藥物代謝的基本原理

藥物代謝的基本原理藥物代謝（DrugMetabolism）是指藥物分子被機(jī)體吸收后，在機(jī)體酶的作用下發(fā)生的一系列化學(xué)反應(yīng)失效并排出體外的過(guò)程。代謝反應(yīng)主要包括官能團(tuán)化反應(yīng)和結(jié)合反應(yīng)。第2頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第一節(jié)官能團(tuán)反應(yīng)(functionalizationReaction)第3頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、氧化作用

大多數(shù)藥物都能被肝微粒體混合功能氧化酶系統(tǒng)催化。此酶系含有三種功能成分：即黃素蛋白類的NADPH，細(xì)胞色素P450還原酶，血紅蛋白類的細(xì)胞色素P450及脂質(zhì)。其中細(xì)胞色素P450（CytochromeP450,CYP）酶最為重要。其催化羥基化反應(yīng)的過(guò)程可用下式表示：第4頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天１.芳環(huán)的氧化含芳環(huán)的藥物經(jīng)氧化代謝大都引入羥基，得相應(yīng)的酚類。如芳環(huán)上有一個(gè)取代基，羥基化反應(yīng)主要發(fā)生在其對(duì)位。如：普萘洛爾苯乙雙胍

R=H原形藥物R=OH代謝產(chǎn)物第5頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天芳環(huán)上取代基的性質(zhì)對(duì)羥基化反應(yīng)的速度有較大的影響。如芳環(huán)上有吸電子取代基，羥基化不易發(fā)生，如丙磺舒。當(dāng)藥物結(jié)構(gòu)中同時(shí)有兩個(gè)芳環(huán)存在時(shí)，氧化代謝多發(fā)生在電子云密度較大的芳環(huán)上。如地西泮。丙磺舒R=H地西泮

R=OH4-羥基地西泮第6頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天芳環(huán)氧化成酚羥基實(shí)際上是經(jīng)過(guò)了環(huán)氧化物的歷程。中間體環(huán)氧化物可進(jìn)一步重排得苯酚、或水解成反式二醇，或發(fā)生結(jié)合反應(yīng)。第7頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.烯烴的氧化烯烴的氧化代謝與芳環(huán)類似，也生成環(huán)氧化物中間體。但該中間體的反應(yīng)性較小，進(jìn)一步水解代謝生成反式二醇化合物，而不會(huì)與生物大分子結(jié)合。第8頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天3.烴基的氧化

