透皮給藥系統(tǒng)

透皮給藥系統(tǒng)藥典定義：貼劑系指可粘貼在皮膚上，藥物可產(chǎn)生全身性或局部作用的一種薄片狀制劑。該制劑有背襯層、有（或無）控釋膜的藥物貯庫、黏合劑層及臨用前需除去的保護(hù)層。貼劑可用于完整皮膚表面，也可用于有疾患或不完整的皮膚表面。其中用于完整皮膚表面，能將藥物輸送穿過皮膚進(jìn)入血液循環(huán)系統(tǒng)的貼劑亦可稱為透皮貼劑。第2頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二、透皮給藥系統(tǒng)發(fā)展概況1．中國古代即有局部皮膚用藥的軟膏劑；硬膏劑（黑膏藥）則兼具內(nèi)治與外治的作用。我國對TDD系統(tǒng)的研究和開發(fā)始于80年代初，對硝酸甘油、東莨菪堿、可樂定等藥物的TDD系統(tǒng)研究和開發(fā)已經(jīng)取得了成果，并獲準(zhǔn)生產(chǎn)。我國的TDD系統(tǒng)與發(fā)達(dá)國家相比還存在比較明顯的差距，特別是工業(yè)生產(chǎn)配套水平較低，尚未能形成規(guī)模生產(chǎn)能力第3頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2．國外研究近況美國1981年第一個TTS東莨菪堿TTS上市日本和韓國的TTS研究與開發(fā)在亞洲也處于領(lǐng)先地位。專門從事TTS研究的機構(gòu)有：Alza(美國加州）、TheraTech(猶他州)、TBS（新澤西州）、Cygnus研究公司（加州）、Conrex制藥公司（賓州）、Pharmed（慕尼黑）、Elan（愛爾蘭）、國際TTS工藝研究所（日本）第4頁,共85頁，2024年2月25日，星期天TTS發(fā)展的背景1.研究新藥的難度增加，迫使人們進(jìn)行新劑型的開發(fā)工作。開發(fā)新型藥物制劑經(jīng)費大大降低，時間大大縮短2.檢測手段的提高，透皮給藥可以定量地進(jìn)行研究，藥動學(xué)的發(fā)展可以確定體內(nèi)外相關(guān)性3.新的醫(yī)藥用高分子材料的出現(xiàn)，為經(jīng)皮給藥制劑的開發(fā)提供了物質(zhì)基礎(chǔ)第5頁,共85頁，2024年2月25日，星期天三、透皮給藥系統(tǒng)的特點1．避免肝臟的首過效應(yīng)和藥物在胃腸道的降解減少用藥的個體差異。透皮給藥比口服給藥更穩(wěn)定地直接進(jìn)入血液2．長時間使藥物以恒定速率進(jìn)入體內(nèi)，減少給藥次數(shù)，延長給藥間隔。改善病人的適應(yīng)性。3．維持恒定的有效血藥濃度，避免了口服給藥等引起的血藥濃度峰谷現(xiàn)象，降低了毒副反應(yīng)。4．使用方便，可以隨時中斷給藥。特別適合于嬰兒、老人或不宜服的病人。第6頁,共85頁，2024年2月25日，星期天透皮給藥的局限性1．皮膚為人體天然的屏障，大部分的藥物均難以足夠量地透過這道屏障，透皮給藥不適合劑量大的藥物2．藥物的分子量、極性、熔點均影響藥物的透皮吸收3．皮膚表面的微生物及皮膚中的酶對某些藥物有降解作用某些藥物在皮膚中有貯留透皮給藥第7頁,共85頁，2024年2月25日，星期天四、適合透皮給藥的藥物1．藥效學(xué)方面：（1）藥理作用強和劑量小的藥物；（2）藥物半衰期短、需較長時間連續(xù)給藥的藥物，特別是慢性疾病的長期治療；（3）口服給藥首過效應(yīng)大或在胃腸道易失活、刺激性大的藥物（4）普通藥物劑型給藥副作用大或療效不可靠藥物（5）對皮膚無刺激、無過敏性反應(yīng)的藥物第8頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2．藥物的理化性質(zhì)方面（1）適宜的溶解度，在水和礦物油中的溶解度最好均在1mg/ml以上（2）分子量低，大分子難于擴散通過皮膚屏障（3）熔點低，以低于85℃為理想（4）飽和水溶液的pH在5~9第9頁,共85頁，2024年2月25日，星期天透皮給藥實驗已選用的藥物性激素黃體酮、睪酮、炔諾酮、18-甲基炔諾酮、雌二醇、前列腺素、加壓素、雌孕激素+黃體酮等心血管藥硝苯地平、尼群地平、氨氯地平、消心痛、硝酸甘油、尼卡地平、普萘洛爾,可樂定鎮(zhèn)痙劑等神經(jīng)系統(tǒng)藥毒扁豆堿、嗎啡、二氫埃托啡、酮洛酸、芬太尼等消炎鎮(zhèn)痛藥消炎痛、酮洛芬、氟比洛芬、布洛芬、雙氯芬酸等平喘藥妥洛特羅、特布他林等

