腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)及應(yīng)用

腫瘤標(biāo)志物的檢測(cè)及應(yīng)用診斷腫瘤有二大類(lèi)方法醫(yī)學(xué)影像學(xué)方法檢驗(yàn)診斷學(xué)、核醫(yī)學(xué)方法。這里討論的腫瘤標(biāo)志物的測(cè)定，就屬于這一類(lèi)第2頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)志物（Tumormarker,TM）1978年Herberman在美國(guó)國(guó)立癌癥研究所召開(kāi)的人類(lèi)腫瘤免疫診斷會(huì)上提出的腫瘤標(biāo)記物（tumormarker）又稱(chēng)腫瘤標(biāo)志物，是指特征性存在于惡性腫瘤細(xì)胞，或由惡性腫瘤細(xì)胞異常而產(chǎn)生的物質(zhì)，或是宿主對(duì)腫瘤的刺激反應(yīng)而產(chǎn)生的物質(zhì)，并能反映腫瘤發(fā)生、發(fā)展，監(jiān)測(cè)腫瘤對(duì)治療反應(yīng)的一類(lèi)物質(zhì)。存在于腫瘤患者的組織、體液和排泄物中，能夠用免疫學(xué)、生物學(xué)及化學(xué)的方法檢測(cè)第3頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天理想的TM特異性高，對(duì)腫瘤與非腫瘤鑒別的準(zhǔn)確性可達(dá)100%。敏感性高，能在極早期發(fā)現(xiàn)腫瘤，不漏診。在體液中的濃度應(yīng)與瘤體大小、臨床分期密切相關(guān)，并可據(jù)此判斷預(yù)后。半衰期短，可根據(jù)其水平的升降監(jiān)測(cè)治療效果及腫瘤是否復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移。腫瘤標(biāo)記物的濃度和腫瘤轉(zhuǎn)移、惡性程度相關(guān)，可通過(guò)定量或定性檢測(cè)而協(xié)助腫瘤的分期和預(yù)后的判斷；存在于體液特別是血液中易于檢測(cè)。第4頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天腫瘤標(biāo)志物的用途腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)腫瘤篩查腫瘤的診斷、鑒別診斷與分期腫瘤療效的檢測(cè)腫瘤復(fù)發(fā)的指標(biāo)腫瘤的預(yù)后判斷第5頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天按腫瘤標(biāo)記物本身的性質(zhì)分類(lèi)胚胎抗原蛋白類(lèi)標(biāo)記物糖類(lèi)標(biāo)記物酶類(lèi)標(biāo)記物激素類(lèi)標(biāo)記物基因類(lèi)標(biāo)記物其他腫瘤標(biāo)記物第6頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天常用的腫瘤標(biāo)記物第7頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天甲胎蛋白AFP（alpha-fetoprotein）1

胎兒發(fā)育早期，由肝臟和卵黃囊合成的一種血清糖蛋白，電泳時(shí)位于白蛋白和α1球蛋白之間，胎兒出生后不久即逐漸消失。成人血清中含量甚微。第8頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天AFP異質(zhì)體刀豆素（ConA）AFP異質(zhì)體小扁豆凝集素（LCA）LCA結(jié)合型AFP≥25％，原發(fā)性肝癌<25％，良性肝病第9頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義在我國(guó)60～70％的肝癌病人存在AFP高于正常值正常人血清AFP值為10～30μg/L。

凡AFP>500μg/L持續(xù)1個(gè)月或AFP>200μg/L持續(xù)2個(gè)月，應(yīng)高度懷疑肝癌，同時(shí)應(yīng)有醫(yī)學(xué)影像學(xué)好的證據(jù)參與診斷低濃度（50～200μg/L）持續(xù)時(shí)間超過(guò)2個(gè)月的好患者，應(yīng)視為肝癌的高危人群當(dāng)谷丙轉(zhuǎn)氨酶（ALT）正常，用AFP來(lái)診斷肝h1癌，可取性可達(dá)100％第10頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天在進(jìn)行肝癌診斷時(shí)，應(yīng)排除由妊娠、活動(dòng)性肝炎、生殖腺胚胎癌、繼發(fā)性肝癌和少數(shù)消化道腫瘤等引起的AFP升高，通常由非原發(fā)性肝癌引起的AFP升高，一般都不會(huì)高于400μg/L3.6～5.2％的膽管上皮癌、84％以上的肝母細(xì)胞癌和70％左右的生殖性畸胎瘤及較少比例的胰腺癌、肺癌、腎癌和白血病患者也可出現(xiàn)AFP低濃度的異常升高第11頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天良性病變中的AFP升高升高一般是散在的和暫時(shí)的肝炎病人，10％升高水平<50μg/L肝硬化病人，30％升高水平<

