心腎綜合征疾病

心腎綜合征河南科技大學(xué)第二附屬醫(yī)院心內(nèi)科張桂清內(nèi)容心腎聯(lián)合損害的發(fā)病現(xiàn)狀心腎聯(lián)合損害的臨床綜合癥---心腎綜合癥心腎綜合癥的發(fā)病機制心腎綜合癥的防治20%的冠心病患者合并有CKD，

約50%的CKD患者會發(fā)生心血管疾病PeterA.Mccullough,Circulation.2006,114:6~7冠心病慢性腎臟疾病CKD+CADCHF合并腎功能障礙預(yù)示預(yù)后不良SOLVD研究顯示：GFR<60ml/min/1.73m2者死亡率為40%PRIME-2研究顯示：

GFR<44ml/min與>GFR76ml/min者相比，死亡率高4倍（RR2.85，P<0.0001）

腎功能障礙與射血分?jǐn)?shù)相比，前者是更強的死亡預(yù)測因素血肌酐急性升高0.3mg/dl（26.5umoI/L）者：

住院期間死亡率增加6倍，達(dá)30%；住院日延長>10天，增加3倍4Jask,JCardFailure2003;9:227心肌梗死后心力衰竭的發(fā)生率與基礎(chǔ)GFR有關(guān)

CATS研究298例前壁心肌梗死隨機分為開博通和安慰劑組，治療一年，用C-G公式計算GFR（eGFR）,結(jié)論如下：eGFR高、中、低組心力衰竭發(fā)生率分別為24.0%、28.9%和41.2%，P<0.01eGFR<81（67.0±10.1）與>103ml/min/1.73m2者相比，發(fā)生CHF的危險比值為1.86（95%CI，1.11-3.13）P=0.019心肌梗死時基礎(chǔ)GFR低者發(fā)生CHF的危險性明顯增加5Hillege.EurHeartJ2003;24:412定義及背景2005年，荷蘭學(xué)者Bongartz等首次提出了“嚴(yán)重心腎綜合征”的概念（SCRS）

表現(xiàn)為心力衰竭、腎功能不全、貧血、神經(jīng)內(nèi)分泌激活等心腎聯(lián)合損傷的臨床綜合征

廣義的概念

狹義的概念心腎損傷常常共存：20-30%的CHD患者合并有CKD50%的CKD患者會發(fā)生心血管疾病KDOKI(美國腎病協(xié)會腎病生存質(zhì)量指南)指出：

心血管疾病是CKD患者的首位死亡原因，CKD患者10年內(nèi)患CHD風(fēng)險>20%；CKD應(yīng)該被認(rèn)為是CHD的等危癥而進(jìn)行管理定義及背景鑒于臨床上此類心腎共存且惡性促進(jìn)的疾病廣泛存在2008年在威尼斯會議上，急性透析質(zhì)量倡議(ADQI)評估小組結(jié)合腎臟病學(xué)、重癥醫(yī)學(xué)、心臟內(nèi)、外科及流行病學(xué)專家意見，發(fā)布共識指出：定義：CRS是指對于心臟和腎臟，其中莫一個器官的急性或慢性功能異常可能導(dǎo)致另一器官的急、慢性功能異常心腎綜合征分型急性心腎綜合征（CRSⅠ型）突發(fā)心功能惡化導(dǎo)致的急性腎損害慢性心腎綜合征（CRSⅡ型）慢性心功能異常引起慢性腎病的進(jìn)展急性腎心綜合征（CRSⅢ型）突發(fā)腎功能惡化引起急性心功能紊亂慢性腎心綜合征（CRSⅣ型）慢性腎病引起心功能減低、心臟肥大和/或不良心血管事件的發(fā)生增加繼發(fā)性心腎綜合征（CRSⅤ型）全身情況（如糖尿?。┮鸬男暮湍I功能減退心腎綜合征的發(fā)病機制心腎之間的關(guān)系心臟：是機體循環(huán)系統(tǒng)的核心，為機體的循環(huán)提供動力腎臟：是維持機體水、電解質(zhì)酸堿平衡的重要器官，擔(dān)負(fù)著機體可溶性代謝廢物的排出在神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的控制下，心腎協(xié)調(diào)作用維持著血液動力學(xué)的穩(wěn)定12圖急性心腎綜合征（CRS1型）心腎之間的病理生理相互作用急性失代償缺血性損傷冠狀動脈造影心臟手術(shù)急性心臟病或干預(yù)急性腎損傷急性低灌注氧運送減少壞死/凋亡GFR降低ANP/BNP抵抗生物標(biāo)志物腎損傷分子-1