解痙劑東莨菪堿第10頁,共85頁，2024年2月25日，星期天已上市TTS品種硝酸甘油——預(yù)防心絞痛Transderm-NitroAlza/Ciba-GeigyNitrodisc SearleNitro-Dur KeyDeponit SchwarzPharmaMillistroltape 日本科藥第11頁,共85頁，2024年2月25日，星期天硝心痛——心肌供血不足Frandoltape 日本山之內(nèi)

經(jīng)兩次工藝改進(jìn)，面積減至40cm2，皮膚刺激性大為降低東莨菪堿——暈動癥Transderm-Scop Alza/Ciba-GeigyKimite-Patch 韓國MyumMoon第12頁,共85頁，2024年2月25日，星期天氯壓定——降血壓Catapress-TTS AlzaCatapress-TTSBoehringerIngeheim雌二醇——骨質(zhì)疏松、更年期癥狀Estraderm Ciba-GeigyEstrapak50另附1mg炔諾酮片劑12片

Elan/Astra第13頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第二節(jié)皮膚的結(jié)構(gòu)和生理角質(zhì)層第14頁,共85頁，2024年2月25日，星期天化學(xué)促滲劑離子導(dǎo)入技術(shù)電致孔技術(shù)超聲促滲技術(shù)激光促透技術(shù)熱穿孔技術(shù)脂質(zhì)體、包合物、微乳、微囊及毫微囊、化學(xué)方法物理方法制劑方法第三節(jié)改善藥物透皮吸收的途徑第15頁,共85頁，2024年2月25日，星期天一、化學(xué)透皮促滲劑含義：透皮吸收促滲劑（penetrationenhancer,PE），指能可逆地改變皮膚角質(zhì)層的屏障功能，又不損傷任何活性細(xì)胞的化學(xué)物質(zhì)。理想的促滲劑要求：第16頁,共85頁，2024年2月25日，星期天促滲劑的種類亞砜類吡咯烷酮類月桂氮酮及其類似物脂肪酸及其酯表面活性劑醇類多元醇類萜烯類胺及酰胺類磷脂類糖類氨基酸類大環(huán)化合物類有機溶劑類其他第17頁,共85頁，2024年2月25日，星期天一、透皮促進(jìn)劑----化學(xué)方法

亞砜類二甲基亞砜

60%以上濃度效果較明顯皮膚刺激性較強作用機制使角質(zhì)層細(xì)胞胞內(nèi)結(jié)構(gòu)蛋白變性破壞角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)長鏈的有序排列，膜脂流動性增加脫去角質(zhì)層的脂質(zhì)、脂蛋白而改變皮膚的物理結(jié)構(gòu)第18頁,共85頁，2024年2月25日，星期天癸基甲基亞砜極大地克服了DMSO的缺點皮膚的刺激性、毒性及不良臭味較小對親水性藥物作用強于親脂性藥物作用機制能夠與角質(zhì)層蛋白作用，產(chǎn)生水性通道與脂質(zhì)相互作用，增加其流動性第19頁,共85頁，2024年2月25日，星期天月桂氮zhuo酮及其類似物第20頁,共85頁，2024年2月25日，星期天Azone結(jié)構(gòu)中一個長烴鏈和一個強極性內(nèi)酰胺基，對于親水性和親脂性藥物均具有較強的促滲效果作用機制使細(xì)胞間脂質(zhì)排列有序性下降，流動性增加

