藥理學(xué)課堂筆記

抗結(jié)核病藥及抗麻風(fēng)病藥

一抗結(jié)核病藥

antituberculousdrugs

5/9/20241藥理學(xué)課堂筆記Mycobacteriumtuberculosis5/9/20242藥理學(xué)課堂筆記Mycobacteriumtuberculosisinlung5/9/20243藥理學(xué)課堂筆記

分類第一線抗結(jié)核病藥：療效高、不良反應(yīng)較少、患者較易接受。異煙肼、利福平、乙胺丁醇、吡嗪酰胺、鏈霉素等。第二線抗結(jié)核病藥：毒性較大、療效較差，用于一線藥耐藥或與其它抗結(jié)核病藥配伍。對氨基水楊酸、乙硫異煙胺、卡那霉素、卷曲霉素、環(huán)絲氨酸等。新一代抗結(jié)核病藥：療效較好，不良反應(yīng)較少。利福噴汀、利福定、司帕沙星等。5/9/20244藥理學(xué)課堂筆記異煙肼isoniazid

（雷米封，rimifon）

〔抗菌作用及機制〕對結(jié)核桿菌有高度選擇性，抗菌力強，對繁殖期細菌有強大的殺滅作用，是治療活動性結(jié)核的首選藥。對靜止期結(jié)核菌僅有抑菌作用。作用強度與滲入病灶的濃度有關(guān)，低濃度抑菌，高濃度殺菌。5/9/20245藥理學(xué)課堂筆記

抗菌機制：抑制TB桿菌DNA合成；抑制分枝菌酸（mycolic

acid）的合成，使細菌喪失耐酸性、疏水性和增殖力而死亡。分枝菌酸是結(jié)核桿菌細胞所特有的重要成分，因此異煙肼對其他細菌無作用；

與對異煙肼敏感的分枝桿菌菌株中的一種酶結(jié)合

TB桿菌代謝紊亂死亡。5/9/20246藥理學(xué)課堂筆記5/9/20247藥理學(xué)課堂筆記

耐藥性耐藥的機制尚不清。單用時結(jié)核桿菌易產(chǎn)生耐藥性，但與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥性，與其他抗結(jié)核病聯(lián)用，則能延緩耐藥性的發(fā)生并增強療效。

5/9/20248藥理學(xué)課堂筆記〔體內(nèi)過程〕口服吸收快而完全，廣泛分布于全身體液和組織中，當腦膜發(fā)炎時，腦脊液中的濃度可與血漿濃度相近。穿透力強，可滲入關(guān)節(jié)腔，胸、腹水以及纖維化或干酪化的結(jié)核病灶中，也易透入細胞內(nèi)，作用于已被吞噬的結(jié)核桿菌。大部分在肝中通過乙酰轉(zhuǎn)移酶乙?；癁闊o活性的代謝產(chǎn)物，與少量原型藥一起由腎排出，5/9/20249藥理學(xué)課堂筆記乙?；乃俣扔忻黠@的人種和個體差異。表現(xiàn)為快代謝型和慢代謝型。慢代謝型者肝中缺少乙?；福幒螽悷熾卵帩舛容^高，t1/2長，約3小時?？齑x型的t1/2為70min。慢代謝型者在白種人中占50%～60%，在中國人中約占26%，快代謝型者約占50%。5/9/202410藥理學(xué)課堂筆記〔臨床應(yīng)用〕適用于各種類型的結(jié)核病，除早期輕癥肺結(jié)核或預(yù)防應(yīng)用外，均宜與其他第一線藥聯(lián)合應(yīng)用。對急性粟粒性結(jié)核和結(jié)核性腦膜炎應(yīng)增大劑量，必要時采用靜脈滴注。

5/9/202411藥理學(xué)課堂筆記〔不良反應(yīng)〕1.

