抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

Antibiotic-inducedSepsis抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥5/8/20241抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件主要內(nèi)容:膿毒癥概述抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥的概念發(fā)病機(jī)制臨床表現(xiàn)治療策略5/8/20242抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件膿毒癥概述5/8/20243抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件歷史回顧1991年前抗生素越來(lái)越多，sepsis發(fā)病率增加，死亡率未降（>30%）?？剐菘?擴(kuò)容：膠體？晶體？血管活性藥物：收縮劑?擴(kuò)張劑?5/8/20244抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件歷史回顧1991年后SIRSSepsisSeverSepsisSepticShockMODSMOF死亡率：>30%<10%5/8/20245抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件ACCP–SCCM聯(lián)席會(huì)議時(shí)間：1991年（1992年公布）專(zhuān)題：SIRS，Sepsis，MODS定義：SIRS：機(jī)體對(duì)炎性損傷的反應(yīng)Sepsis：SIRS+感染SevereSepsis：Sepsis+MODSSepticShock：Sepsis+頑固性低灌注MODS

5/8/20246抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

WhatisSIRS？全身炎癥反應(yīng)綜合征?5/8/20247抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

SIRS的診斷標(biāo)準(zhǔn):

1、呼吸加快２、心率加快３、體溫升高:３６‘Ｃ＞Ｔ＞３８’Ｃ４、白細(xì)胞升高或降低:

4000＞ＷＢＣ＞１２×109/L5/8/20248抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

Whatissepsis？

膿毒血癥?5/8/20249抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

什么膿毒血癥?

機(jī)體對(duì)免疫原性物質(zhì)的應(yīng)答性反應(yīng),表現(xiàn)為大量的針對(duì)抗原的免疫物質(zhì)產(chǎn)生,在清除抗原的同時(shí)損傷組織細(xì)胞導(dǎo)致器官功能障礙的病理生理過(guò)程。5/8/202410抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

現(xiàn)代醫(yī)學(xué)證實(shí)：

危重病的主要病理生理是

內(nèi)環(huán)境和免疫

失衡導(dǎo)致

自身免疫損傷！!5/8/202411抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

人體內(nèi)穩(wěn)態(tài)與內(nèi)環(huán)境平衡血液內(nèi)穩(wěn)態(tài)：循環(huán)、攜氧能力內(nèi)環(huán)境平衡；晶體環(huán)境－－電生理穩(wěn)態(tài)膠體環(huán)境－－白蛋白－水穩(wěn)態(tài)酸鹼環(huán)境－－生化穩(wěn)態(tài)－生物代謝5/8/202412抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

感染性疾病和傳染病的病理生理本質(zhì)

病原微生物—機(jī)體免疫反應(yīng)相互作用

1、機(jī)體戰(zhàn)勝疾病---同時(shí)造成免疫損傷—急性--SIRS2、病原摧毀機(jī)體----衰竭-----死亡---------CARS3、機(jī)體與致病因素相持---病情亞急性----MARS

慢性化5/8/202413抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

全身炎癥反應(yīng)綜合征(SIRS):

--急性期表現(xiàn)，病情早期，免疫功能亢進(jìn)。

代償性抗炎反應(yīng)綜合征（CARS）:

--晚期表現(xiàn)機(jī)體衰弱、器官?lài)?yán)重?fù)p傷，

--免疫功能低下，麻痹。

混合性抗炎反應(yīng)綜合征（MARS）:

--急性、亞急性、慢性表現(xiàn)同時(shí)存在，

--免疫混合性功能障礙5/8/202414抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件SCCMESICMACCPATSSIS時(shí)間：2001年（2002年公布）專(zhuān)題：重新審定SIRS，Sepsis，MODS定義：SIRS，Sepsis，SevereSepsis，SepticShock，MODS5/8/202415抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件SurvivingSepsisCampaign:guidelines2008SepsisinfectionplussystemicmanifestationsofinfectionSevereSepsisinfectionplussepsis-inducedorgandysfunctionortissuehypoperfusionSepticShocksepsisinducedhypotensionpersistingdespiteadequatefluidresuscitation5/8/202416抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