脫去脂質(zhì)形成孔道，降低藥物擴散阻力增加角質(zhì)層含水量，角質(zhì)層膨松脹大，細(xì)胞間隙擴大藥物在角質(zhì)層/基質(zhì)間的分配系數(shù)增大形成貯庫能降低脂質(zhì)雙分子層的相轉(zhuǎn)變溫度，使其以液態(tài)存在，流動性增加與極性溶劑丙二醇并用，產(chǎn)生協(xié)同作用。因后者會增加Azone在角質(zhì)層的溶解度有效濃度為0.1-5%皮膚毒性、刺激性很低，化學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定第21頁,共85頁，2024年2月25日，星期天脂肪酸及其酯典型的有油酸、油酸或月桂酸的甲酯或乙酯及肉豆蔻酯異丙酯(IPM)作用機制滲入角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)中，與其作用，影響脂質(zhì)雙分子層排列的密實性和流動性油酸常與丙二醇、乙醇并用產(chǎn)生協(xié)同作用，后者可增加油酸在角質(zhì)層的分配量油酸常用量<10%，>20%能產(chǎn)生皮膚損傷第22頁,共85頁，2024年2月25日，星期天油酸、月桂酸的酯，多具表面活性作用肉豆蔻酸異丙酯(IPM)為常用的滲透促進(jìn)劑，對藥物在角質(zhì)層中有增溶作用，毒性很低第23頁,共85頁，2024年2月25日，星期天表面活性劑可分為陽離子型、陰離子型及非離子型在皮膚表面吸附，與皮膚作用發(fā)揮促滲作用促滲效果及對皮膚毒性順序為：陰離子型>陽離子型>非離子型離子型能強烈刺激皮膚，并與角蛋白作用，損傷皮膚第24頁,共85頁，2024年2月25日，星期天醇類常用乙醇、異丙醇、異丁醇、正十二醇及正辛醇等促滲作用與碳鏈長度有關(guān)短碳鏈醇主要增加藥物在角質(zhì)層中的溶解度，高濃度會引起皮膚刺激，還會使角質(zhì)層脫脂和脫水長鏈醇的促滲效果好，可以脫去角質(zhì)層的脂質(zhì)，或插入角質(zhì)層結(jié)構(gòu)脂質(zhì)中間，影響其排列的有序性第25頁,共85頁，2024年2月25日，星期天多元醇主要用于皮膚外用制劑和化妝品中作為保濕劑、水化增強劑，促滲作用較弱主要用作溶劑，增加其它滲透促滲劑在角質(zhì)層中的分配，或減少其刺激性丙二醇(PG)可以增加Azone、油酸、萜類的溶解度第26頁,共85頁，2024年2月25日，星期天角質(zhì)保濕劑吡咯酮類：對親水性藥物作用強于親水性藥物作用機制低濃度選擇性分配進(jìn)入角蛋白高濃度影響角質(zhì)層脂質(zhì)流動性，并促進(jìn)藥物在角質(zhì)層的分配第27頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

