兒童糖原累積?、蛐驮\斷及治療中國專家共識(2023年版)

兒童糖原累積病Ⅱ型診斷及治療中國專家共識摘要糖原累積?、蛐褪悄壳八ㄒ粚儆谌苊阁w貯積癥的糖原累積病型的診斷和治療，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組組織相關專家在2023版專家共識的根底上，結合近10年來國內(nèi)外有關兒童糖原累積?、蛐偷淖钤\治爭論進展及相關中國專家的臨床閱歷總結，制定了適合中國國情的兒童糖原累積?、蛐驮\治專家共識。2023年，中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組、中華醫(yī)學會兒科學分會神經(jīng)學南，2023年特異性酶替代治療〔enzymereplacementtherapy，ERT〕藥物重組人類酸性α-〔recombinanthumanacidalpha-glucosidase，rhGAA〕中華醫(yī)學會兒科學分會內(nèi)分泌遺傳代謝學組組織相關專家在2023版專家共識的根底上，結合近10年來國內(nèi)外有關兒童糖原累積病Ⅱ型的最診治爭論進展及相關中國專家的臨床閱歷糖原累積?、蛐偷臉藴驶\斷和治療供給指導。一、臨床分型及臨床表現(xiàn)〔infantiletee〕和晚發(fā)型龐貝病tee。依據(jù)起病年齡不同，LOPD〔18。IOPD：1歲內(nèi)起病，GAA嚴峻缺乏。主要累及骨骼肌和心肌，特征為全身性肌力肌3發(fā)育緩慢，喂養(yǎng)及吞咽困難，呼吸費力等。體格檢查示肌力肌張力低下、心臟增大、肝臟腫大及舌體增大。常伴體重不增、反復肺炎、呼吸困難、胃食管反流、胃排空延遲等，亦可見眼瞼下垂及斜視。心臟超聲顯示心肌肥厚。IOPD患兒病情進展快速，假設無有效治療，常于1歲左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。少數(shù)患兒起病稍晚，病情進展較慢，心臟受累較輕。兒童LOPD：1歲后起病，主要累及軀干肌、四肢近端肌群及呼吸肌，心臟一般不受累。首發(fā)病癥主要為疲乏、無力，少數(shù)以突發(fā)呼吸衰竭起病食管反流等，但腹瀉和便秘較為少見。青少年腦血管受累病例報道罕見。二、疾病自然史IOPD：消滅病癥的中位年齡為2.0月齡，診斷的中位年齡為4.7月齡，首次使用呼吸機支持治療的中位年齡為5.9月齡，12月齡、18月齡和24月齡時的生存率分別為25.7%、14.39.0%。心力衰竭和呼吸衰竭是患兒死亡的主要緣由。兒童LOPD：疾病進展速度存在較大差異，其疾病嚴峻程度與疾病持續(xù)時間有關，而與年齡無直接相關性。在對LOPD患者的16年隨訪覺察，50%最終需輪椅支持，19%需呼吸13%和8LOPD患兒平均發(fā)病年齡14.9歲，從消滅首發(fā)病癥到確診約需要5年。呼吸功能衰竭是LOPD患兒死亡的主要緣由。三、確診方法GAA酶活性測定：GAA酶活性的測定對糖原累積?、蛐偷脑\斷起重要作用。可檢測靜脈血、干血紙片、皮膚成纖維細胞或肌肉組織的GAA酶活性。常用方法包括熒光分析法GAA測定GAA酶活性可較好區(qū)分GAANBS。GAA基因變異分析：檢出雙等位基因致病變異有確診意義。已經(jīng)報道的GAA基因變異有910種。其中620種〔68.1%〕為不同嚴峻程度的致病性變異，包括嚴峻致病、可能不290種。