胱抑素中性粒細(xì)胞明膠酶相關(guān)蛋白(N-GAL)

肌酐心排血量降低血流動力學(xué)介導(dǎo)的損傷灌注降低靜脈壓升高外源性因素造影劑ACEI利尿劑中毒血管收縮自主神經(jīng)活化體液介導(dǎo)損害RAAS活化Na+H2O潴留血管收縮體液因子利尿鈉分泌細(xì)胞因子Caspase活化凋亡內(nèi)皮細(xì)胞活化單核細(xì)胞活化半胱氨酸天冬氨酸(caspase)活化凋亡體液信號BNP免疫介導(dǎo)損傷13圖慢性心腎綜合征（CRS2型）心腎之間的病理生理相互作用對損傷的敏感性增加貧血Na+H2O潴留尿毒癥溶質(zhì)潴留鈣、磷異常高血壓慢性低灌注凋亡硬化-纖維化慢性心臟病CKD進(jìn)展損傷并始動腎損害遺傳危險因素獲得性危險因素心排血量低心排血量低亞臨床炎癥內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙加速型動脈粥樣硬化慢性低灌注腎血管阻力增加靜脈壓增高栓塞貧血、低氧血癥RAAS和自主神經(jīng)活化Na+H2O潴留鈣、磷異常高血壓、左心室肥厚貧血Na+H2O潴留尿毒癥溶質(zhì)潴留鈣、磷異常高血壓14圖急性腎心綜合征（CRS3型）心腎之間病理生理相互作用Na+H2O潴留容量擴張前負(fù)荷增加GFR降低高血壓自主神經(jīng)活化RAAS活化血管收縮電解質(zhì)、酸堿和凝血失衡分泌細(xì)胞因子Caspase活化凋亡內(nèi)皮細(xì)胞活化單核細(xì)胞活化Caspase活化凋亡體液信號急性腎損傷急性心功能障礙急性失代償急性心力衰竭缺血性損傷心律失常心排血量降低生物標(biāo)志物肌鈣蛋白肌紅蛋白髓過氧化物酶B型利鈉肽腎小球疾病腎間質(zhì)疾病急性腎小管壞死急性腎盂腎炎急性尿路梗阻15CKD1-2期腎小球間質(zhì)損害CKD3-4期硬化-纖維化CKD5期-透析內(nèi)皮細(xì)胞功能障礙平滑肌細(xì)胞增殖LDL氧化血管鈣化氧化應(yīng)激加速型動脈粥樣硬化骨骼重塑↑肌肉代謝↓食欲↑生成脂肪細(xì)胞因子↑胰島素抵抗急性時相反應(yīng)物質(zhì)刺激單核細(xì)胞慢性炎癥污染液體貧血和營養(yǎng)不良鈣、磷異常軟組織鈣化Na+H2O過度負(fù)荷EPO抵抗尿毒癥毒素貧血、尿毒癥毒素鈣、磷異常營養(yǎng)狀態(tài)、BMINa+H2O過度負(fù)荷慢性炎癥遺傳性危險因素獲得性危險因素原發(fā)性腎病糖尿病吸煙肥胖高血壓血脂異常同型半胱氨酸血癥慢性炎癥心臟重塑神經(jīng)體液異常缺血性危險增加左心室肥厚左室舒張障礙冠狀動脈灌注降低炎癥冠狀動脈和組織鈣化生物標(biāo)志物心臟肌鈣蛋白利鈉肽非對稱性二甲基精氨酸缺血修飾白蛋白急性時相蛋白血清淀粉樣蛋白AC-反應(yīng)蛋白圖慢性腎心綜合征（CRS4型）心腎之間的病理生理相互作用生成細(xì)胞因子非生理表面16全身性疾病糖尿病淀粉樣變血管炎膿毒血癥脂多糖/內(nèi)毒素單核細(xì)胞活化細(xì)胞因子腎功能不全器官損傷/功能障礙低氧血癥氧化應(yīng)激毒血癥血流動力學(xué)改變低血壓↓灌注壓↑腎血管阻力缺血/再灌注自主神經(jīng)系統(tǒng)活化神經(jīng)體液應(yīng)激炎癥心力衰竭內(nèi)源性毒素血紅素蛋白，抗生素造影劑圖繼發(fā)性心腎綜合征（5型CRS）心腎之間的病理生理相互作用Ronco，JAmCollCardiol2008，52：1527心腎之間的關(guān)系心臟：是機體循環(huán)系統(tǒng)的核心，為機體的循環(huán)提供動力腎臟：是維持機體水、電解質(zhì)酸堿平衡的重要器官，擔(dān)負(fù)著機體可溶性代謝廢物的排出在神經(jīng)內(nèi)分泌網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng)的控制下，心腎協(xié)調(diào)作用維持著血液動力學(xué)的穩(wěn)定急性心腎綜合征是CRS中較為常見的類型研究顯示：在急性失代償性心衰（ADHF）和急性冠脈綜合征（ACS）患者中，急性腎損傷（AKI）的發(fā)生率分別為24-45%和9-19%AKI的診斷標(biāo)準(zhǔn)AKI是一種復(fù)雜的疾病，涉及多專業(yè)學(xué)科和多種疾?。粚ζ涠x、診斷及臨床作用的認(rèn)識經(jīng)歷過一系列變遷；直到目前為止，尚無廣泛接受的定義、診斷標(biāo)準(zhǔn)和分類2004年，ADQI提出了急性腎衰竭診斷的RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，即血肌酐上升超過基線50%-200%，即可診斷，并得到了廣泛認(rèn)可最近，MehtaRL等修正了RIFLE標(biāo)準(zhǔn)，指出血肌酐上升0.3mg/dl(26.5umol/L)是AKI的標(biāo)準(zhǔn)。并且建議評估AKI出現(xiàn)腎功能下降的時間窗應(yīng)為入院后48小時內(nèi)