尿素促進(jìn)角質(zhì)層水化，在角質(zhì)層形成親水性擴散通道常用濃度10％十二烷基-N,N-二甲氨基乙酯(DDAA)具生物降解，在皮膚酯酶作用下降解為正十二醇其他如十二烷胺、二甲基甲酰胺等第28頁,共85頁，2024年2月25日，星期天萜（烯）類由揮發(fā)油組成的化合物：單萜(C10)、倍半萜(C15)、雙萜(C20)等促進(jìn)藥物在角質(zhì)層的擴散性破壞角質(zhì)層細(xì)胞間脂質(zhì)的屏障提高組織的電導(dǎo)率，從而打開角質(zhì)層的極性孔道增加藥物從水性基質(zhì)中向角質(zhì)層的分配多是天然物質(zhì)，其毒性較小，對親水性和親水性藥物的促滲效果均較好揮發(fā)油如桉油精、土荊芥子油、衣蘭油、桉樹腦、d-苧烯等第29頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

有促透皮作用的中藥揮發(fā)性成分：薄荷醇、薄荷腦、小豆寇丙酮提取物川芎醚提取物中的蒿本內(nèi)酯、蛇床內(nèi)酯、丁烯基內(nèi)酯、新蛇床內(nèi)酯、肉桂醇提物、樟腦、丁香揮發(fā)油、桉油、姜黃油、高良姜油、花椒油、細(xì)辛油、冰片、杜香帖烯、當(dāng)歸揮發(fā)油、楓香油、四氫香葉醇、冬青油、茴香油、蛇床子油、透骨香油、土荊芥子油、衣蘭油在目前該方面的研究中，以辛溫解表類中藥及含揮發(fā)性成分件藥的研究居多。

第30頁,共85頁，2024年2月25日，星期天復(fù)合促滲劑

研究發(fā)現(xiàn)，按一定比例把部分促滲劑組合成二元或多元促滲劑，可取得比單一促滲劑更好的效果。一般由一種親水性分子和一種親油性分子共同組成。天然PE和其它PE復(fù)配后，可以產(chǎn)生高促滲效果。多元復(fù)合PE也可能具有大高高于單一促進(jìn)劑的促滲效果。第31頁,共85頁，2024年2月25日，星期天透皮吸收促滲劑作用機理Barry的脂質(zhì)-蛋白分配理論(lipid-proteinpartitiontheory):理論前提正常情況下藥物通過角質(zhì)層滲透，通過附屬器的滲透可以忽略角質(zhì)層的滲透是限速過程以下機制一種或幾種破壞高度有序排列的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)，增加角質(zhì)細(xì)胞間脂質(zhì)的流動性與角質(zhì)層細(xì)胞內(nèi)蛋白作用增加藥物、共滲透促進(jìn)劑、共溶劑分配進(jìn)入角質(zhì)層第32頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

二、物理方法

離子導(dǎo)入技術(shù)離子導(dǎo)入法(Iontophoresis)是通過在皮膚上應(yīng)用適當(dāng)?shù)牡蛪褐绷麟姸黾铀幬锓肿油高^皮膚進(jìn)入機體的過程陽離子藥物在陽極透過皮膚，陰離子藥物在陰極透過皮膚，中性分子在電滲作用下也能夠透過皮膚第33頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第34頁,共85頁，2024年2月25日，星期天離子導(dǎo)入技術(shù)優(yōu)勢：適用被動不能透皮吸收的藥物需要精確釋放的藥物需要脈沖給藥或病人自我控制的藥物復(fù)雜的給藥模式：漸高，漸低，變化或是循環(huán)方式第35頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

美國Alza公司開發(fā)的信用卡大小的經(jīng)皮貼片E-TRANS包括電極、一個電子調(diào)控器和一組電池。其中一個電極上有一個藥物儲庫。另一個電極上的一個含有鹽水的儲庫被用來電化學(xué)平衡。其開發(fā)的芬太尼E-TRAN已在美國獲得認(rèn)證，其使用方便，患者在按下按鈕幾分鐘內(nèi)即可感到疼痛減輕。第36頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

超聲導(dǎo)入技術(shù)(UltrasonicTech)