可通過提取靜脈血、干血紙片樣本或組織標本的DNA進展基因檢測。常用檢測方法為Sanger測序及二代基因測序技術。GAA基因變異具有種族和地域差異性。GAA基因〔變異是中國D〔則是GAAc.1726G>A〔p.G576S〕與c.2065G>A〔p.E689K〕可降低GAA酶活性，但并不導致糖原累積病Ⅱ型的發(fā)生，故稱為假性缺陷等位基因。陳婷等爭論覺察中國人群中假性缺陷等位基因A純合子頻率為3，當6A5A純合變異頻率為〔［；］單倍體型頻率為〔6。四、關心檢查〔一〕肌肉4~10倍，但無特異性。IOPD95%的LOPD3CT、磁共振成像〔magneticresonanceimaging，MRI〕或超聲檢查，有助于了解肌肉受累狀況，但無特異性。4.肌肉活檢：肌肉病理特點是肌纖維空泡變性，空泡大小和形態(tài)各異，糖原染色陽性，積病Ⅱ型的兒童中，肌肉活檢不推舉作為首選方法。IOPD患兒的麻醉風險較高，不建議肌肉活檢?！捕承呐K胸部X線片：顯示心臟增大。心電圖：表現(xiàn)為PR間期縮短、QRS波群電壓增高和T波倒置，可伴有不同程度的心律失常。超聲心動圖：全心肌肥厚且動態(tài)監(jiān)測呈進展性加重，心腔狹?。辉缙诎榛虿话樽笫伊鞒龅拦Ｗ?，左室射血分數(shù)多正常；晚期可消滅左心室擴張，左室射血分數(shù)明顯下降。心臟MRI：了解糖原累積病Ⅱ型患兒心肌受累的特點和程度，用于病情評估。〔三〕呼吸系統(tǒng)睡眠呼吸監(jiān)測：了解LOPD患兒呼吸肌受累程度，明確是否存在睡眠呼吸障礙等。五、診斷思路助檢查，以盡早明確診斷，評估病情，指導治療。糖原累積?、蛐痛_診有賴于GAA酶活性缺乏或降低及GAA雙等位基因檢出致病變異1。圖1兒童糖原累積?、蛐驮\斷路徑IOPDX線片、GAAGAA兒童LOPD：當血清肌酸激酶上升，合并消滅以中軸肌和四肢肌肉受累為主的緩慢進展性肌無力或肌電圖消滅以短陣強直電位為特征的肌源性損害或緣由不明的呼吸衰竭或呼吸功能障礙時，應考慮糖原累積?、蛐偷目赡埽吮M早行GAA酶活性測定和GAA基因分析。六、鑒別診斷IOPD需與以下疾病鑒別：嬰兒型脊髓性肌萎縮癥1型、先天性肌養(yǎng)分不良癥、心內(nèi)減低癥、糖原累積?、骯型和Ⅳ型、原發(fā)性肉堿缺乏癥、Danon病、線粒體肌病和Prader-Willi兒童LOPD需與以下疾病鑒別：肢帶型肌養(yǎng)分不良癥，Becker型肌養(yǎng)分不良癥，肩腓肌綜合征，脊柱強直綜合征，重癥肌無力，脊髓性肌萎縮癥，多發(fā)性肌炎，糖原累積?、骯型、Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅶ型，Danon七、治療和治理早期診斷和早期治療是改善糖原累積?、蛐突純侯A后的關鍵呼吸、神經(jīng)、骨科、康復、養(yǎng)分、語言訓練等多學科。以rhGAA治療為核心的ERT是目前各型糖原累積病Ⅱ型患兒最有效的治療方法?！惨弧矱RT批準使用rhGAA治療IOPD患兒。6ERT可延長IOPD患兒壽命，395%。不同IOPD患兒的ERT〔cross-reactiveimmunologicmaterial，CRIM〕狀態(tài)等有關。2023年美國FDA批準使用rhGAA治療LOPD患者以降低病死率，提高生活質量。TDD患兒假設有肌無力病癥〔或〕呼吸功能減退伴肌酸激酶增高時應賜予ERT試賜予1年的D患兒的近端肌力和肺功能改善或穩(wěn)定。