500μg/L第12頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天缺點(diǎn)對(duì)原發(fā)性肝癌的敏感性只有70％左右對(duì)轉(zhuǎn)移性肝癌的診斷效果就更差對(duì)AFP指標(biāo)陰性，臨床可疑的患者應(yīng)結(jié)合其他檢查資料或多項(xiàng)指標(biāo)聯(lián)合檢測(cè)，如同時(shí)檢測(cè)γ-GT-Ⅱ、AFU、ALP等，以期優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，減少漏診第13頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天療效觀察和預(yù)后的評(píng)估若AFP及膽紅素同時(shí)明顯升高，病人存活期很短原發(fā)性肝癌在治療過(guò)程中，如AFP含量保持在術(shù)后水平，示病情穩(wěn)定；下降示病情好轉(zhuǎn)，持續(xù)不降說(shuō)明療效不佳第14頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌胚抗原CEA（carcinoembryonicantigen）2是一種可溶性糖蛋白，胚胎期主要存在于胎兒的胃腸管、胰腺和肝臟。胃腸道惡性腫瘤時(shí)可見(jiàn)血清CEA升高，在乳腺癌、肺癌及其他惡性腫瘤中也可出現(xiàn)表達(dá)，并分泌于體液中。

第15頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義惡性腫瘤的輔助診斷：CEA在中晚期腫瘤中的陽(yáng)性率胰腺癌88～91％肺癌76％結(jié)腸癌73％乳腺癌和卵巢癌73％膀胱癌、宮頸癌和子宮內(nèi)膜癌中也有升高

第16頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天CEA的優(yōu)勢(shì)

CEA是一個(gè)結(jié)腸癌標(biāo)記物，CEA與CA242聯(lián)合應(yīng)用目前被認(rèn)為是對(duì)結(jié)腸癌的最佳標(biāo)記物的搭配。在整個(gè)直腸癌治療其間，CEA是一個(gè)有效的監(jiān)視指標(biāo)，是發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)的理想指標(biāo)，其敏感性高于X線(xiàn)和直腸鏡。第17頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天CEA的局限性只在腫瘤的中晚期才有較顯著的升高，也不只局限于某一類(lèi)腫瘤，因此CEA對(duì)多數(shù)腫瘤的早期發(fā)現(xiàn)與鑒別診斷并無(wú)幫助

CEA具有較高的假陽(yáng)性和假陰性，并不適合用于腫瘤的普查第18頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天預(yù)后的評(píng)估術(shù)前CEA水平正常的患者手術(shù)治愈率高，術(shù)后不易復(fù)發(fā)若術(shù)前CEA已升高者，則大多數(shù)已有血管壁、淋巴系統(tǒng)和周?chē)窠?jīng)的侵犯和轉(zhuǎn)移，預(yù)后較差術(shù)后若癌癥有轉(zhuǎn)移或復(fù)發(fā)者，在臨床癥狀出現(xiàn)前10周～13個(gè)月，CEA就有可能開(kāi)始升高，CEA濃度變化隨病情進(jìn)展而升高第19頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天伴CEA升高的良性疾病吸煙者潰瘍性結(jié)腸炎胰腺炎結(jié)腸息肉

第20頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天蛋白類(lèi)標(biāo)記物

正常細(xì)胞在惡變過(guò)程中必將伴隨著細(xì)胞表型及基因型的改變，導(dǎo)致某些與腫瘤相關(guān)的基因出現(xiàn)異常的高表達(dá)，有些表達(dá)的蛋白還可分泌進(jìn)入宿主體液中。當(dāng)腫瘤快速分化、增值時(shí)，一些在正常組織中不表達(dá)的蛋白類(lèi)型或組分可大量出現(xiàn)，如作為細(xì)胞支架的角蛋白，可作為腫瘤標(biāo)記物。第21頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天鱗狀細(xì)胞癌抗原SCC（squamouscellcarcinomaantigen）3

是從子宮頸鱗狀細(xì)胞癌組織中分離出來(lái)的一種糖蛋白，存在于鱗狀細(xì)胞癌的胞漿內(nèi)，是一種較好的鱗癌腫瘤標(biāo)志物。牛皮癬、腎功能不全或肺、肝、乳腺的良性疾病病人，其血清SCCAg也可出現(xiàn)非特異性升高。此外汗液的污染也可引起假陽(yáng)性結(jié)果。

