兒童糖原累積病Ⅱ型診斷及治療中國(guó)專家共識(shí)(2023年版)

兒童糖原累積?、蛐驮\斷及治療中國(guó)專家共識(shí)摘要糖原累積?、蛐褪悄壳八ㄒ粚儆谌苊阁w貯積癥的糖原累積病型的診斷和治療，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組組織相關(guān)專家在2023版專家共識(shí)的根底上，結(jié)合近10年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)兒童糖原累積?、蛐偷淖钤\治爭(zhēng)論進(jìn)展及相關(guān)中國(guó)專家的臨床閱歷總結(jié)，制定了適合中國(guó)國(guó)情的兒童糖原累積?、蛐驮\治專家共識(shí)。2023年，中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組、中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)南，2023年特異性酶替代治療〔enzymereplacementtherapy，ERT〕藥物重組人類酸性α-〔recombinanthumanacidalpha-glucosidase，rhGAA〕中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)內(nèi)分泌遺傳代謝學(xué)組組織相關(guān)專家在2023版專家共識(shí)的根底上，結(jié)合近10年來國(guó)內(nèi)外有關(guān)兒童糖原累積?、蛐偷淖钤\治爭(zhēng)論進(jìn)展及相關(guān)中國(guó)專家的臨床閱歷糖原累積?、蛐偷臉?biāo)準(zhǔn)化診斷和治療供給指導(dǎo)。一、臨床分型及臨床表現(xiàn)〔infantiletee〕和晚發(fā)型龐貝病tee。依據(jù)起病年齡不同，LOPD〔18。IOPD：1歲內(nèi)起病，GAA嚴(yán)峻缺乏。主要累及骨骼肌和心肌，特征為全身性肌力肌3發(fā)育緩慢，喂養(yǎng)及吞咽困難，呼吸費(fèi)力等。體格檢查示肌力肌張力低下、心臟增大、肝臟腫大及舌體增大。常伴體重不增、反復(fù)肺炎、呼吸困難、胃食管反流、胃排空延遲等，亦可見眼瞼下垂及斜視。心臟超聲顯示心肌肥厚。IOPD患兒病情進(jìn)展快速，假設(shè)無(wú)有效治療，常于1歲左右死于心力衰竭及呼吸衰竭。少數(shù)患兒起病稍晚，病情進(jìn)展較慢，心臟受累較輕。兒童LOPD：1歲后起病，主要累及軀干肌、四肢近端肌群及呼吸肌，心臟一般不受累。首發(fā)病癥主要為疲乏、無(wú)力，少數(shù)以突發(fā)呼吸衰竭起病食管反流等，但腹瀉和便秘較為少見。青少年腦血管受累病例報(bào)道罕見。二、疾病自然史IOPD：消滅病癥的中位年齡為2.0月齡，診斷的中位年齡為4.7月齡，首次使用呼吸機(jī)支持治療的中位年齡為5.9月齡，12月齡、18月齡和24月齡時(shí)的生存率分別為25.7%、14.39.0%。心力衰竭和呼吸衰竭是患兒死亡的主要緣由。兒童LOPD：疾病進(jìn)展速度存在較大差異，其疾病嚴(yán)峻程度與疾病持續(xù)時(shí)間有關(guān)，而與年齡無(wú)直接相關(guān)性。在對(duì)LOPD患者的16年隨訪覺察，50%最終需輪椅支持，19%需呼吸13%和8LOPD患兒平均發(fā)病年齡14.9歲，從消滅首發(fā)病癥到確診約需要5年。呼吸功能衰竭是LOPD患兒死亡的主要緣由。三、確診方法GAA酶活性測(cè)定：GAA酶活性的測(cè)定對(duì)糖原累積?、蛐偷脑\斷起重要作用?？蓹z測(cè)靜脈血、干血紙片、皮膚成纖維細(xì)胞或肌肉組織的GAA酶活性。常用方法包括熒光分析法GAA測(cè)定GAA酶活性可較好區(qū)分GAANBS。GAA基因變異分析：檢出雙等位基因致病變異有確診意義。已經(jīng)報(bào)道的GAA基因變異有910種。其中620種〔68.1%〕為不同嚴(yán)峻程度的致病性變異，包括嚴(yán)峻致病、可能不290種?？