1.定義AKI為包括急性腎衰竭的整個疾病譜，肯定了腎功能較小的變化即具有重要的臨床意義；2.診斷標(biāo)準(zhǔn)中肌酐截點的降低帶來的后果是，診斷AKI的敏感性升高，更多的患者被納入到AKI的范圍

3.但分析不同研究的預(yù)后資料發(fā)現(xiàn)，后者的診斷標(biāo)準(zhǔn)可能更具科學(xué)性急性腎損傷（AKI）的早期診斷傳統(tǒng)的生物標(biāo)記物血肌酐值剛超過正常值上線時，腎單位已損傷近50%，不敏感，因此不利于腎臟的早期保護(hù)，而且受到的干擾因素較多，如年齡、性別、飲食、藥物、肌肉含量等利用公式估算出GFR，可較準(zhǔn)確的反映腎小球損傷的程度近期關(guān)于CRS的早期診斷有了進(jìn)展，出現(xiàn)了新的腎損傷生物標(biāo)記物新的AKI生物標(biāo)記物中性粒細(xì)胞明膠酶脂質(zhì)運載蛋白（NAGL）

臨床實驗已經(jīng)證實NGAL與感染、炎癥、腫瘤、腎臟疾病等都有著密切的聯(lián)系。目前在腎

臟疾病中的研究發(fā)現(xiàn)在急性缺血性腎損傷時，NGAL可作為一個敏感的早期預(yù)測指標(biāo)，并對腎臟有保護(hù)作用半胱氨酸蛋白酶抑制劑C，CystatinC