運用超聲波促使藥物透過完整的皮膚，而進(jìn)入組織的方法。通過超聲波的空化效應(yīng)引起皮膚脂質(zhì)雙分子層結(jié)構(gòu)的局部紊亂，電阻降低，從而降低藥物穿透皮膚的阻力。超聲停止后，皮膚屏障功能恢復(fù)更快。該法選用藥物范圍廣，透藥程度更深?？栈?yīng):指超聲作用使媒質(zhì)中形成氣泡,氣泡在超聲波的負(fù)壓相內(nèi)迅速增大,又在正壓相內(nèi)被急劇壓縮至崩潰，產(chǎn)生瞬間的高溫、高壓，發(fā)出強大的沖擊波，通過物理作用破壞細(xì)胞和組織結(jié)構(gòu)。第37頁,共85頁，2024年2月25日，星期天超聲波導(dǎo)入第38頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

激光技術(shù)激光輔助轉(zhuǎn)運（LAD）技術(shù)包括一個電子的、手控的設(shè)備，按在皮膚上，暴露的治療部位使用脈沖低水平激光.。在320例臨床實驗中，注射前5分鐘應(yīng)用LAD4%的利多卡因,顯著降低了注射針頭插入的疼痛.研究表明，將皮膚反復(fù)露于激光中100次以上，在表皮上融化角質(zhì)層，皮膚的透過性將增加100倍以上。激光促進(jìn)藥物透皮吸收是一種很有潛力的促透方法第39頁,共85頁，2024年2月25日，星期天激光技術(shù)

第40頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

微針技術(shù)微米尺寸的針能夠戳入皮膚表面，形成孔的大小足夠分子進(jìn)入而又防止引起痛覺或重大損害。體內(nèi)試驗顯示，皮膚內(nèi)插入微針能使小分子藥物，高分子藥物和納米粒按大小順序增加滲透性。第41頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

用于藥物傳遞的微針通常長度不超過150微米，針尖直徑小于20微米，微針插入皮膚穿透角質(zhì)層但不穿透真皮層，不會觸及神經(jīng)，因此可以實現(xiàn)無痛給藥；微針陣列通過在皮膚上打開微型孔，使生物大分子藥物或親水性強的藥物容易透過皮膚擴散，能夠解決生物大分子給藥難的現(xiàn)狀。第42頁,共85頁，2024年2月25日，星期天放樣器第43頁,共85頁，2024年2月25日，星期天亞甲蘭第44頁,共85頁，2024年2月25日，星期天5．無針注射系統(tǒng)(JetInj.System)利用高壓動力，如彈簧或氣體彈筒（N2等超高速流體）通過對固體粒子進(jìn)行加速，使藥物粉末穿透角質(zhì)層釋放到表皮和真皮表面，此系統(tǒng)的最大特點是無需在角質(zhì)層上做功即可將固體藥物粉末通過皮膚釋放到體內(nèi)。第45頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

電致孔導(dǎo)入技術(shù)(ElectroporationTech.)

采用瞬時(ms或

s)高脈沖電壓在細(xì)胞膜等脂質(zhì)雙分子層形成暫時、可逆的親水性孔道，增加細(xì)胞及組織膜的滲透性，以利于經(jīng)皮給藥的一種技術(shù)。

Bommannan等用電壓1000V，持續(xù)時間5min的電脈沖在藥物離子導(dǎo)入前單次使用，可使醋酸促黃體生成素釋放激素（LHRH）的透皮速率5倍于單純的離子導(dǎo)入，比被動擴散高30倍。第46頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

三、制劑技術(shù)

環(huán)糊精環(huán)糊精及衍生2-羥丙基-β-環(huán)糊精常與脂肪酸和丙二醇并用將親脂性藥物包合，可提高藥物的溶解度，并將藥物傳遞到皮膚表面而對于水溶性藥物,利用具有表面活性的烷基化環(huán)糊精,可使能磊降低，透皮吸收增加。

第47頁,共85頁，2024年2月25日，星期天新型脂質(zhì)體----

傳遞體，transfersomes其結(jié)構(gòu)為囊泡形變形能力比普通脂質(zhì)體大5個數(shù)量級可穿過自身大小1/5的小孔高度親水，可順?biāo)荻却┩钙つw可轉(zhuǎn)運各種極性及分子量的藥物透過皮膚第48頁,共85頁，2024年2月25日，星期天新型脂質(zhì)體----