赏ㄟ^提取靜脈血、干血紙片樣本或組織標(biāo)本的DNA進(jìn)展基因檢測(cè)。常用檢測(cè)方法為Sanger測(cè)序及二代基因測(cè)序技術(shù)。GAA基因變異具有種族和地域差異性。GAA基因〔變異是中國(guó)D〔則是GAAc.1726G>A〔p.G576S〕與c.2065G>A〔p.E689K〕可降低GAA酶活性，但并不導(dǎo)致糖原累積病Ⅱ型的發(fā)生，故稱為假性缺陷等位基因。陳婷等爭(zhēng)論覺察中國(guó)人群中假性缺陷等位基因A純合子頻率為3，當(dāng)6A5A純合變異頻率為〔［；］單倍體型頻率為〔6。四、關(guān)心檢查〔一〕肌肉4~10倍，但無(wú)特異性。IOPD95%的LOPD3CT、磁共振成像〔magneticresonanceimaging，MRI〕或超聲檢查，有助于了解肌肉受累狀況，但無(wú)特異性。4.肌肉活檢：肌肉病理特點(diǎn)是肌纖維空泡變性，空泡大小和形態(tài)各異，糖原染色陽(yáng)性，積?、蛐偷膬和校∪饣顧z不推舉作為首選方法。IOPD患兒的麻醉風(fēng)險(xiǎn)較高，不建議肌肉活檢?！捕承呐K胸部X線片：顯示心臟增大。心電圖：表現(xiàn)為PR間期縮短、QRS波群電壓增高和T波倒置，可伴有不同程度的心律失常。超聲心動(dòng)圖：全心肌肥厚且動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)呈進(jìn)展性加重，心腔狹?。辉缙诎榛虿话樽笫伊鞒龅拦Ｗ?，左室射血分?jǐn)?shù)多正常；晚期可消滅左心室擴(kuò)張，左室射血分?jǐn)?shù)明顯下降。心臟MRI：了解糖原累積?、蛐突純盒募∈芾鄣奶攸c(diǎn)和程度，用于病情評(píng)估?！踩澈粑到y(tǒng)睡眠呼吸監(jiān)測(cè)：了解LOPD患兒呼吸肌受累程度，明確是否存在睡眠呼吸障礙等。五、診斷思路助檢查，以盡早明確診斷，評(píng)估病情，指導(dǎo)治療。糖原累積病Ⅱ型確診有賴于GAA酶活性缺乏或降低及GAA雙等位基因檢出致病變異1。圖1兒童糖原累積病Ⅱ型診斷路徑IOPDX線片、GAAGAA兒童LOPD：當(dāng)血清肌酸激酶上升，合并消滅以中軸肌和四肢肌肉受累為主的緩慢進(jìn)展性肌無(wú)力或肌電圖消滅以短陣強(qiáng)直電位為特征的肌源性損害或緣由不明的呼吸衰竭或呼吸功能障礙時(shí)，應(yīng)考慮糖原累積?、蛐偷目赡?，宜盡早行GAA酶活性測(cè)定和GAA基因分析。六、鑒別診斷IOPD需與以下疾病鑒別：嬰兒型脊髓性肌萎縮癥1型、先天性肌養(yǎng)分不良癥、心內(nèi)減低癥、糖原累積病Ⅲa型和Ⅳ型、原發(fā)性肉堿缺乏癥、Danon病、線粒體肌病和Prader-Willi兒童LOPD需與以下疾病鑒別：肢帶型肌養(yǎng)分不良癥，Becker型肌養(yǎng)分不良癥，肩腓肌綜合征，脊柱強(qiáng)直綜合征，重癥肌無(wú)力，脊髓性肌萎縮癥，多發(fā)性肌炎，糖原累積?、骯型、Ⅳ型、Ⅴ型和Ⅶ型，Danon七、治療和治理早期診斷和早期治療是改善糖原累積?、蛐突純侯A(yù)后的關(guān)鍵呼吸、神經(jīng)、骨科、康復(fù)、養(yǎng)分、語(yǔ)言訓(xùn)練等多學(xué)科。以rhGAA治療為核心的ERT是目前各型糖原累積?、蛐突純鹤钣行У闹委煼椒ā！惨弧矱RT批準(zhǔn)使用rhGAA治療IOPD患兒。6ERT可延長(zhǎng)IOPD患兒壽命，395%。不同IOPD患兒的ERT〔cross-reactiveimmunologicmaterial，CRIM〕狀態(tài)等有關(guān)。2023年美國(guó)FDA批準(zhǔn)使用rhGAA治療LOPD患者以降低病死率，提高生活質(zhì)量。TDD患兒假設(shè)有肌無(wú)力病癥〔或〕呼吸功能減退伴肌酸激酶增高時(shí)應(yīng)賜予ERT試賜予1年的D患兒的近端肌力和肺功能改善或穩(wěn)定。2.ERTGAAGAAIOPD患兒還需評(píng)估心臟和聽力等，有條件時(shí)評(píng)估CRIM狀態(tài)。ERT20mg/kg，每2周1次緩慢靜脈滴注，建議長(zhǎng)期治療。