胰島素口服降糖藥

胰島素口服降糖藥5/9/20241胰島素口服降糖藥糖尿病概述糖尿?。―iabetesmellitus）是一種全身慢性代謝性疾病。是由于胰島素分泌絕對或/和相對不足，胰島素的生物效應(yīng)降低，引起的以高血糖為特征的一組代謝病。5/9/20242胰島素口服降糖藥糖尿病研究歷史《黃帝內(nèi)經(jīng)》：消渴漢，張仲景，《金匱要略》：男于消渴，小便數(shù)多，日飲一斗，小便亦一斗。明，《趙氏醫(yī)貫》：飲一升，溺一升，飲一斗，溺一斗，試嘗其味甘而不咸。1672年，Thomuswillis命名“Diabetesmellitus”。5/9/20243胰島素口服降糖藥糖尿病并發(fā)癥急性并發(fā)癥：高滲性非酮癥糖尿病昏迷、酮癥酸中毒慢性并發(fā)癥：動(dòng)脈粥樣硬化：心、腦神經(jīng)病變；多發(fā)性周圍神經(jīng)病變；皮膚及其它：皮膚潰瘍、皮膚真菌感染、急性細(xì)菌性感染5/9/20244胰島素口服降糖藥5/9/20245胰島素口服降糖藥糖尿病的分類Ⅰ型糖尿病-胰島素依賴性糖尿?。ㄓ啄晷停?/p>

（insulindependentdiabetesmellitus，IDDM）自身免疫機(jī)制引起B(yǎng)細(xì)胞破壞，胰島素絕對缺乏Ⅱ型糖尿病-非胰島素依賴型糖尿?。╪on-insulindependentdiabetesmellitus，NIDDM）B細(xì)胞功能低下，胰島素相對缺乏與胰島素抵抗5/9/20246胰島素口服降糖藥胰腺具有內(nèi)分泌功能的部分為胰島，有五種功能不同的細(xì)胞類型：

A細(xì)胞，20％，分泌胰高血糖素（glucagon）；

B細(xì)胞，75％，分泌胰島素（insulin）；

D細(xì)胞，5％，分泌生長抑素（SS）；

D1細(xì)胞，分泌血管活性腸肽（VIP）；

PP細(xì)胞，分泌胰多肽（PP）。5/9/20247胰島素口服降糖藥胰島素（insulin）結(jié)構(gòu)：A、B兩條多肽鏈組成的酸性蛋白質(zhì)，A鏈含21個(gè)aa殘基，B鏈含30個(gè)aa殘基，A、B兩鏈通過兩個(gè)二硫鍵共價(jià)相連。5/9/20248胰島素口服降糖藥胰島素的發(fā)現(xiàn)1926年，首次從動(dòng)物胰臟中提取到胰島素結(jié)晶1955年，闡明胰島素序列的一級結(jié)構(gòu)1965年9月17日，中國首次完整人工合成了結(jié)晶牛胰島素。這是當(dāng)時(shí)人工合成的具有生物活性的最大的天然有機(jī)高分子化合物，實(shí)驗(yàn)的成功使中國成為第一個(gè)合成蛋白質(zhì)的國家。5/9/20249胰島素口服降糖藥胰島素來源動(dòng)物胰島素：從豬和牛的胰腺中提取。半合成人胰島素：將豬胰島素第30位丙氨酸，置換成與人胰島素相同的蘇氨酸，即為半合成人胰島素。生物合成人胰島素：利用生物工程技術(shù)，獲得的高純度的生物合成人胰島素。

