從而抑制PLA2，抑制AA代謝及LT、PG、PAF生成（與

NSAID的作用靶點(diǎn)不同）②誘導(dǎo)ACE(angiotensinconvertingenzyme)→促進(jìn)緩激肽降解→血管擴(kuò)張與疼痛↓→抗炎③粘附分子及趨化因子的表達(dá)↓白細(xì)胞與血管內(nèi)皮細(xì)胞的粘附↓向炎癥部位的游走與滲出↓①抑制多種炎性細(xì)胞因子的轉(zhuǎn)錄，如TNF

IL-1、IL-2、IL-6、IL-8②抑制粘附分子表達(dá)③影響效應(yīng)的發(fā)揮NO能增加炎性部位的滲出、水腫形成及組織損傷等。第21頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.免疫抑制和抗過敏作用1.抑制巨噬細(xì)胞吞噬處理抗原2.加速淋巴細(xì)胞破壞，血中淋巴細(xì)胞↓3.干擾體液免疫→Ab↓4.消除免疫反應(yīng)所致的炎癥反應(yīng)治療劑量抑制細(xì)胞免疫，大劑量抑制體液免疫藥理作用第22頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.抗毒作用

提高機(jī)體對(duì)細(xì)菌內(nèi)毒素的耐受力（1）穩(wěn)定溶酶體膜而減少內(nèi)源性致熱源的釋放（2）抑制下丘腦體溫調(diào)節(jié)中樞的反應(yīng)性。4.抗休克

抗炎、免疫抑制、抗毒作用的綜合結(jié)果，也與以下因素有關(guān)：①加強(qiáng)心肌收縮力，心輸出量↑；②擴(kuò)張痙攣血管，降低血管對(duì)某些縮血管物質(zhì)的敏感性，改善微循環(huán)；③穩(wěn)定溶酶體膜，減少心肌抑制因子的形成

myocardialdepressantfactor，MDF）藥理作用第23頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.

血液、造血系統(tǒng)：刺激骨髓造血機(jī)能增高：紅細(xì)胞、血紅蛋白、中性粒細(xì)胞降低：淋巴細(xì)胞、單核細(xì)胞、嗜酸和嗜堿白細(xì)胞。6.

中樞神經(jīng)：興奮性提高

可誘發(fā)精神失常；精神病、癲癇患者慎用7.

其他作用：增加胃酸與胃蛋白酶分泌提高食欲，促進(jìn)消化；大劑量誘發(fā)或加重潰瘍藥理作用第24頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.嚴(yán)重感染或炎癥臨床應(yīng)用A.嚴(yán)重急性感染中毒性肺炎中毒性菌痢暴發(fā)型流腦敗血癥B.防止某些炎癥后遺癥防止（膜）粘連早期應(yīng)用小劑量用藥目的消除對(duì)機(jī)體有害的炎癥和過敏反應(yīng)，迅速緩解癥狀，防止腦、心等重要器官的損害，有助于病人渡過危險(xiǎn)期。注意事項(xiàng)與足量有效的抗菌藥合用？第25頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.

替代療法

臨床應(yīng)用①腎上腺皮質(zhì)功能不全（減退）癥（腎上腺危象和Addison’s病)②腦垂體前葉功能減退癥③腎上腺次全切除術(shù)后第26頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.自身免疫性疾病、器官移植排斥及過敏性疾病

臨床應(yīng)用B.過敏性疾病GCs輔助治療C.器官移植排斥反應(yīng)與環(huán)胞素合用主要用哪類藥治療環(huán)孢素屬于哪類藥？Ａ.自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎（首選）？哪些屬自身免疫性疾病多發(fā)性皮肌炎的臨床表現(xiàn)？第27頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天①感染中毒性休克

首選+足量有效抗菌藥②過敏性休克與首選藥合用首選藥是什么？腎上腺素4.抗休克治療③低血容量性休克超大劑量最主要做什么？補(bǔ)液、補(bǔ)電解質(zhì)

臨床應(yīng)用糖皮質(zhì)激素怎么用？（及早、大量、突擊療法）第28頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.血液病

急性淋巴細(xì)胞性白血病再障粒細(xì)胞減少癥血小板減少癥等一般皮膚病濕疹牛皮癬接觸性皮炎肛門瘙癢宜用氫化可的松潑尼松龍氟輕松6.局部應(yīng)用臨床應(yīng)用第29頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.大劑量沖擊療法

用于嚴(yán)重中毒性休克及各種休克氫化可的松靜滴，首劑200-300mg，療程3-5d2.一般劑量長(zhǎng)期療法

結(jié)締組織病、腎病綜合征和頑固性支氣管哮喘中效潑尼松口服，顯效后逐漸減量直至最小維持量，療程6－12個(gè)月用法與療程第30頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.小劑量替代療法