許多飽和鏈烴在體內(nèi)難以被氧化代謝。藥物如有芳環(huán)或脂環(huán)結(jié)構(gòu)，作為側(cè)鏈的烴基也可發(fā)生氧化。如非甾抗炎藥布洛芬的異丁基上可發(fā)生ω-氧化、ω-1氧化和芐位氧化。第9頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第10頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天脂烴鏈直接與芳環(huán)相連的芐位碳原子易于氧化，產(chǎn)物為醇。醇還可進(jìn)一步氧化成醛、酮或羧酸。類似芐位碳原子，處于烯丙位和羰基α位的碳原子也容易被氧化。第11頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天4．脂環(huán)的氧化含有脂環(huán)和雜環(huán)的藥物，容易在環(huán)上發(fā)生羥基化。如口服降糖藥醋磺已脲（Acetohexa-mide）的主要代謝產(chǎn)物是反式4-羥基醋磺己脲。醋磺己脲第12頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天5.胺的氧化含有脂肪胺、芳胺、脂環(huán)胺結(jié)構(gòu)的有機(jī)藥物的體內(nèi)代謝方式復(fù)雜，產(chǎn)物較多，主要以N-脫烴基，N-氧化，N-羥化和脫氨基等途徑代謝。仲胺、叔胺的脫烴基反應(yīng)生成相應(yīng)的伯胺和仲胺，是藥物代謝的主要途徑。第13頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第14頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天6.醚及硫醚的氧化芳醚類化合物較常見的代謝途徑是O-脫烴反應(yīng)。如可待因（Codeine）在體內(nèi)有8%發(fā)生O-去甲基化，生成嗎啡。第15頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、還原反應(yīng)（Reduction）1.羰基的還原醛或酮在酶催化下還原為相應(yīng)的醇，醇可進(jìn)一步與葡萄糖醛酸成苷，或與硫酸成酯結(jié)合，形成水溶性分子，而易于排泄。羰基還原后有時(shí)可產(chǎn)生新的手性中心。如鎮(zhèn)痛藥美沙酮活性較小的S(+)異構(gòu)體還原代謝后，生成(3S,6S)-α-(-)美沙醇。第16頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天2.硝基和偶氮化合物的還原硝基和偶氮化合物通常還原成伯胺代謝物。如氯霉素（Chloramphenicol）苯環(huán)上的硝基還原代謝成芳伯胺。硝基的還原是一個(gè)多步驟過(guò)程，中間經(jīng)歷了亞硝基、羥胺等中間步驟。還原得到的羥胺毒性大，可致癌和產(chǎn)生細(xì)胞毒性。例如長(zhǎng)期接觸硝基苯會(huì)引起正鐵血紅蛋白癥，就是由體內(nèi)還原代謝產(chǎn)物的苯羥胺所致。第17頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、水解反應(yīng)（Hydrolysis）含酯和酰胺結(jié)構(gòu)的藥物易被肝臟、血液或腎臟等部位的水解酶水解成羧酸、醇（酚）和胺等。水解反應(yīng)也可能在體內(nèi)的酸催化下進(jìn)行。酰胺水解的速度較酯慢。水解反應(yīng)是酯類藥物體內(nèi)代謝的最普遍的途徑。利用此特性，人們把一些含有羧基、醇（酚）羥基的藥物，作成酯。因此改變了藥物的極性，并使吸收、分布、作用時(shí)間和穩(wěn)定性等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)得到改善。這些藥物，稱作原來(lái)的藥物的前藥，在體內(nèi)通過(guò)酶水解，釋放出原藥發(fā)揮作用。

第18頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第二節(jié)結(jié)合反應(yīng)

藥物分子或經(jīng)體內(nèi)代謝的官能團(tuán)化反應(yīng)后的代謝物中的極性基團(tuán)，如羥基、氨基(仲胺或伯胺)，羧基等，可在酶的催化下與活化的內(nèi)源性的小分子，如葡萄糖醛酸、硫酸、氨基酸、谷胱甘肽等結(jié)合。這一過(guò)程稱為結(jié)合反應(yīng)，又稱Ⅱ相生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)(PhaseⅡBiotransformation)