CysC是一種非糖基化的堿性蛋白產(chǎn)物，分子量為13559，由120氨基酸組成，是體內(nèi)最重要的半胱氨酸蛋白酶抑制劑之一。CysC是人體內(nèi)的有核細(xì)胞產(chǎn)生，生產(chǎn)率穩(wěn)定，不受個體肌肉量、性別、年齡、腎前因素和慢性炎癥的影響,血清CysC幾乎完全由腎小球濾過，被腎小管分解代謝，而不被腎小管重吸收及分泌，預(yù)警作用要優(yōu)于肌酐NAGL的效用要高于CystatinC，兩者合用可從功能和結(jié)構(gòu)兩個方面反映腎臟損傷新的AKI生物標(biāo)記物腎臟損傷分子-1（KIM-1）1.KIM-1是腎臟近曲小管上皮細(xì)胞一種跨膜糖蛋白，

屬于免疫球蛋白基因超家族2.KIM-1在正常肝、腎、脾微量表達(dá)，而在受損后再生的近曲小管上皮細(xì)胞中表達(dá)顯著增強3.KIM-1能迅速、靈敏、特異地反映各種腎臟疾病的損傷及恢復(fù)過程4.最近一些前沿研究證明KIM-1在腎臟損害4-6小時就可出現(xiàn)，可成為一種檢測早期腎損傷的可靠生物學(xué)標(biāo)記物此外，IL-6、IL-8等生物標(biāo)記分子對AKI及CKD的進(jìn)程診斷也有幫助心腎綜合征的治療預(yù)防是根本心腎綜合征是近幾年才引起臨床關(guān)注，因此，目前尚無確鑿的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)心腎綜合征的患者又多處于心力衰竭的終末期利尿劑、ACEI等藥物在腎功能不全時，不良反應(yīng)增加，導(dǎo)致治療困難心腎綜合征的治療—利尿劑(1)是目前主要爭論的問題，原因如下：1、強利尿治療可伴有腎功能的惡化

2、研究證實：大劑量利尿劑與死亡率增加有關(guān)

對上述現(xiàn)象的合理解釋是：是CHF患者預(yù)后較差的一個后果，而不是原因；目前認(rèn)為，醛固酮拮抗劑的應(yīng)用還遠(yuǎn)遠(yuǎn)不足心腎綜合征的治療—利尿劑(2)以往的臨床試驗，由于考慮到患者的安全性，均同時使用利尿劑，缺乏利尿劑的對照生存試驗隨著腎功能的惡化，機體對利尿劑的反應(yīng)下降，導(dǎo)致體液潴留。

口服呋塞米的最大劑量為每天500mg。此時，可改為靜脈使用，或更換另一種袢利尿劑

（1mg布美他尼相當(dāng)于40mg呋塞米）目前有學(xué)者認(rèn)為：大劑量利尿劑（持續(xù)靜脈應(yīng)用袢利尿劑或袢利尿劑與噻嗪類利尿的劑合用）的有效利尿作用，可以改善腎功能；并建議為增加利尿作用，以保護(hù)和改善腎功能，可合并使用正性肌力藥物，如多巴胺、磷酸二酯酶抑制劑等心腎綜合征的治療—RAAS拮抗劑RAS阻斷劑使血肌酐升高的幅度依賴于腎儲備功能與腎自身調(diào)節(jié)心臟疾病和腎臟疾病的聯(lián)系RAS是心腎共病的橋梁RAS既參與了心功能的損害過程也參與了腎功能的損害過程血管內(nèi)皮功能損傷是心腎共病的共同通路心腎功能均易受血流動力學(xué)的影響，血管內(nèi)皮損害是心腎共病的物質(zhì)基礎(chǔ)心、腎病變時,氧化應(yīng)激及其產(chǎn)物大量形成,顯然是造成了內(nèi)皮損害的最主要共同基礎(chǔ)蛋白尿是心腎共病的重要臨床指標(biāo)蛋白尿及慢性腎病時特殊的病理生理狀態(tài)加速了心血管的損害微量白蛋白尿既是腎臟損害的指標(biāo)，也是心血管損害的重要標(biāo)志微量白蛋白尿是腎血管內(nèi)皮損傷而致蛋白漏出，在腎臟血管內(nèi)皮損害的同時，全身血管內(nèi)皮也同樣受損林善錟診斷學(xué)理論與實踐2006,5(3):201-203ACEI心血管保護(hù)作用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)危險因素(高血壓

血脂異常糖尿病)