5/9/202410胰島素口服降糖藥體內(nèi)過程是一種蛋白質(zhì)，易被酶消化，口服無效，注射給藥，皮下注射吸收快，尤以前臂外側(cè)和腹壁明顯。主要在肝、腎和肌肉中被谷胱甘肽轉(zhuǎn)氨酶還原二硫鍵成巰基，使A、B兩鏈分開滅活，進(jìn)而被蛋白酶水解成短肽或aa。嚴(yán)重肝腎功能不良影響其滅活。5/9/202411胰島素口服降糖藥藥理作用糖代謝：加速全身組織（除腦）對葡萄糖的攝取和利用，減少血糖的來源，降低血糖。1）促進(jìn)葡萄糖進(jìn)入細(xì)胞,加速葡萄糖的利用。2）促進(jìn)肝臟等對葡萄糖的酵解和氧化。3）促進(jìn)肝、肌糖原的合成和儲(chǔ)存。4）促進(jìn)葡萄糖轉(zhuǎn)變?yōu)橹竞桶被帷?）抑制糖原分解和異生，使血糖降低。5/9/202412胰島素口服降糖藥食物甘油aa乳酸肝糖原血糖CO2H2O能量脂肪肝/肌糖原尿糖××5/9/202413胰島素口服降糖藥脂肪代謝：增加脂肪酸和葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)脂肪的合成；抑制脂肪酶、腎上腺素、生長激素及高血糖素的脂肪分解作用。蛋白質(zhì)代謝：增加氨基酸轉(zhuǎn)運(yùn)，促進(jìn)蛋白質(zhì)的合成，抑制蛋白質(zhì)的分解。加快心率，增加心肌收縮力，減少腎血流。鉀離子轉(zhuǎn)運(yùn)：促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞增加細(xì)胞內(nèi)K+濃度，降低血鉀。5/9/202414胰島素口服降糖藥

胰島素的生理作用作用（↑合成，貯能）糖尿病三多一少物質(zhì)代謝糖

全身組織對糖的攝取儲(chǔ)存、利用

血糖

尿糖

滲透性利尿

多飲多尿尿糖排出多

多食脂

合成，抑制分解

脂

脂、蛋大量分解

體重

蛋

合成，抑制分解

蛋

5/9/202415胰島素口服降糖藥作用機(jī)制胰島素受體由2個(gè)亞單位和2個(gè)β亞單位經(jīng)二硫鍵連接組成。亞單位裸露在細(xì)胞膜外，有胰島素結(jié)合部位；β亞單位是帶有酪氨酸蛋白激酶（TPK）活性的跨膜蛋白。胰島素與

亞單位結(jié)合β亞單位自身磷酸化，進(jìn)而激活亞基上的TPK其他細(xì)胞內(nèi)活性蛋白的系列磷酸化級聯(lián)反應(yīng)

產(chǎn)生降血糖等生物效應(yīng)。5/9/202416胰島素口服降糖藥胰島素受體結(jié)構(gòu)及信號轉(zhuǎn)導(dǎo)示意圖5/9/202417胰島素口服降糖藥臨床應(yīng)用糖尿病1）IDDM2）NIDDM經(jīng)飲食控制和口服降糖藥不能控制者3）發(fā)生各種急性或嚴(yán)重并發(fā)癥的糖尿病：如酮癥酸中毒及非酮癥性高滲性昏迷。4）合并重度感染、消耗性疾病、高熱、妊娠、創(chuàng)傷以及手術(shù)的各型糖尿病。5/9/202418胰島素口服降糖藥高鉀血癥：胰島素及Glu進(jìn)入細(xì)胞時(shí)，可將K+帶入細(xì)胞，故可將胰島素加入葡萄糖液內(nèi)靜滴治療高鉀血癥。糾正細(xì)胞內(nèi)缺鉀：合用葡萄糖、胰島素和氯化鉀液靜滴，促進(jìn)K+進(jìn)入細(xì)胞，用于心急梗死早期，可防止心肌兵變時(shí)的心律失常。5/9/202419胰島素口服降糖藥不良反應(yīng)低血糖反應(yīng)：最常見和嚴(yán)重的不良反應(yīng)，胰島素過量所致，表現(xiàn)為饑餓、虛弱、出汗、心悸、蒼白、頭痛、焦慮、振顫等；嚴(yán)重可致低血糖休克，大腦皮質(zhì)功能明顯失調(diào)，表現(xiàn)為驚厥、昏迷甚至死亡。過敏反應(yīng)：來自動(dòng)物的胰島素與人的結(jié)構(gòu)有差異，具有抗原性；制劑純度低，雜質(zhì)所致。5/9/202420胰島素口服降糖藥胰島素抵抗