神經(jīng)系統(tǒng)毒性

周圍神經(jīng)炎

多見于營養(yǎng)不良及慢代謝型患者，表現(xiàn)為手、腳震顫、麻木，同服維生素B6可治療及預(yù)防。中樞神經(jīng)系統(tǒng)毒性

用藥過量所致，出現(xiàn)頭痛、頭暈、興奮和視神經(jīng)炎，嚴重可致中毒性腦病或精神病。是由于維生素B6的排泄

體內(nèi)VB6，GABA（中樞抑制性遞質(zhì)）生成減少中樞過度興奮所致。

5/9/202412藥理學(xué)課堂筆記

2.肝毒性肝細胞損傷轉(zhuǎn)氨酶，少數(shù)者出現(xiàn)黃膽，嚴重時有肝小葉壞死，甚至死亡。應(yīng)定期檢查肝功，肝病患者慎用?？齑x型者較多見。

3.其他各種皮疹、發(fā)燒、胃腸道反應(yīng)、粒細胞減少、血小板減少和溶血性貧血?！菜幬锵嗷プ饔谩?.本身為肝藥酶抑制劑2.飲酒、利福平3.糖皮質(zhì)激素、肼屈嗪5/9/202413藥理學(xué)課堂筆記利福平rifampicin

（甲哌力復(fù)霉素，rifampin）人工半合成的力復(fù)霉素類衍生物，為磚紅色結(jié)晶性粉末。具有高效低毒、口服方便等優(yōu)點。5/9/202414藥理學(xué)課堂筆記〔抗菌作用〕抗菌譜廣對繁殖期和靜止期的結(jié)核桿菌、麻風(fēng)桿菌、G+球菌、耐藥金葡菌等有強大的抗菌作用，對G-

菌、某些病毒和沙眼衣原體也有抑制作用。抗菌作用強大，低濃度抑菌，高濃度殺菌，與異煙肼相近，大于鏈霉素?？咕鷻C制特異性地抑制細菌依賴于DNA的RNA多聚酶亞單位，阻礙mRNA合成。5/9/202415藥理學(xué)課堂筆記5/9/202416藥理學(xué)課堂筆記〔體內(nèi)過程〕口服吸收迅速完全，分布于全身各組織，穿透力強，能進入細胞、結(jié)核空洞、痰液及胎兒體內(nèi)。腦膜炎時，腦脊液中濃度可達血濃度的20%。主要在肝內(nèi)代謝成去乙?；Ｆ?。誘導(dǎo)肝藥酶，加快自身及其他藥物代謝。主要從膽汁排泄，形成肝腸循環(huán)，約60%經(jīng)糞與尿排泄，患者的尿、糞、淚液、痰等均可染成桔紅色。5/9/202417藥理學(xué)課堂筆記〔臨床應(yīng)用〕

易產(chǎn)生耐藥性，不宜單用。主要與其他結(jié)核病藥合用，治療各種結(jié)核病及重癥患者。對耐藥性金葡菌及其他細菌所致的感染也有效。還用于治療麻風(fēng)病。局部用藥治療沙眼、急性結(jié)膜炎、病毒性角膜炎。5/9/202418藥理學(xué)課堂筆記〔不良反應(yīng)〕

1.胃腸道刺激癥狀；2.少數(shù)病人可見肝臟損害而出現(xiàn)黃疸，慢性肝病、酒精中毒、老人單用或與異煙肼合用時易發(fā)生。嚴重肝病、膽道阻塞和早期妊娠者禁用；3.少數(shù)有皮疹、藥熱過敏反應(yīng)，偶見疲乏、頭暈、運動失調(diào)等；

5/9/202419藥理學(xué)課堂筆記4.大劑量間隔療法，常出現(xiàn)“流感綜合征”（發(fā)熱、頭痛、肌肉酸痛等癥狀）。利福平是肝藥酶的強誘導(dǎo)劑，可加速許多藥物的代謝，影響與其同時應(yīng)用的藥物的作用。5/9/202420藥理學(xué)課堂筆記乙胺丁醇ethambutol

〔抗菌作用〕抑制繁殖期結(jié)核桿菌的作用較強。對鏈霉素或異煙肼等有耐藥性的結(jié)核桿菌仍有效。單用可產(chǎn)生耐藥性，目前無交叉耐藥性?？咕鷻C制：與二價金屬離子如Mg2+結(jié)合，阻止菌體內(nèi)亞精胺與Mg2+結(jié)合，干擾細菌RNA的合成，達到抑菌作用。5/9/202421藥理學(xué)課堂筆記〔臨床應(yīng)用〕