醇（脂）質(zhì)體----含醇脂質(zhì)體胰島素的經(jīng)皮給藥一直是制劑研究的難點將胰島素制成含醇脂質(zhì)體，正常大鼠、糖尿病大鼠應(yīng)用后都顯著降低了血糖，平臺期可維持8h。

第49頁,共85頁，2024年2月25日，星期天微乳

微乳是粒徑為10-1000nm

的乳滴分散在另一種液體中形成的透明膠體分散系統(tǒng)。能提高藥物載體的熱力學(xué)活性，促進(jìn)藥物透過角質(zhì)層。第50頁,共85頁，2024年2月25日，星期天、

Schwarz等采用微乳作為安定透皮給藥載體，其透皮吸收速率很大，可達(dá)最佳的治療穩(wěn)態(tài)濃度。第51頁,共85頁，2024年2月25日，星期天酶抑制劑選用酶抑制劑是對肽和蛋白質(zhì)類藥物透皮吸收的有效方法,同時使用離子導(dǎo)入法和蛋白酶抑制劑,就能顯著增加肽和蛋白質(zhì)類藥物的透皮率。第52頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第四節(jié)藥物透皮吸收的實驗研究技術(shù)體外透皮實驗皮膚模型動物皮膚在體透皮實驗動物模型的比較研究給藥方法測定技術(shù)第53頁,共85頁，2024年2月25日，星期天一、體外透皮擴散試驗透皮擴散實驗裝置水平式擴散池Valia-Chien池立式擴散池Franz擴散池流通池第54頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第55頁,共85頁，2024年2月25日，星期天第56頁,共85頁，2024年2月25日，星期天吸收介質(zhì)選擇：介質(zhì)應(yīng)該能夠模擬體液。最簡單的接收介質(zhì)是生理鹽水或PH7.5磷酸鹽緩沖(在長時間的透皮實驗中，可酌加少量不影響測定的防腐劑)

如生理鹽水等對某些藥物的溶解性能很差，在擴散進(jìn)行一段時間后即達(dá)飽和或者趨向飽和，使透皮過程停止或減慢。對此，就必須選擇適宜的溶解性更好的系統(tǒng)。第57頁,共85頁，2024年2月25日，星期天例如

40％PEG400，不同濃度的乙醇、甲醇、異丙醇水溶液等，或者不斷更換新鮮的接收介質(zhì)。可加入表面活性劑溶液等第58頁,共85頁，2024年2月25日，星期天藥物溶液（供給液）

無論使用何種溶液，均應(yīng)注意實驗時間內(nèi)供給室溶液的濃度應(yīng)還大于接收液濃度(至少10倍以上)，并維持恒定的濃度梯度對于大多數(shù)藥物，一般可選擇其飽和水溶液作為擴散液，可加入數(shù)粒固體藥物結(jié)晶以維持?jǐn)U散液的飽和。如藥物的水溶解度太小，也可以采用其它一些溶劑系統(tǒng)，如丙二醇、乙醇的水溶液等，但這些溶劑本身可能對藥物的滲透有促進(jìn)作用。

第59頁,共85頁，2024年2月25日，星期天皮膚種類選擇人體皮膚是經(jīng)皮給藥研究的最理想樣品，動物皮膚：家兔、大鼠、豚鼠、小鼠、乳豬、裸鼠等。裸鼠是常用的動物模型，無需去毛處理，人工膜：如微孔濾膜、各種聚合物膜和多層復(fù)合膜第60頁,共85頁，2024年2月25日，星期天皮膚的分離技術(shù)與貯存自活體取得的皮膚樣品，如不立即用于實驗，可真空包裝后置—20℃保存，臨用前取出，根據(jù)研究目的分別處理。人體皮膚和無毛小鼠皮膚無需脫毛處理，其它一些長毛動物的皮膚，根據(jù)不同要求，可分別進(jìn)行脫毛或剃毛，但必須注意不損傷角質(zhì)層，經(jīng)去毛的動物皮膚立即以生理鹽水淋洗，除去脂肪層，置4℃生理鹽水中保存?zhèn)溆谩Ｈ缬斜匾?，可加新潔爾滅等抑菌。?1頁,共85頁，2024年2月25日，星期天全皮的制備