Sepsis的本質(zhì)之一

-—宿主自身免疫損傷細(xì)胞因子風(fēng)暴炎癥介質(zhì)瀑布呼吸爆發(fā)級(jí)聯(lián)反應(yīng)腸道細(xì)菌移位和腸源性毒素血癥腸道中心說(shuō)凝血系統(tǒng)和炎癥系統(tǒng)交互作用5/8/202417抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件參與sepsis的炎癥介質(zhì)細(xì)胞因子如TNF、IL、INF等組織胺如5-羥色胺氧自由基血小板激活因子凝血酶原內(nèi)毒素溶酶體酶補(bǔ)體生物活性物質(zhì)如整合素、選擇素、粘附分子等花生四烯酸代謝物包括白三烯、前列腺素5/8/202418抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件細(xì)胞因子風(fēng)暴和炎癥介質(zhì)瀑布5/8/202419抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件SIRS與CARS5/8/202420抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件病理生理：

促炎因子和抗炎因子的平衡Balancebetweenpro-andanti-inflammatorymediatorspro-inflammatory

anti-inflammatory

TNF-

,IL-1

,IFN-

,LT-

, IL-1RA,sTNFR,sIL-1R

IL-2,IL-8,IL-12,IL-18,C’ TGF-

,IL-4,IL-6,IL-10

LTB4,PAF,Kinine,NO IL-11,IL-13,PGE2,G-CSF

GM-CSF,chemokine,MIFantioxidants,IFN-a

5/8/202421抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件凝血-炎癥系統(tǒng)CROSS-TALK血小板降低凝血功能障礙出血5/8/202422抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件Sepsis的本質(zhì)之二

——微循環(huán)障礙5/8/202423抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件缺血時(shí)微循環(huán)出現(xiàn)氧合不均衡，表現(xiàn)為:富氧區(qū)與低氧區(qū)相鄰。低氧的微循環(huán)區(qū)域稱(chēng)之為微循環(huán)衰弱單元(WMU)。5/8/202424抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件Examplesofhighandlowcapillarydensity.ThecapillarydensitywascalculatedsimilartothetechniqueofDeBackeretal.1Agridofequidistantverticalandhorizontallineswassuperimposedontheimage.Thevesseldensitywascalculatedasthenumberofsmallvessels(20m)intersectingthelinesofthegriddividedbythetotallengthofthelinesyieldingthenumberofsmallvesselspermillimeter.TheimageinArepresentsahighcapillarydensity,andtheimageinBrepresentsalowcapillarydensity.Real-timevideosequencesoforthogonalpolarizationspectralimaginginseveresepsisandsepticshockareavailablefromtheauthorsthroughafiledownload.5/8/202425抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件Sepsis的本質(zhì)之三

——亞細(xì)胞結(jié)構(gòu)損傷與內(nèi)呼吸障礙

MMDS--對(duì)sepsis的新認(rèn)識(shí)MicrocirculatoryandMitochondrial

DistressSyndrome微循環(huán)和線(xiàn)粒體窘迫綜合征內(nèi)呼吸窘迫綜合征???5/8/202426抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

人體供氧過(guò)程

肺-肺循環(huán)

體循環(huán)

毛細(xì)血管--組織細(xì)胞

氣體交換

氧輸送

氣體交換

DO2

DO2

VO2，AO2

外呼吸內(nèi)呼吸

ARDS

SHOCK

MMDS5/8/202427抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件MMDS的表現(xiàn):MMDS包含了一系列微循環(huán)和線(xiàn)粒體功能障礙的癥狀和體征，并且在全身大血管復(fù)蘇后會(huì)自我放大選擇治療方案時(shí)恢復(fù)微循環(huán)灌注和功能至關(guān)重要5/8/202428抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件抗生素誘導(dǎo)性膿毒Antibiotic-InducedSepsis(AIS)5/8/202429抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件概念抗生素在殺滅病原微生物的同時(shí)，導(dǎo)致細(xì)菌細(xì)胞壁產(chǎn)物大量釋放（如，脂多糖），做為抗原成分刺激機(jī)體產(chǎn)生過(guò)度免疫反應(yīng)，造成機(jī)體免疫損傷急劇加重的病理生理過(guò)程。5/8/202430抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件發(fā)病機(jī)理