·

各型肺結(jié)核，與異煙肼、利福平合用治療初始者，與利福平和卷曲霉素合用治療復(fù)治者；

·

特別適用于鏈霉素和異煙肼治療無效者。〔不良反應(yīng)〕

·

球后視神經(jīng)炎，表現(xiàn)為弱視、視野縮小，紅綠色盲。

·

胃腸道不適，惡心、嘔吐及肝功能損害等。5/9/202422藥理學(xué)課堂筆記吡嗪酰胺pyrazinamide，PZA酸性環(huán)境中抑制和殺滅抗菌作用增強。單獨應(yīng)用易產(chǎn)生耐藥性，與其他抗結(jié)核藥無交叉耐藥。與異煙肼和利福平合用用協(xié)同作用，是短程、聯(lián)合用藥的重要成分。大劑量、時間長可出現(xiàn)肝損害和抑制尿酸排泄誘發(fā)痛風(fēng)。5/9/202423藥理學(xué)課堂筆記鏈霉素

streptomycin

第一個抗結(jié)核藥，體內(nèi)僅有抑菌作用，療效弱于利福平和異煙肼。穿透力弱，不易進入細胞、纖維化和干酪化病灶，不易通過血腦屏障和細胞膜；易產(chǎn)生耐藥性，長期用耳毒性發(fā)生率較高。多作為聯(lián)合用藥的成分之一。5/9/202424藥理學(xué)課堂筆記對氨基水楊酸

（para-aminosalicylicacid，PAS）口服吸收快而完全。分布于全身組織、體液及干酪樣病灶中，但不易進入腦脊液及細胞內(nèi)。只有抑菌作用，引起耐藥性緩慢，與異煙肼和鏈霉素合用，可延緩耐藥性產(chǎn)生，不宜與利福平合用，因可影響利福平吸收。常見不良反應(yīng)：胃腸道反應(yīng)，長期大量損害肝臟。5/9/202425藥理學(xué)課堂筆記乙硫異煙胺（ethionamide）

單用易發(fā)生耐藥性，不良反應(yīng)多，僅用于一線耐藥者。卷曲霉素（capreomycin）

多肽類抗生素，抑制細胞蛋白質(zhì)合成。與新霉素和卡那霉素有交叉耐藥性，用于復(fù)治者。環(huán)絲氨酸（cycloserine）阻礙細菌細胞壁合成，抗G+、G-菌，抗結(jié)核菌弱于異煙肼和鏈霉素。優(yōu)點是不易產(chǎn)生耐藥性和交叉耐藥性。不良反應(yīng)有CNS毒性、胃腸道反應(yīng)和發(fā)熱。用于復(fù)治的耐藥結(jié)核和與其他抗結(jié)核藥合用。5/9/202426藥理學(xué)課堂筆記新一代抗結(jié)核病藥利福定（rifandin）抗結(jié)核菌和麻風(fēng)桿菌的作用強于利福平，二者有交叉耐藥性。一般與一線藥合用，現(xiàn)已少用。利福噴?。╮ifapentine）抗菌強度是利福平的7倍，t1/2長，每周用藥2次，有一定的抗艾滋病能力。司帕沙星（sparfloxacin）第三代喹諾酮類的代表藥，廣譜，對多種耐藥菌株有效。光敏反應(yīng)為其嚴重不良反應(yīng)。5/9/202427藥理學(xué)課堂筆記抗麻風(fēng)病藥氨苯砜（dapsone，DDS）治療麻風(fēng)的首選。單用易產(chǎn)生耐藥性，與利福平合用。常見不良反應(yīng)是溶血性貧血和發(fā)紺，其次是高鐵血紅蛋白血征，肝臟有一定的毒性。5/9/202428藥理學(xué)課堂筆記抗惡性腫瘤藥三大手段：化療、外科手術(shù)和放射治療化療從姑息性目的向根治目標邁進抗惡性腫瘤藥正從傳統(tǒng)的細胞毒類藥物向針對機制的多環(huán)節(jié)作用的新型抗惡性腫瘤藥發(fā)展腫瘤內(nèi)科學(xué)的進步促進了腫瘤的治療向綜合治療方向發(fā)展5/9/202429藥理學(xué)課堂筆記一、抗惡性腫瘤藥的藥理學(xué)基礎(chǔ)

（一）藥物分類1.根據(jù)藥物化學(xué)結(jié)構(gòu)和來源：烷化劑，抗代謝物，抗腫瘤抗生素，抗腫瘤植物藥，激素，雜類2.根據(jù)抗腫瘤作用的生化機制：干擾核酸生物合成的藥物，直接影響

DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物，干擾轉(zhuǎn)錄過5/9/202430藥理學(xué)課堂筆記

程和阻止RNA合成的藥物，干擾蛋白質(zhì)合成與功能的藥物，影響激素平衡的藥物，其他3.根據(jù)藥物作用的周期或時相特異性：細胞周期非特異性藥物（cellcyclenonspecificagents，CCNSA）細胞周期特異性藥物（cellcyclespecificagents,CCSA）5/9/202431藥理學(xué)課堂筆記（二）藥理作用機制1.細胞生物學(xué)機制