動脈粥樣硬化冠狀動脈斑塊形成

MI心力衰竭左室功能紊亂心室重構(gòu)內(nèi)皮功能紊亂

CONSENSUS1987V-HeFTIandII1991SOLVD-treatment1991SOLVDprevention1991ISIS-IV1993SAVE1992AIRE1993GISSI-31994SMILE1995死亡斑塊破裂QUIET2001HOPE2000EUROPA2003PEACE2004ACCOMPLISH2008ASCOT2005ADVANCE2007ACEI腎臟保護(hù)作用的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)危險因素(高血壓

血脂異常糖尿病)

微量白蛋白尿大量白蛋白尿終末期腎病腎病蛋白尿內(nèi)皮功能紊亂

ESBARI2006ROAD2007REIN1997死亡AIPRI1996BENEDICT2004MicroHOPE2000PREVENDIT2004RAAS小結(jié)(1)30無論GFR是否正常，服用RAS阻斷劑后GFR均降低，正常者亦可降低20%RAS阻斷劑對GFR的急性作用是鐘形曲線ACEI作用于腎小球出球小動脈，使腎小球囊內(nèi)壓下降，導(dǎo)致GRF急性下降并血肌酐上升，在重度心衰患者應(yīng)用后約15-30%的患者出現(xiàn)血肌酐升高（>44.2UMOL/L）嚴(yán)重心力衰竭應(yīng)用ACEI后血肌酐升高>30%，停藥后降至基礎(chǔ)水平在中度腎功能不全時（血肌酐<265-354UMOL/L），ACEI仍是應(yīng)用指征在出現(xiàn)心腎綜合征時，若過分擔(dān)心會加重腎功能惡化而停用RAAS拮抗劑，CHF患者死亡率會增加已用ACEI者發(fā)生失代償性心力衰竭不是停用ACEI的指征（Butler.AmHeartJ2004,147:331），除非伴有心源性休克和急性腎衰竭RAAS小結(jié)(2)31非甾體類抗炎藥可抑制前列環(huán)素，可削弱腎小球血流自我調(diào)節(jié)能力，因此，要避免兩者合用注意監(jiān)測血鉀水平，避免高鉀血癥在晚期腎功能不全患者中，目前尚無太多的循證醫(yī)學(xué)證據(jù)在CHF治療中，現(xiàn)有研究并不能證明ARB優(yōu)于或等同于ACEI在腎功能不全時，螺內(nèi)酯引起高鉀血癥的危險性增加，限制了其的應(yīng)用心腎綜合征的治療—

重組人促紅細(xì)胞生成素（1）CHF導(dǎo)致貧血發(fā)生的機制：（1）減少腎臟產(chǎn)生EPO；（2）干擾骨髓內(nèi)EPO活性；（3）減少單核-吞噬細(xì)胞系統(tǒng)釋放鐵，影響HB的生成；（4）阿司匹林引起胃腸道出血；（5）長期服用ACEI，也減少EPO的產(chǎn)生心腎綜合征的治療—

重組人促紅細(xì)胞生成素（2）慢性腎功能不全導(dǎo)致貧血的機制：（1）EPO生成減少（2）血液中存在抑制RBC生成的毒性物質(zhì)（3）尿毒素引起RBC壽命縮短（4）營養(yǎng)不良，缺乏造血物質(zhì)（5）急、慢行失血（6）酸中毒（7）繼發(fā)感染（8）繼發(fā)性甲旁亢（9）反復(fù)抽血檢測心腎綜合征的治療—

重組人促紅細(xì)胞生成素（3）研究顯示：CHF患者的貧血發(fā)生率為2-60%，平均40%左右研究發(fā)現(xiàn)：平均Hb每下降10g/L，CHF的死亡率及住院率增加15-20%；Hb水平從150g/L降至100g/L，則CHF的死亡率及住院率增加2倍貧血的存在，意味著再住院率增高、住院時間延長、更高的死亡率，醫(yī)療花費增加，心功能更差.這種現(xiàn)象與心血管疾病的危險因素如吸煙、糖尿病、高血壓、高脂血癥的危險系數(shù)相似因此，貧血被稱為心血管疾病的第5種危險因素心腎綜合征的治療—