第22頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義早期腫瘤SCCAg很少升高，不適用于腫瘤的普查SCCAg在小細(xì)胞肺癌中并不升高，而在肺鱗癌中常出現(xiàn)異常升高，SCCAg的檢測(cè)有助于鑒別小細(xì)胞肺癌和非小細(xì)胞肺癌SCCAg在血液中的半衰期僅為數(shù)十分鐘，根治性腫瘤切除后，術(shù)前異常升高可在術(shù)后72h內(nèi)迅速降至正常水平。姑息性切除術(shù)后，SCCAg水平可暫時(shí)性下降，但多數(shù)仍高于正常連續(xù)動(dòng)態(tài)檢測(cè)SCCAg水平可以作為一項(xiàng)監(jiān)測(cè)肺及食管鱗癌療效，尤其是檢測(cè)手術(shù)療效的敏感指標(biāo)第23頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天SCC是最早用于診斷鱗癌的腫瘤標(biāo)志物，其中子宮頸癌陽(yáng)性率較高。食道癌30％～39％肺鱗癌39％～78％頭頸部癌34％～78％SCC陽(yáng)性率子宮頸癌45％～83％第24頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖類(lèi)標(biāo)記物腫瘤細(xì)胞內(nèi)糖基化過(guò)程發(fā)生變異，從而導(dǎo)致細(xì)胞分泌性或細(xì)胞膜上的糖蛋白或糖脂中的糖基序列發(fā)生改變，形成了一種和正常糖蛋白不同的特殊抗原，可利用單克隆抗體技術(shù)檢測(cè)這些抗原，結(jié)果誕生了糖蛋白類(lèi)抗原作為新一代的腫瘤標(biāo)記物，遠(yuǎn)較酶和激素類(lèi)標(biāo)記物敏感、特異第25頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌抗原125CA125（cancerantigen）4重要的卵巢癌相關(guān)抗原，是一種大分子多聚糖蛋白，存在于上皮性卵巢癌組織和病人的血清中，主要用于輔助診斷惡性漿液性卵巢癌、上皮性卵巢癌。第26頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義卵巢癌：病人陽(yáng)性率為61.4%，手術(shù)和化療有效者CA125很快下降，復(fù)發(fā)時(shí)則上升其他惡性腫瘤：乳腺癌40％,胰腺癌50％，胃癌47％，肺癌41％,結(jié)直腸癌34％，其他婦科腫瘤43％妊娠CA-125和CEA聯(lián)合測(cè)定，計(jì)算兩者比值，可提高卵巢癌檢出的敏感性和特異性粘液性卵巢癌患者的陽(yáng)性率則較低然而CA-125血清濃度輕微上升還可見(jiàn)于1％健康婦女，3～6％的良性卵巢疾患或非腫瘤患者，包括孕期起始3個(gè)月、行經(jīng)期、子宮內(nèi)膜異位、子宮纖維變性、子宮肌瘤、良性卵巢瘤、急性輸卵管炎、急性胰腺炎、肝病、胸腹膜和心包感染等。應(yīng)注意排除第27頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天糖鏈抗原199CA199（carbohydrateantigen）4一種與胰腺癌、膽囊癌、結(jié)腸癌和胃癌相關(guān)的腫瘤標(biāo)志物，又稱(chēng)胃腸癌相關(guān)抗原。目前認(rèn)為檢測(cè)血清CA199可作為胰腺癌、膽囊癌等惡性腫瘤的輔診指標(biāo)。第28頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義CA19-9在胰腺癌中的陽(yáng)性率最高，常被認(rèn)為是針對(duì)胰腺癌的一種腫瘤標(biāo)記物檢測(cè)胰腺癌的治療效果及術(shù)后復(fù)發(fā)情況其他惡性腫瘤：肝膽管癌、胃癌、肝癌、直腸癌和乳腺癌的CA19-9都有升高在急性胰腺炎、膽汁淤積性膽管炎、膽道結(jié)石和肝臟疾患中CA19-9也有可能升高，但很少超過(guò)120kU/L，往往是呈“一過(guò)性”升高第29頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天癌抗原153CA153（cancerantigen）5

分子量約為40000的糖蛋白,是一種乳腺癌相關(guān)抗原，屬糖蛋白，對(duì)乳腺癌的診斷和術(shù)后隨訪(fǎng)監(jiān)測(cè)有一定價(jià)值。第30頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義CA15-3作為乳腺癌的主要標(biāo)記物原發(fā)性乳腺癌和轉(zhuǎn)移性乳腺癌可有CA15-3的升高不能用于乳腺癌的早期診斷對(duì)晚期病人，當(dāng)CA15-3>100kU/L時(shí)，肯定有轉(zhuǎn)移，敏感性高于CEA、TPA胰腺癌、肺癌、卵巢癌、直腸癌、肝癌中也可見(jiàn)到CA15-3的升高5.5％的正常人、一些良性肝病和良性乳腺病也可見(jiàn)有CA15-3的升高第31頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天前列腺特異性抗原PSA（prostatespecificantigen）6

是一種由前列腺上皮細(xì)胞分泌的蛋白酶，主要存在于精液中，正常人血清內(nèi)含量極微。分為少量的游離型PSA（f-PSA），大量的復(fù)合型PSA（c-PSA）。