腫瘤細胞的共同特點：與細胞增殖有關(guān)的基因被開啟或激活，與細胞分化有關(guān)的基因被關(guān)閉或抑制。故誘導(dǎo)腫瘤細胞分化，抑制腫瘤細胞增殖或?qū)е滤劳龅乃幬锞砂l(fā)揮抗腫瘤的作用。5/9/202432藥理學(xué)課堂筆記5/9/202433藥理學(xué)課堂筆記

腫瘤細胞群包括增殖細胞群和靜止細胞群。

生長比率（growthfraction，GF）：增殖細胞群與全部腫瘤細胞群的比值。GF＝增殖細胞群全部腫瘤細胞群CCNSA：能殺滅增殖周期各期細胞。CCSA：僅能殺滅增殖周期某個期的細胞。5/9/202434藥理學(xué)課堂筆記

2.生化機制

干擾核酸生物合成在不同環(huán)節(jié)阻止DNA

的生物合成，屬抗代謝藥。

直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止RNA合成屬于

DNA嵌入劑

干擾蛋白質(zhì)合成與功能影響激素平衡抑制某些激素依賴性腫瘤5/9/202435藥理學(xué)課堂筆記（三）耐藥性機制

天然耐藥性（naturalresistance）

獲得耐藥性（acquiredresistance）

多藥耐藥性（multidrugresistance，MDR）

耐藥性的遺傳學(xué)基礎(chǔ)腫瘤細胞在增殖過程中有較固定的突變率，每次突變都可導(dǎo)致耐藥性菌株的出現(xiàn)，因此分裂次數(shù)越多，耐藥菌株出現(xiàn)的機會越大。5/9/202436藥理學(xué)課堂筆記

耐藥的生化機制

多個方面：瘤細胞內(nèi)活性藥物減少（攝取減少，活化降低，滅活增加，外排增加）、藥物作用受體或靶酶的改變、利用更多的替代代謝途徑、瘤細胞的DNA

修復(fù)增加……5/9/202437藥理學(xué)課堂筆記

多藥耐藥性的共同特點：一般為親脂性藥物，藥物進入細胞是被動擴散，耐藥細胞中的藥物蓄積少于敏感細胞，耐藥細胞膜上常有一種稱為P-糖蛋白（P-glucoprotein，P-gp）的跨膜蛋白，降低胞內(nèi)藥物濃度，又稱藥物外排泵（drugeffluxpump）5/9/202438藥理學(xué)課堂筆記二、常用抗惡性腫瘤藥物（一）干擾核酸生物合成的藥物這類藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與核酸代謝的必需物質(zhì)葉酸、嘌呤、嘧啶等相似，又稱抗代謝藥，屬作用于S期的周期特異性藥。

1.二氫葉酸還原酶抑制藥

甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）化學(xué)結(jié)構(gòu)類似葉酸，與葉酸競爭性抑制二氫葉酸還原酶，使FH2

FH4DNA合成受阻；5/9/202439藥理學(xué)課堂筆記

也能干擾嘌呤核苷酸的合成

蛋白質(zhì)合成障礙。

2.胸苷酸合成酶抑制劑

氟脲嘧啶（fluorouracil，5-FU）在細胞內(nèi)轉(zhuǎn)變成5F-dUMP，從而抑制脫氧胸苷酸合成酶

影響DNA合成。

3.嘌呤核苷酸互變抑制藥

巰嘌呤（mercaptopurine，6-MP）阻止肌苷酸轉(zhuǎn)變?yōu)橄俸塑账岷网B核苷酸，干擾嘌呤代謝，核酸合成受阻，對S期最顯著。5/9/202440藥理學(xué)課堂筆記

4.核苷酸還原酶抑制劑

羥基脲（hydroxycarbamide，HU）阻止胞苷酸

脫氧胞苷酸

抑制DNA合成。對S期有選擇性的殺傷作用，可使瘤細胞集中在G1期，故可用做同步化治療。對慢性粒細胞性白血病療效顯著。

5.DNA多聚酶抑制藥

阿糖胞苷（cytarabine，Ara-C）影響DNA合成，也滲入到DNA中干擾其復(fù)制

細胞死亡。5/9/202441藥理學(xué)課堂筆記（二）直接影響DNA結(jié)構(gòu)與功能的藥物

1.烷化劑（alkylatingagents）所含烷基與細胞的DNA、RNA或蛋白質(zhì)中的親核基團起烷化作用，形成交叉聯(lián)結(jié)或脫嘌呤DNA鏈斷裂，下次復(fù)制時又可使堿基配對錯碼，造成DNA結(jié)構(gòu)和功能損害。