第19頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天一、葡萄糖醛酸結(jié)合（GlucuronicAcidConjugation）藥物或其代謝產(chǎn)物與葡萄糖醛酸結(jié)合是藥物代謝中最常見的反應(yīng)。其結(jié)合過(guò)程分兩步進(jìn)行。第20頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天二、硫酸結(jié)合（SulfateConjugation）含有酚羥基、醇羥基、N-羥基及芳香胺的藥物或代謝物可與硫酸結(jié)合。但因機(jī)體的硫酸源較少，且硫酸酯酶的活性強(qiáng)，形成的硫酸結(jié)合物易分解，故與硫酸結(jié)合的藥物不如與葡萄糖醛酸結(jié)合的普遍。該代謝過(guò)程主要存在于一些含酚羥基的內(nèi)源性化合物如甾類激素、兒茶酚、甲狀腺素的滅活及結(jié)構(gòu)與其相似藥物如沙丁胺醇和異丙腎上腺素等的代謝。第21頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天三、氨基酸結(jié)合（ConjugationwithAminoAcids）含有羧基的藥物或代謝物可與體內(nèi)氨基酸如甘氨酸、谷氨酰胺等形成結(jié)合代謝物。第22頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天四、谷胱甘肽或巰基尿酸結(jié)合谷胱甘肽（Glutathion,GSH）是由谷氨酸、半胱氨酸和甘氨酸組成的三肽，其中半胱氨酸的巰基具有較強(qiáng)的親核作用，可與帶強(qiáng)親電基團(tuán)的藥物或其代謝物結(jié)合，形成S-取代的谷胱甘肽結(jié)合物。第23頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天五、乙?；Y(jié)合（Acetylation）芳伯胺藥物在代謝時(shí)大都被乙酰化結(jié)合。酰胺類藥物在水解后，及芳硝基類藥物在還原后所形成的氨基，都可能進(jìn)行乙?；Y(jié)合。乙酰化反應(yīng)在體內(nèi)?；D(zhuǎn)移酶的催化下進(jìn)行，以乙酰輔酶A作輔酶，進(jìn)行乙?；霓D(zhuǎn)移。N-乙?；D(zhuǎn)移酶的活性受遺傳因素的影響較大，故有些藥物的療效、毒性和作用時(shí)間在不同民族的人群中有較大差異。第24頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天六、甲基化結(jié)合（Methylation）甲基化結(jié)合反應(yīng)對(duì)一些內(nèi)源性的活性物質(zhì)如兒茶酚胺的滅活起著重大的作用。藥物分子中的含氮、氧、硫的基團(tuán)都能進(jìn)行甲基化反應(yīng)，反應(yīng)大多需在特異性或非特異性的甲基化轉(zhuǎn)移酶催化下進(jìn)行。如在鎂離子和兒茶酚-3-O-甲基轉(zhuǎn)移酶(COMT)的催化下，可使兒茶酚結(jié)構(gòu)的藥物或代謝物甲基化。苯乙醇胺-N-甲基轉(zhuǎn)移酶（PNMT）可催化內(nèi)源性和外源性的苯乙醇胺類甲基化。第25頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天第三節(jié)影響藥物代謝的因素及藥效的潛優(yōu)化第26頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天1、影響藥物代謝的主要因素（1）種屬差異性：同一藥物在不同種屬體內(nèi)常以不同的化學(xué)轉(zhuǎn)化途徑進(jìn)行代謝；另外即使代謝途徑相同，代謝速度也是不相同的。如抗凝血藥雙香豆乙酯在人體內(nèi)產(chǎn)生羥基代謝物，而在動(dòng)物體中則代謝為含羧基的物質(zhì)。（2）個(gè)體差異性：由于遺傳因素導(dǎo)致的體內(nèi)酶水平的差別，人群中藥物代謝的個(gè)體差異性十分突出，如不同的人在接受相同劑量的抗抑郁藥去甲咪嗪后，血漿中藥物的濃度相差30倍。第27頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天（3）年齡差異性：幼兒酶系統(tǒng)發(fā)育不全，氧化劑結(jié)合代謝能力弱；老年人由于酶活性減低及內(nèi)源性輔助因子減少，酶活性下降，藥物的代謝速率低，應(yīng)適當(dāng)減少用量。（4）代謝藥物間的相互作用：它是指兩種或以上的藥物在同時(shí)或前后序貫用藥時(shí)，在代謝環(huán)節(jié)產(chǎn)生作用的干擾情況，主要表現(xiàn)為使療效增加而產(chǎn)生毒副作用或療效減弱以致無(wú)效，體現(xiàn)在藥物對(duì)相關(guān)代謝酶的誘導(dǎo)和抑制作用。常見的P450家族的誘導(dǎo)劑及抑制劑。第28頁(yè),共30頁(yè)，2024年2月25日，星期天2、藥物潛優(yōu)化利用藥物的代謝轉(zhuǎn)化原理，對(duì)藥物結(jié)構(gòu)進(jìn)行某些改造，從而改變其理化性質(zhì)，以提高其藥效、減少副作用及利于吸收分布，待其到達(dá)體內(nèi)作用部位后，經(jīng)酶的作用脫去引入的保護(hù)基團(tuán)，恢復(fù)其原來(lái)結(jié)構(gòu)，于是與受體結(jié)合，發(fā)揮藥效。這種結(jié)構(gòu)改造手段稱為藥物潛優(yōu)化。第29頁(yè),共30頁(yè)，