垂體前葉功能減退、腎上腺皮質(zhì)次全切除術(shù)及原發(fā)性、繼發(fā)性腎上腺皮質(zhì)功能不全一般維持量，可的松10-20mg/d4.隔日療法：

根據(jù)腎上腺皮質(zhì)激素分泌的晝夜節(jié)律性，將一日或兩日的總藥量在隔日早晨一次給予。5.局部應(yīng)用：

用于皮膚病、眼病，可用氫化考的松及潑尼松龍等用法與療程第31頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天1.長(zhǎng)期大劑量應(yīng)用引起的不良反應(yīng)

①類腎上腺皮質(zhì)功能亢進(jìn)綜合征（類柯興氏綜合癥）

脂類代謝和水鹽代謝紊亂所致②消化系統(tǒng)并發(fā)癥

刺激胃酸、胃蛋白酶分泌，減弱胃粘膜的保護(hù)作用③誘發(fā)或加重感染

免疫抑制作用，結(jié)核病患者并用抗結(jié)核藥不良反應(yīng)可誘發(fā)或加重胃和十二指腸潰瘍，甚至引起出血或穿孔。與水楊酸類合用更易發(fā)生。糖皮質(zhì)激素抗炎不抗菌，且降低機(jī)體防御功能，細(xì)菌易乘虛而入誘發(fā)感染或促進(jìn)體內(nèi)原有病灶（結(jié)核、化膿性病灶）擴(kuò)散惡化，必要時(shí)合用抗生素。白血病、再障、腎病綜合癥、肝病患者（抵抗力減弱）更易引起或誘發(fā)感染。第32頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天④心血管系統(tǒng)并發(fā)癥

水鈉潴留，高血脂引起高血壓和動(dòng)脈粥樣硬化⑤骨質(zhì)疏松、肌肉萎縮、傷口愈合遲緩、抑制生長(zhǎng)發(fā)育。

促Pr分解，抑合成，增加鈣磷排泄⑥精神失常

不良反應(yīng)第33頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天２.停藥反應(yīng)

①醫(yī)源性腎上腺皮質(zhì)功能不全

病因、機(jī)制、表現(xiàn)、預(yù)防

機(jī)制：長(zhǎng)期大劑量使用GS反饋性地抑制垂體－腎上腺皮質(zhì)軸致腎上腺皮質(zhì)萎縮所致。

對(duì)激素依賴病情未完全控制原病復(fù)發(fā)或惡化（腎上腺危象）停藥減量過快遇應(yīng)激情況表現(xiàn)：惡心、嘔吐、乏力、低血壓、休克防治：緩慢停藥，連續(xù)應(yīng)用ACTH7天②反跳現(xiàn)象措施：①長(zhǎng)期用藥需逐漸減量停藥;②停藥前加用ACTH或采取隔日給藥。停藥后可連續(xù)使用適量ACTH，停藥半年內(nèi)遇到嚴(yán)重應(yīng)激情況應(yīng)及時(shí)給足量糖皮質(zhì)激素。不良反應(yīng)第34頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天輕度：皮膚變薄肌肉萎縮痤瘡浮腫低血鉀高血壓精神癥狀重度：易于感染骨質(zhì)疏松糖尿病消化性潰瘍動(dòng)脈粥樣硬化停藥反應(yīng)糖皮質(zhì)激素不良反應(yīng)第35頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天病毒感染（麻疹、水痘、真菌感染）、嚴(yán)重精神病和癲癇，活動(dòng)性消化性潰瘍、新近胃腸吻合術(shù)、骨折、創(chuàng)傷修復(fù)期、腎上腺皮質(zhì)機(jī)能亢進(jìn)癥、嚴(yán)重高血壓、糖尿病孕婦等。病情危急的適應(yīng)證，雖有禁忌證存在，仍不得不用，待危急情況過去后，盡早停藥或減量禁忌癥第36頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天GS藥理作用與臨床應(yīng)用物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖嚴(yán)重感染或炎癥局部應(yīng)用自身免疫性疾病過敏性疾病抗休克血液病替代療法穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣第37頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天GS藥理作用與不良反應(yīng)功能亢進(jìn)綜合征停藥反應(yīng)心血管系統(tǒng)并發(fā)癥物質(zhì)代謝抗炎免疫抑制抗毒抗休克其他保鈉排鉀脂肪分解蛋白質(zhì)分解升血糖誘發(fā)或加重感染神經(jīng)興奮骨質(zhì)疏松消化系統(tǒng)并發(fā)癥穩(wěn)定溶酶體膜穩(wěn)定肥大細(xì)胞增血管敏感性抑制巨噬細(xì)胞移行、成纖維細(xì)胞合成、磷脂酶A2活性干擾巨噬細(xì)胞減少淋巴細(xì)胞干擾補(bǔ)體作用耐受內(nèi)毒素減少致熱原改善微循環(huán)穩(wěn)定溶酶體膜造血改變中樞興奮骨質(zhì)脫鈣第38頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月