機(jī)體經(jīng)抗生素治療后，內(nèi)毒素釋放增加，循環(huán)內(nèi)毒素導(dǎo)致宿主過(guò)度的炎癥反應(yīng)(SIRSorSepsisCascade)。腸道菌群失調(diào)、腸道屏障損傷，啟動(dòng)Sepsis。5/8/202431抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

對(duì)于單純細(xì)菌感染的患者，抗生素介導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放對(duì)機(jī)體影響有限。

但對(duì)于病情進(jìn)展中的severesepsis或發(fā)展為septicshock的患者,由抗素素介導(dǎo)的內(nèi)毒素的產(chǎn)生，對(duì)機(jī)體則是雪上加霜、危害巨大。5/8/202432抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件革蘭氏陰性菌細(xì)胞壁上的內(nèi)毒素（LPS）是病原體的主要致病成分。革蘭氏陽(yáng)性菌細(xì)胞壁上具有包括多種外毒素在內(nèi)的各種免疫原性成分。5/8/202433抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件細(xì)菌的各種產(chǎn)物，如革蘭氏陽(yáng)性菌的外毒素和革蘭氏陰性菌的內(nèi)毒素，從不同途徑啟動(dòng)的宿主炎癥反應(yīng)導(dǎo)致Sepsis，并可以進(jìn)一步發(fā)展成為Severesepsis和Septicshock.5/8/202434抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

內(nèi)毒素指革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁上脂多糖(Lipopolysacharide，LPS)的生物活性。內(nèi)毒素在Sepsis的發(fā)病機(jī)制中起重要作用。5/8/202435抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件內(nèi)毒素是LPS復(fù)合體，是革蘭氏陰性細(xì)菌細(xì)胞壁的主要成分。LPS具有兩個(gè)組份：多糖和類(lèi)脂A。類(lèi)脂A在細(xì)菌家族中高度保守，是主要毒性成份。5/8/202436抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

一旦類(lèi)脂A出現(xiàn)在循環(huán)中，即可導(dǎo)致機(jī)體釋放內(nèi)源性炎癥介質(zhì)，如，TNF-ɑ，IL-1，IL-6及其他細(xì)胞因子。5/8/202437抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件內(nèi)毒素在革蘭氏陰性菌死亡、裂解后從細(xì)胞壁上游離出來(lái)，細(xì)菌的分裂繁殖也能自發(fā)釋放一些內(nèi)毒素。游離內(nèi)毒素與結(jié)合在細(xì)菌壁上的內(nèi)毒素相比，其生物學(xué)活性大大增強(qiáng)。

5/8/202438抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件內(nèi)毒素是膿毒癥發(fā)病重要的始動(dòng)因子，與單核一巨噬細(xì)胞膜表面的受體結(jié)合，啟動(dòng)TLR4受體介導(dǎo)的復(fù)雜信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的“瀑布鏈”，最終激活核轉(zhuǎn)錄因子NF-kb，刺激機(jī)體免疫細(xì)胞釋放大量炎癥介質(zhì)。5/8/202439抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件革蘭氏陽(yáng)性菌不需要細(xì)菌增殖或裂解，即可釋放具有各種生物活性的外毒素。其細(xì)胞壁組分肽聚糖（PG）、磷壁酸（TA）和膜磷壁酸（LTA）抗原性很強(qiáng)，可與單核—巨噬細(xì)胞膜受體結(jié)合，也可通過(guò)不同信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)通路激活NF-kb。5/8/202440抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

內(nèi)毒素和外毒素還具有超抗原組份，為某種T細(xì)胞亞群的絲裂原，不需要經(jīng)過(guò)抗原提呈細(xì)胞。

Inaddition,theyhavesuperantigenicproperties,meaningthattheyaremitogenicforcertainT-cellsubsetsbutdonotrequireprocessingbyantigenpresentingcells.5/8/202441抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

一般來(lái)講，殺菌劑較抑菌劑釋放的內(nèi)毒素多。青霉素、頭孢菌素等作用于細(xì)胞壁上的抗生素，較蛋白合成抑制劑等其他作用方式的抗生素，釋放內(nèi)毒素更多。5/8/202442抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