第32頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義PSA對(duì)前列腺癌具有高度的特異性，PSA測(cè)定對(duì)包膜內(nèi)癌的敏感性為70％、轉(zhuǎn)移癌為100％前列腺肥大、前列腺息肉、前列腺炎時(shí)PSA也可輕度升高f-PSA和t-PSA的比例具有重要的診斷價(jià)值。血清中f-PSA/t-PSA比值為0.15可作為前列腺肥大和前列腺癌的鑒別臨界點(diǎn)，比值<0.15時(shí)前列腺癌的可能性較大。臨床上常用血清中f-PSA/t-PSA的比值來(lái)鑒別良、惡性前列腺腫瘤臨床分期和預(yù)后的判斷監(jiān)測(cè)前列腺癌的復(fù)發(fā)第33頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天神經(jīng)元特異性烯醇化酶NSE（neuronspecificenolase）7

是烯醇化酶的一種同工酶，目前認(rèn)為它是小細(xì)胞肺癌和神經(jīng)母細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)志物。第34頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義用于小細(xì)胞肺癌患者的療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估用于神經(jīng)母細(xì)胞瘤的診斷、鑒別診斷、療效觀察、復(fù)發(fā)預(yù)測(cè)和預(yù)后評(píng)估作為精原細(xì)胞瘤的腫瘤標(biāo)記，68.7%的轉(zhuǎn)移性精原細(xì)胞瘤患者在行睪丸切除術(shù)前血清NSE水平可見(jiàn)升高第35頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天β2微球蛋白

（β2-microglobulin,β2M）從腎病患者尿中分離出的一種蛋白質(zhì)分子量?jī)H為1.2kD，電泳時(shí)顯于β2M區(qū)帶，故被命名為β2微球蛋白β2M是人類(lèi)白細(xì)胞抗原（HLA）的輕鏈部分，鏈內(nèi)含有一對(duì)二硫鍵，β2M可與HLAⅠ類(lèi)分子的重鏈非共價(jià)的結(jié)合，而存在于細(xì)胞膜上。8第36頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天來(lái)源β2M是人體有核細(xì)胞，主要是漿細(xì)胞，產(chǎn)生的一種由100個(gè)氨基酸組成的單鏈多肽低分子蛋白。體內(nèi)來(lái)源于人體間質(zhì)上皮和造血系統(tǒng)的正常細(xì)胞及惡性細(xì)胞均能合成β2M。第37頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天在相關(guān)腫瘤中的應(yīng)用淋巴系統(tǒng)腫瘤如慢性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴細(xì)胞肉瘤、何杰金病、非何杰金淋巴瘤、多發(fā)性骨髓瘤等中升高尤為明顯檢測(cè)腦脊液中的β2M的水平有助于對(duì)腦膜白血病的診斷在78％的膽管癌、53％的原發(fā)性肝癌、48％的胃癌、45％的大腸癌、35％的肺癌、33％的食管癌和33％的膀胱癌中也可見(jiàn)有升高在一些非腫瘤性疾患如腎臟疾病、肝炎、肝硬化、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及一些傳染病中也可見(jiàn)有β2M的升高。第38頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天血清鐵蛋白（SF）分子量為43-45萬(wàn)的大分子蛋白，作為儲(chǔ)存鐵，存在于肝、脾和骨髓中。臨床為診斷隱性貧血較靈敏的指標(biāo)。癌細(xì)胞具有較強(qiáng)合成SF的能力，可協(xié)助對(duì)腫瘤的診斷和預(yù)后估計(jì)。

9第39頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天人絨毛膜促性腺激素HCG（humanchorionicgonadotrophin）10是由在妊娠期有胎盤(pán)滋養(yǎng)細(xì)胞分泌的糖蛋白。含145個(gè)氨基酸，分子量45kD，半衰期12～20小時(shí)。HCG由α和β兩個(gè)亞基組成，α亞基也是其它激素如卵泡刺激素（FSH）、黃體生成素（LH）和促甲狀腺素（TSH）的組成部分，β亞基僅存在于HCG中。第40頁(yè),共45頁(yè)，2024年2月25日，星期天臨床意義早孕診斷可以作為睪丸腫瘤和胎盤(pán)腫瘤即絨毛膜上皮癌或葡萄胎的標(biāo)記物100％滋養(yǎng)體瘤和絨毛膜上皮細(xì)胞癌β-HCG異常升高，可達(dá)100萬(wàn)IU/L非精原細(xì)胞性睪丸癌和精原細(xì)胞瘤β-HCG也有升高乳腺癌、卵巢癌、宮頸癌、子宮內(nèi)膜癌、肝癌、肺癌、白血病和淋巴瘤患者肝硬化、十二指腸潰瘍和一些炎癥中也可見(jiàn)有HCG升高此外，由于β-HCG無(wú)法穿過(guò)血腦屏障，所以一旦腦脊液中