屬周期非特異性藥。氮芥雙功能基團烷化劑5/9/202442藥理學(xué)課堂筆記環(huán)磷酰胺（cyclophosphamide，CTX）經(jīng)肝藥酶活化生成中間產(chǎn)物醛磷酰胺，進入腫瘤細胞分解出磷酰胺氮芥發(fā)揮作用。

噻替哌（thiotepa，TSPA）

白消胺（busulfan）

卡莫司?。╟armustine）透過血腦屏障

2.破壞DNA的鉑類配合物

順鉑（cisplatin）屬周期非特異性藥

卡鉑（carboplatin）5/9/202443藥理學(xué)課堂筆記

3.破壞DNA的抗生素類

絲裂霉素（mitomycinC）具有烷化作用，抑制DNA復(fù)制，也使部分DNA鏈斷裂，屬周期非特異性藥。

博萊霉素（bleomycin，BLM）與銅或鐵離子絡(luò)合

氧分子轉(zhuǎn)成氧自由基DNA鏈斷裂

阻止DNA復(fù)制，干擾細胞分裂繁殖。屬細胞周期非特異性藥，但對G2期作用強。5/9/202444藥理學(xué)課堂筆記

4.拓撲異構(gòu)酶抑制劑周期非特異性藥

喜樹堿類（camptothecine，CPT）作用靶點是DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅰ（TOPO-Ⅰ），干擾DNA的結(jié)構(gòu)和功能。

羥喜樹堿、拓撲特肯、依林特肯

鬼臼毒素衍生物抑制DNA拓撲異構(gòu)酶Ⅱ，

依托泊苷、替尼泊苷5/9/202445藥理學(xué)課堂筆記（三）干擾轉(zhuǎn)錄過程和阻止DNA合成藥物

放線菌素（dactinomycin，更生霉素，DACT）嵌入到DNA雙螺旋中相鄰的鳥嘌呤和胞嘧啶堿基之間，與DNA結(jié)合成復(fù)合體阻礙RNA多聚酶的功能，阻止RNA尤其mRNA的合成。屬周期非特異性藥。

多柔比星（doxorubicin，adriamycin）柔紅霉素（daunorubicin，rubidomycin）5/9/202446藥理學(xué)課堂筆記（四）抑制蛋白質(zhì)合成與功能的藥物

1.微管蛋白活性抑制藥

長春堿類與微管蛋白相結(jié)合，抑制微管聚集，破壞紡錘絲的形成。屬周期特異性藥，作用于M期，也能干擾蛋白質(zhì)合成和RNA多聚酶，對G1期也有作用。

長春堿（vinblastine）長春新堿（vincristin）

長春地辛（vindesine）長春瑞賓5/9/202447藥理學(xué)課堂筆記

紫杉醇類促進微管聚合，同時抑制微管解聚防錘體失去正常功能細胞有絲分裂停止。M期

紫杉醇（paclitaxel）紫杉特爾（taxotere）

2.干擾核蛋白體功能藥物

三尖杉生物堿類抑制蛋白合成的起始階段，并使核蛋白體分解。周期非特異性藥。

三尖杉紫堿（harringtonine）

高三尖杉紫堿（homoharringtonine）5/9/202448藥理學(xué)課堂筆記

3.影響氨基酸供應(yīng)的藥物

L-天門冬酰胺酶可水解血清門冬酰胺，使腫瘤細胞得不到供應(yīng)，生長受抑制。（五）調(diào)節(jié)體內(nèi)激素平衡的藥物雌激素類治療前列腺癌和絕經(jīng)期乳腺癌雄激素類晚期乳腺癌甲羥孕酮酯

他莫昔芬雌激素受體的部分激動劑，抗雌激素藥5/9/202449藥理學(xué)課堂筆記

糖皮質(zhì)激素類

氨魯米特（aminoglutethimide，AG）特異性抑制雄激素轉(zhuǎn)化為雌激素的芳香化酶，阻止雄激素轉(zhuǎn)變?yōu)榇萍に亍Ｓ糜诮^經(jīng)后晚期乳腺癌。（六）其他三氧化二砷（arsenictrioxide，