青霉素結(jié)合蛋白（Penicillin-bindingproteins,PBP)存在于是細(xì)菌細(xì)胞壁上的酶類(lèi)，負(fù)責(zé)細(xì)菌的合成。也是B內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素的主要靶體?？股氐目咕饔靡蕾?lài)抗生素與PBP的親和力。

當(dāng)暴露于抗生素后，革蘭氏陰性菌可釋放不同劑量的內(nèi)毒素。5/8/202443抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

具PBP1親和力的B內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素，可快速殺菌而不增加內(nèi)毒素的釋放。具PBP2親和力的抗生素，可使細(xì)菌變形成為球漿體失去功能，但不破壞細(xì)胞壁，亦不顯著增加內(nèi)毒素的釋放。5/8/202444抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

優(yōu)先與PBP3結(jié)合的抗生素能導(dǎo)致細(xì)菌形成細(xì)絲，增加細(xì)菌表面積，使細(xì)胞壁的成分增多。從而可引起大量的內(nèi)毒素釋放。5/8/202445抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件選擇性結(jié)合PBP1的抗生素：先鋒霉素，頭孢磺啶頭孢他啶在高血藥濃度時(shí)選擇性結(jié)合PBP1選擇性結(jié)合PBP2的抗生素：美西林，克拉維酸，亞胺培南，碳青霉烯5/8/202446抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件選擇性結(jié)合PBP3的抗生素：

頭孢呋辛，頭孢噻肟，哌拉西林，美洛西林，氨曲南。低藥物濃度時(shí)選擇性結(jié)合PBP3的抗生素：

頭孢呋辛，頭孢噻肟，哌拉西林，美洛西林，氨曲南。與抗生素介導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放有關(guān)。5/8/202447抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

喹喏酮類(lèi)通過(guò)抑制細(xì)菌DNA合成來(lái)抑制蛋白合成，但也可引起一定量?jī)?nèi)毒素的釋放。

5/8/202448抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件氨基糖甙類(lèi)抑制細(xì)菌蛋白合成，能快速殺菌但不伴有內(nèi)毒素的大量釋放，甚至還可以減少由B內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素介導(dǎo)的內(nèi)毒素釋放。在治療嚴(yán)重感染時(shí)，如進(jìn)行性的severesepsis和septicshock，氨基糖甙類(lèi)與B內(nèi)酰胺類(lèi)抗生素聯(lián)用效果較好。5/8/202449抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件能影響抗生素誘導(dǎo)內(nèi)毒素釋放的因素還有給藥方式與藥物濃度、抗生素對(duì)細(xì)菌的殺菌強(qiáng)度、細(xì)菌類(lèi)型、聯(lián)用抗生素或其它藥物以及宿主的基礎(chǔ)疾病和生理狀態(tài)等。內(nèi)毒素釋放量與殺死細(xì)菌的數(shù)量成正比,但更為重要的可能是抗生素改變了細(xì)菌的生長(zhǎng)方式,由此引起大量?jī)?nèi)毒素釋放有時(shí)對(duì)機(jī)體來(lái)說(shuō)可能是致命的。5/8/202450抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

對(duì)于嚴(yán)重膿毒癥患者，額外的毒素釋放可以造成致命性打擊，因此，抗生素種類(lèi)和劑量的選擇尤為重要。

5/8/202451抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

頭孢呋辛，奈替米星，環(huán)丙沙星應(yīng)用于早期sepsis較為安全。5/8/202452抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件

多粘菌素B，慶大霉素，

阿米卡星，妥布霉素具有中和內(nèi)毒素的作用。5/8/202453抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件AMTselectiveforPBP1and2CephalorlidineCefsulodinCeftazidime(HC).CarbapenemsMecillinamClavulanicacidImipenemAminoglycoside5/8/202454抗生素誘導(dǎo)性膿毒癥滄州人民醫(yī)院.new課件AMTselectiveforPBP3Cefuroxime

頭孢呋辛Cefotaxime

頭孢噻肟Piperacillin哌拉西林