ERT與CRIM評(píng)估和免疫耐受誘導(dǎo)：當(dāng)賜予ERT后，患兒免疫系統(tǒng)會(huì)將其作為外來抗原而誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生中和抗體，從而嚴(yán)峻減弱ERT療效。約25%IOPD患兒體內(nèi)無(wú)GAA蛋白表達(dá)，導(dǎo)致CRIM陰性。幾乎全部的CRIM陰性患兒和少局部CRIM陽(yáng)性患兒在承受ERT治療后會(huì)產(chǎn)生抗rhGAAIgG抗體，但CRIM陰性患兒產(chǎn)生抗體的速度更快，抗體滴度更高。目前國(guó)內(nèi)尚未開展CRIM檢測(cè)。對(duì)于CRIM陰性IOPD患兒，在承受ERT前可賜予免疫耐受誘CD20單抗〔利妥昔單抗、甲氨蝶呤和免疫球蛋白聯(lián)合應(yīng)用。免疫耐受誘導(dǎo)尚不是IOPD患兒標(biāo)準(zhǔn)治療方案的一局部。ERT后隨訪：ERT開頭后，應(yīng)每3~6個(gè)月進(jìn)展1次身高、體重、養(yǎng)分、運(yùn)動(dòng)和肺功能評(píng)估；IOPDERT相關(guān)反響：靜脈輸注可能發(fā)生輸注相關(guān)反響〔如發(fā)熱、皮疹、顏面水腫等〕和超ERT，當(dāng)消滅嚴(yán)峻的過敏反響如過敏性休克應(yīng)馬上停頓輸注?！捕逞h(huán)系統(tǒng)治理IOPD患兒心臟受累是影響預(yù)后的最主要因素，其處理需由閱歷豐富的小兒心血管專業(yè)醫(yī)生依據(jù)相關(guān)指南慎重打算。〔brainnatriureticpeptide，BNP〕或腦鈉肽前體〔proBNP〕水平明顯上升，且左心室射血分?jǐn)?shù)降低者可賜予〔angiotensinconvertingenzymeinhibitors，ACEI〕BNP或proBNP水平明顯上升但左心室射血分?jǐn)?shù)正常者可單純賜予利尿劑和ACEI。洋地黃制劑和其他增加心肌收縮力的藥物，利尿劑和降低心臟后負(fù)荷藥物的使用〔如β-受體阻滯劑、鈣離子拮抗劑〕也應(yīng)慎重?！踩澈粑到y(tǒng)治理IOPD患兒呼吸肌無(wú)力常伴有嚴(yán)峻心肌病變，藥物治療要綜合評(píng)估心肺功能后進(jìn)展。對(duì)癥治療除實(shí)行避開嗆奶、定期翻身拍背、氣道濕化等常規(guī)措施外，可賜予機(jī)器關(guān)心排痰等。LOPD患兒呼吸肌關(guān)心治療包括呼吸肌訓(xùn)練，人工關(guān)心咳嗽，高頻胸壁震蕩和肺內(nèi)震蕩通氣關(guān)心咳嗽等。并在呼吸?？漆t(yī)生指導(dǎo)下選擇無(wú)創(chuàng)機(jī)械通氣或有創(chuàng)機(jī)械通氣治療?！埠?jiǎn)稱流感疫苗和肺炎疫苗等以降低呼吸道感染的發(fā)生率和嚴(yán)峻程度，同時(shí)推舉患兒父母及其照看者每年接種流感疫苗等。〔四〕消化系統(tǒng)及養(yǎng)分治理生素及微量元素的攝入。關(guān)心喂養(yǎng)方法包括體位喂養(yǎng)、鼻胃管喂養(yǎng)、胃造瘺或腸外養(yǎng)分等。建議LOPD〔占總熱量、低碳水化合物〔占總熱量〕飲食，攝入維生素D30?！参濉尺\(yùn)動(dòng)康復(fù)建議在心臟、呼吸和康復(fù)治療專科醫(yī)生共同指導(dǎo)下進(jìn)展。IOPD患兒應(yīng)依據(jù)心肺功能選要時(shí)使用矯形器。LOPD加重肌肉損傷。運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練應(yīng)循序漸進(jìn)，每周3~5次，每次訓(xùn)練量為該年齡理論運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練最60%~75%；可承受步行、跑步機(jī)、自行車、水中閑逛、游泳等多種輕到中等強(qiáng)度的有D、鈣和雙膦酸鹽等抗骨質(zhì)疏松藥物。〔六〕其他IOPD患兒全身麻醉時(shí)發(fā)生心肺并發(fā)癥的風(fēng)險(xiǎn)大，全身麻醉前后削減或避開使用降