是去除脂肪層、皮下組織，僅保留角質(zhì)層、生長表皮和真皮的皮膚，一般可用手術(shù)植皮刀進(jìn)行分離。第62頁,共85頁，2024年2月25日，星期天表皮的制備

將去除脂肪層的皮膚置60℃左右的水浴中約45s迅即取出，展平在吸水紙上，用鋒利刀刃在表皮上劃出小口，從裂口處用指尖壓迫在皮膚上仔細(xì)推進(jìn)即可將表皮剝離。該項操作在人體皮膚上較易進(jìn)行，角質(zhì)層較薄及毛發(fā)較多的皮膚操作比較困難。第63頁,共85頁，2024年2月25日，星期天角質(zhì)層的制備

將上法制得的表皮小心漂浮在含有胰酶的堿性溶液液面，室溫放置24h，用生理鹽水漂洗去內(nèi)側(cè)消化的粘液(必要時用柔軟吸水紙輕輕揩擦內(nèi)側(cè))即得。市售胰酶的活力相差很大，故其濃度及消化時間需視活力及皮膚來源而定。應(yīng)予注意，消化時間過長以及與角質(zhì)層的接觸都可能使角質(zhì)層受損。第64頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

無角質(zhì)層皮膚的制備

全皮和表皮都可用于無角質(zhì)層皮膚的制備，將全皮或表皮固定在玻板上，用壓敏膠與皮膚外側(cè)貼合并壓迫，然后撕去膠帶，重復(fù)粘貼和剝離約20—30次，可將角質(zhì)層悉數(shù)剝離。應(yīng)注意，每個樣品剝離的操作和次數(shù)應(yīng)平行一致。第65頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二、在體透皮吸收試驗

包括體液分析、組織檢查法、生理反應(yīng)法和表面消失法。體液分析方法是根據(jù)藥物透皮吸收的原理，將藥膏涂在機體皮膚上，在不同間隔時間測定血、尿、糞中藥物的含量，觀察藥物的透皮吸收情況。組織檢查法是利用檢查組織及其切片以測定某些藥物應(yīng)用于皮膚后所產(chǎn)生對局部組織的影響作用。生理反應(yīng)法是根據(jù)生理作用，測定藥物產(chǎn)生局部或全身作用的時間與程度。表面消失法是根據(jù)藥物應(yīng)用于皮膚上后滲透進(jìn)入皮膚，繼而被吸收進(jìn)入體循環(huán)，皮膚表面藥物量不斷減少的原理。第66頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