重組人促紅細(xì)胞生成素（4）研究顯示：（1513例糖尿病腎病的臨床觀察結(jié)果）

如果平均Hb>138g/L，則血肌酐水平升高兩倍或達(dá)到終末期腎病的比例約為20%；

而平均Hb<112g/L，則血肌酐水平升高兩倍或達(dá)到終末期腎病的比例高達(dá)60%

心腎綜合征的治療—

重組人促紅細(xì)胞生成素（5）眾所周知：腎功能不全發(fā)展到一定程度，病情的進(jìn)展與基礎(chǔ)腎臟疾病已關(guān)系不大，而主要取決于以下兩方面因素：（1）由于健存的腎小球壓力和流量的增加，導(dǎo)致腎小球進(jìn)一步硬化，腎單位繼續(xù)減少；（2）由于腎小管間質(zhì)缺氧，導(dǎo)致腎間質(zhì)進(jìn)一步纖維化和腎小管損害而貧血可使RBC攜氧能力下降，導(dǎo)致腎臟缺血、缺氧以及抗氧化能力下降，造成腎功能進(jìn)一步惡化心腎綜合征的治療—

重組人促紅細(xì)胞生成素（6）綜上所述：貧血是心腎貧血綜合征的核心，糾正貧血有利于心腎功能的改善，對貧血的早期干預(yù)可能減輕心腎功能不全的進(jìn)展，推遲進(jìn)入透析的時間心腎綜合征的治療—

重組人促紅細(xì)胞生成素（7）研究顯示：EPO除了有促進(jìn)RBC的生成作用外，還有抗氧化、抗細(xì)胞凋亡，調(diào)節(jié)炎癥反應(yīng)、減輕心腎組織損傷和促進(jìn)血管再生等骨髓造血外的功能臨床研究顯示：加用EPO糾正貧血后，能顯著改善患者腎功能預(yù)后心腎綜合征的治療—

重組人促紅細(xì)胞生成素（8）對于心腎綜合征患者，在標(biāo)準(zhǔn)抗心力衰竭和抗腎功能不全的基礎(chǔ)上，無論是否合并顯著貧血，只要血紅蛋白低于120g/L，均給予EPO治療，平均劑量為10000U/w血紅蛋白目標(biāo)值為135g/L

（美國心衰指南）40神經(jīng)體液因子↑AngⅡ↑兒茶酚胺↑血管加壓素↑醛固酮↓有效容量↓組織灌注↓心排血量↓腎小球濾過率充血性心力衰竭液體隔外狀態(tài)水腫水鈉潴留血液濾過↑腎小管重吸收鈉功能性急性腎衰竭↑心房利鈉肽小動脈收縮↑細(xì)胞因子心腎衰竭時的惡性循環(huán)及血液濾過的作用CanaudB，AJKD1996，28（S3）：S67急性肺水腫的處理病例介紹

男性，75歲，因胸痛加重3小時入院。EKG示急性下壁MI（ST抬高型），急性前壁側(cè)壁MI（非ST抬高型）。5天后出現(xiàn)頻發(fā)室早、室早二聯(lián)率。陣發(fā)性室速，除顫后轉(zhuǎn)為竇性心律，并給予PEEP、IABP，2周后于旋支及前降支放置冠脈支架，繼續(xù)PEEP及IABP治療入院時血肌酐146umol/L，冠脈造影后血肌酐316umol/L，出現(xiàn)少尿，血漿白蛋白降至25.6g/L，開始用CRRT治療。間歇出現(xiàn)室性心律失常。并發(fā)嚴(yán)重肺水腫，氧分壓60.7mmHg，PEEP壓力提高至14mmH2O，氧濃度80%。

1小時后靜脈輸入20％白蛋白200ml，CRRT根據(jù)血壓、脈博調(diào)整脫水量，最大量為250ml/h。治療后肺水腫明顯好轉(zhuǎn)。氧分壓升至135.7mmHg，血漿白蛋白升至39.0g/L，PEEP壓力降至6mmH2O41采取上述措施的依據(jù)20％白蛋白擴容比為1：4，維持時間4-6h血液透析時白蛋白的半衰期為5h超濾致低血壓的切點0.25ml/(k