2.ERTGAAGAAIOPD患兒還需評估心臟和聽力等，有條件時評估CRIM狀態(tài)。ERT20mg/kg，每2周1次緩慢靜脈滴注，建議長期治療。ERT與CRIM評估和免疫耐受誘導：當賜予ERT后，患兒免疫系統(tǒng)會將其作為外來抗原而誘導機體產(chǎn)生中和抗體，從而嚴峻減弱ERT療效。約25%IOPD患兒體內(nèi)無GAA蛋白表達，導致CRIM陰性。幾乎全部的CRIM陰性患兒和少局部CRIM陽性患兒在承受ERT治療后會產(chǎn)生抗rhGAAIgG抗體，但CRIM陰性患兒產(chǎn)生抗體的速度更快，抗體滴度更高。目前國內(nèi)尚未開展CRIM檢測。對于CRIM陰性IOPD患兒，在承受ERT前可賜予免疫耐受誘CD20單抗〔利妥昔單抗、甲氨蝶呤和免疫球蛋白聯(lián)合應用。免疫耐受誘導尚不是IOPD患兒標準治療方案的一局部。ERT后隨訪：ERT開頭后，應每3~6個月進展1次身高、體重、養(yǎng)分、運動和肺功能評估；IOPDERT相關反響：靜脈輸注可能發(fā)生輸注相關反響〔如發(fā)熱、皮疹、顏面水腫等〕和超ERT，當消滅嚴峻的過敏反響如過敏性休克應馬上停頓輸注?！捕逞h(huán)系統(tǒng)治理IOPD患兒心臟受累是影響預后的最主要因素，其處理需由閱歷豐富的小兒心血管專業(yè)醫(yī)生依據(jù)相關指南慎重打算?！瞓rainnatriureticpeptide，BNP〕或腦鈉肽前體〔proBNP〕水平明顯上升，且左心室射血分數(shù)降低者可賜予〔angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI〕BNP或proBNP水平明顯上升但左心室射血分數(shù)正常者可單純賜予利尿劑和ACEI。洋地黃制劑和其他增加心肌收縮力的藥物，利尿劑和降低心臟后負荷藥物的使用〔如β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑〕也應慎重?！踩澈粑到y(tǒng)治理IOPD患兒呼吸肌無力常伴有嚴峻心肌病變，藥物治療要綜合評估心肺功能后進展。對癥治療除實行避開嗆奶、定期翻身拍背、氣道濕化等常規(guī)措施外，可賜予機器關心排痰等。LOPD患兒呼吸肌關心治療包括呼吸肌訓練，人工關心咳嗽，高頻胸壁震蕩和肺內(nèi)震蕩通氣關心咳嗽等。并在呼吸專科醫(yī)生指導下選擇無創(chuàng)機械通氣或有創(chuàng)機械通氣治療?！埠喎Q流感疫苗和肺炎疫苗等以降低呼吸道感染的發(fā)生率和嚴峻程度，同時推舉患兒父母及其照看者每年接種流感疫苗等?！菜摹诚到y(tǒng)及養(yǎng)分治理生素及微量元素的攝入。關心喂養(yǎng)方法包括體位喂養(yǎng)、鼻胃管喂養(yǎng)、胃造瘺或腸外養(yǎng)分等。建議LOPD〔占總熱量、低碳水化合物〔占總熱量〕飲食，攝入維生素D30。〔五〕運動康復建議在心臟、呼吸和康復治療專科醫(yī)生共同指導下進展。IOPD患兒應依據(jù)心肺功能選要時使用矯形器。LOPD加重肌肉損傷。運動訓練應循序漸進，每周3~5次，每次訓練量為該年齡理論運動訓練最60%~75%；可承受步行、跑步機、自行車、水中閑逛、游泳等多種輕到中等強度的有D、鈣和雙膦酸鹽等抗骨質疏松藥物?！擦称渌鸌OPD患兒全身麻醉時發(fā)生心肺并發(fā)癥的風險大，全身麻醉前后削減或避開使用降