第五節(jié)透皮給藥系統(tǒng)的基本類型與制備一、常用聚合物材料（一）聚合物和骨架聚合物1．乙烯—醋酸乙烯共聚物(ethylenevinylacetatecopolymer.EVA)2．聚氯乙烯(PolyvinyichloridePVC)3．聚丙烯(plypropylene.PP)4．醋酸纖維素(celluloseacetate，CA)5．硅橡膠(siliconerubber)第67頁,共85頁，2024年2月25日，星期天(二)壓敏膠壓敏膠(pressuresensitivieadhesive，PSA)是是指那些在較微壓力下即可實現(xiàn)粘貼又容易剝離的一類膠粘材料。1．聚異丁烯類壓敏膠(PIB)2．丙烯酸類壓敏膠3．硅橡膠壓敏膠（三）防粘材料：粘膠層的保護(hù)（四）藥庫材料：單一，多種材料的軟膏、水凝膠、溶液等，如卡波姆、羥丙基甲基纖維素、聚乙烯醇等均較為常用，各種壓敏膠和骨架膜材也同時可以是藥庫材料。第68頁,共85頁，2024年2月25日，星期天二、常見經(jīng)皮制劑類型與制法膜控釋型粘膠分散型骨架擴散型微貯庫型經(jīng)皮制劑分類第69頁,共85頁，2024年2月25日，星期天1膜控型透皮給藥系統(tǒng)：其結(jié)構(gòu)有5層：背襯層、藥物貯庫層、釋藥膜、粘膠層、保護(hù)層。藥物貯庫是將藥物分散于聚異丁烯壓敏膠中涂布而成，或是混懸于粘稠流體如硅油或半固體軟膏基質(zhì)中，由微孔或無孔控釋膜限速釋藥。最早應(yīng)用該技術(shù)的是Giba制藥廠Transderm-Nitro系統(tǒng)。第70頁,共85頁，2024年2月25日，星期天Reservoir第71頁,共85頁，2024年2月25日，星期天背襯層（鋁箔）藥物、壓敏膠、分散媒等藥物貯庫層控釋膜保護(hù)膜壓敏膠、藥物膠粘層涂布熱合或粘合切割包裝第72頁,共85頁，2024年2月25日，星期天2粘膠劑控釋型透皮給藥系統(tǒng)：與膜控型透皮給藥系統(tǒng)不同之處在于沒有控釋膜，藥物釋放的速度由壓敏膠層控制，因而制備簡單，成本低，同時可以防止膜控型透皮給藥系統(tǒng)的控釋膜損害所造成的藥物“傾卸”。一種商品名為Frandoltape的硝酸異山梨酯透皮給藥系統(tǒng)即屬此類結(jié)構(gòu)?？芍瞥啥鄬印５?3頁,共85頁，2024年2月25日，星期天Single-layerDrug-in-Adhesive（粘膠分散型）Multi-layerDrug-in-Adhesive第74頁,共85頁，2024年2月25日，星期天壓敏膠混合、涂布粘膠層1粘膠層2背襯膜混合、涂布保護(hù)膜壓敏膠、藥物、致孔劑疊合切割包裝第75頁,共85頁，2024年2月25日，星期天3骨架控釋型透皮給藥系統(tǒng)：將藥物均勻分散或溶解于聚合物骨架中，制成有一定面積和厚度的藥物貯庫(藥膜)，含藥的聚合物骨架起控釋作用?？伤幠ぶ車c背襯側(cè)涂上粘膠層。國產(chǎn)的控釋型透皮給藥系統(tǒng)多為此類，美國Key制藥公司的Nitro-Durg系統(tǒng)屬于此類型。

Matrix第76頁,共85頁，2024年2月25日，星期天親水膠藥物澆鑄冷卻

（PVP、PVA等）水溶液含藥膠丙二醇、水等切割背襯膜壓敏膠保護(hù)膜凝膠圓片復(fù)合包裝第77頁,共85頁，2024年2月25日，星期天4微貯庫控釋型透皮給藥系統(tǒng)：兼具膜控制型和骨架型的特點。藥物貯庫為藥物固體分散在親水性聚合物中，然后再均勻分散于親脂性硅酮彈性體中，形成彈性體，內(nèi)含有無數(shù)液體微室的藥物貯庫。美國Searl制藥公司的Nitrodisc系統(tǒng)便是此類控釋型透皮給藥系統(tǒng)。第78頁,共85頁，2024年2月25日，星期天

聚氧硅烷或其單體、交聯(lián)劑、粘度調(diào)節(jié)劑藥物、水、PEG溶液或混懸液混合或聚合成型保護(hù)層鋁箔、壓敏膠涂布粘膠層分割復(fù)合復(fù)合包裝第79頁,共85頁，2024年2月25日，星期天貼劑制備舉例可樂定貼劑可樂定貼劑是由美國Alza公司研制的膜控型經(jīng)皮給藥制劑，商品名為Catopres-TTS，由背襯層、藥庫層、控釋膜層、粘附層及覆蓋層組成?！咎幏健?/p>

組分藥庫層(%)