1）急性抵抗：多因并發(fā)感染、創(chuàng)傷、手術(shù)等應(yīng)激狀態(tài)所致，使胰島素作用銳減，需增加胰島素劑量達(dá)數(shù)百乃至數(shù)千單位。（原因：出現(xiàn)血中拮抗胰島素作用的物質(zhì)增多；pH降低時(shí)，可減少胰島素與受體結(jié)合；血中有大量游離脂肪酸和酮體，妨礙葡萄糖攝取、利用。辦法是消除誘因并加大用量。）

2）慢性抵抗：因?yàn)轶w內(nèi)產(chǎn)生了抗胰島素抗體；靶細(xì)胞膜上胰島素受體數(shù)目減少；靶細(xì)胞膜上葡萄糖轉(zhuǎn)運(yùn)系統(tǒng)失常。皮下注射局部可出現(xiàn)紅腫、硬結(jié)和皮下脂肪萎縮。5/9/202421胰島素口服降糖藥胰島素制劑分類及特點(diǎn)分類藥物注射途徑作用時(shí)間（h）給藥時(shí)間適應(yīng)癥開始高峰維持短效普通胰島素靜脈皮下立即0.5～10.52～425～10急癥時(shí)早、中、晚餐前半小時(shí)重癥搶救中效低精蛋白鋅胰島素皮下2～48～1218～24早、晚餐前1小時(shí)血糖波動(dòng)大不易控制患者珠蛋白鋅胰島素皮下2～46～1212～18早、晚餐前1小時(shí)長效精蛋白鋅胰島素皮下4～616～1824～36早、晚餐前1小時(shí)長期維持5/9/202422胰島素口服降糖藥注射方法注射器注射、胰島素高壓注射器、胰島素注射筆、胰島素泵是胰島素注射裝置發(fā)展史上的“四部曲”。注射器:經(jīng)濟(jì)胰島素筆:不疼胰島素泵:接近人體需要5/9/202423胰島素口服降糖藥胰島素銷售狀況2003年全球胰島素市場已達(dá)40多億美元我國注冊的進(jìn)口胰島素主要有美國禮來、丹麥諾和諾德的人胰島素產(chǎn)品，已占據(jù)了國內(nèi)醫(yī)院1／3左右的市場。市場上銷售最好的是中效胰島素，位居第二的是短效胰島素。5/9/202424胰島素口服降糖藥口服降血糖藥胰島素增敏藥磺酰脲類雙胍類α-葡萄糖苷酶抑制劑5/9/202425胰島素口服降糖藥胰島素增敏藥一類具有2,4-二酮噻唑烷結(jié)構(gòu)的化合物。能改善B細(xì)胞功能，顯著改善胰島素抵抗和相關(guān)的代謝紊亂，對Ⅱ型糖尿病和心血管并發(fā)癥療效明顯。5/9/202426胰島素口服降糖藥藥物羅格列酮rosiglitazone吡格列酮pioglitazone曲格列酮troglitazone環(huán)格列酮ciglitazone恩格列酮englitazone5/9/202427胰島素口服降糖藥藥理作用改善胰島素抵抗、降低高血糖

1）羅格列酮治療II型糖尿病，可降低骨骼肌、脂肪和肝臟的胰島素抵抗；與磺酰脲類或二甲雙胍聯(lián)合治療可顯著降低胰島素抵抗，并使B細(xì)胞功能改善。2）明顯降低患者的空腹血糖、餐后血糖、血漿胰島素及游離脂肪酸水平。5/9/202428胰島素口服降糖藥改善脂肪代謝紊亂：顯著降低Ⅱ型糖尿病者的甘油三酯，增加總膽固醇和HDL-C水平。防治Ⅱ型糖尿病血管并發(fā)癥：可抑制血小板聚集、炎癥反應(yīng)和內(nèi)皮細(xì)胞的增生，抗動(dòng)脈粥樣硬化。延緩蛋白尿的發(fā)生，減輕腎小球的病理改變。改善B細(xì)胞功能：增加胰島的面積、密度和胰島中胰島素的含量，阻止胰島B細(xì)胞衰退；降低高胰島素血癥和血漿游離脂肪酸水平，保護(hù)B細(xì)胞。5/9/202429胰島素口服降糖藥作用機(jī)制與臨床應(yīng)用是過氧化物酶增殖體激活受體γ（PPARγ）強(qiáng)激動(dòng)劑。PPARγ在調(diào)控脂肪細(xì)胞分化和調(diào)控糖、脂肪、能量代謝等多種代謝中起著重要作用，與調(diào)節(jié)胰島素反應(yīng)性基因轉(zhuǎn)錄有關(guān)。用于治療胰島素抵抗和Ⅱ型糖尿病。5/9/202430胰島素口服降糖藥不良反應(yīng)貧血、水腫、嗜睡、肌肉和骨骼痛、頭痛、消化道癥狀等。曲格列酮對極少數(shù)高敏人群具有明顯的肝毒性，可引起肝功能衰竭甚至死亡。應(yīng)常規(guī)檢測肝功能。5/9/202431胰島素口服降糖藥磺酰脲類第一代：在磺胺類藥物基礎(chǔ)上發(fā)展而來甲苯磺丁脲tolbutamide,D860氯磺苯脲chlorpropamide第二代：苯環(huán)上接帶芳香環(huán)的碳酰胺，作用數(shù)十至百倍格列苯脲gluburide，優(yōu)降糖格列吡嗪glipizide，吡磺環(huán)己脲格列美脲glimepiride第三代：在磺酰脲的尿素部分加一個(gè)二環(huán)雜環(huán)，還具改變PLT功能格列奇特gliclazide5/9/202432胰島素口服降糖藥體內(nèi)過程口服吸收快，血漿蛋白結(jié)合率高，肝代謝：氧化成羥基化合物,并迅速從尿中排出。5/9/202433胰島素口服降糖藥藥理作用及機(jī)制降血糖：對正常人和胰島功能尚存者。①刺激胰島B細(xì)胞釋放胰島素：與磺酰脲受體結(jié)合→阻滯ATP敏感鉀通道→細(xì)胞膜去極化→鈣通道開放→細(xì)胞內(nèi)Ca2+↑→胰島素釋放；②降低血清糖原水平；③增加胰島素與靶組織的親和力，增強(qiáng)胰島素作用。5/9/202434胰島素口服降糖藥抗利尿作用：氯磺苯脲可用于尿崩癥的治療。降低血小板粘附力，刺激纖溶酶原合成，對糖尿病患者容易凝血和有血管栓塞傾向可能有益。第三代藥物有此作用。5/9/202435胰島素口服降糖藥臨床應(yīng)用胰島功能尚存的輕、中型Ⅱ型糖尿??；尿崩癥5/9/202436胰島素口服降糖藥不良反應(yīng)胃腸道癥狀：上腹部不適、惡心、腹痛、腹瀉等。皮膚過敏，白細(xì)胞減少，嗜睡，神經(jīng)痛。少數(shù)患者出現(xiàn)黃疸及肝損害，應(yīng)定期檢查肝功能和血象。嚴(yán)重為持久性低血糖，老年、肝腎功能低下者易發(fā)生。5/9/202437胰島素口服降糖藥雙胍類甲福明（metformin，二甲雙胍）苯乙福明（phenformin，苯乙雙胍）明顯降低糖尿病患者血糖，對正常人無影響降血糖機(jī)制：抑制腸壁細(xì)胞吸收Glu；增加骨骼肌和周圍組織攝取和利用葡萄糖；提高霸組織對胰島素的敏感性；抑制糖原異生；抑制高血糖素釋放等。5/9/202438胰島素口服降糖藥應(yīng)用于輕癥糖尿病，尤其肥胖及飲食控制無效者。不良反應(yīng)1）消化道癥狀：食欲下降、惡心、嘔吐、腹瀉等。2）因增