諾如病毒.知識(shí)講座

諾如

病毒

1諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024背景自從美國(guó)引進(jìn)輪狀病毒疫苗后，小兒輪狀病毒相關(guān)的急性胃腸炎大幅下降，而諾如病毒感染迅速發(fā)展，已遠(yuǎn)遠(yuǎn)超過(guò)輪狀病毒，成為了引起5歲以下小兒急性胃腸炎的首要元兇。

來(lái)自美國(guó)亞特蘭大全國(guó)疾病預(yù)防控制中心免疫和呼吸系統(tǒng)疾病中心的Payne博士等在3個(gè)監(jiān)測(cè)中心開展的監(jiān)測(cè)研究顯示，2009-2010年，諾如病毒導(dǎo)致了21%的小兒急性胃腸炎，而僅有12%是由輪狀病毒引起的，該報(bào)告發(fā)表于2013年3月的NEJM雜志上，引起了醫(yī)療界的廣泛關(guān)注。

2諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024

Payne等人通過(guò)NewVaccineSurveillance網(wǎng)絡(luò)收集三個(gè)監(jiān)測(cè)中心（紐約羅切斯特大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、田納西州范德堡大學(xué)醫(yī)學(xué)中心、俄亥俄州辛辛那提兒童醫(yī)院醫(yī)學(xué)中心）所在郡縣的前瞻性信息。分析包括2009-2010年間在這些中心診斷為急性腸胃炎的1295名5歲以下兒童，對(duì)其進(jìn)行諾如病毒檢測(cè)。493名健康對(duì)照者也接受病毒檢測(cè)。

研究發(fā)現(xiàn)，小兒急性腸胃炎中的21%（2009年22%，2010年20%）諾如病毒測(cè)試呈陽(yáng)性，患兒平均年齡為17個(gè)月。對(duì)照組中4%的小兒諾如病毒測(cè)試呈陽(yáng)性，提示這個(gè)年齡階段存在無(wú)癥狀感染的概率較低。

3諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024研究期間小兒急性腸胃炎的輪狀病毒檢測(cè)呈陽(yáng)性率較低（平均12%），從2009年的19%大幅下降到2010年的2%。對(duì)照組只有1個(gè)兒童病毒測(cè)試呈陽(yáng)性反應(yīng)。住院、急診、門診患者中輪狀病毒相關(guān)的急性胃腸炎比例也呈下降趨勢(shì)。而相比之下，2009-2010年間諾如病毒相關(guān)急性腸胃炎的住院、急診、門診率保持相對(duì)穩(wěn)定。

4諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024諾如病毒相關(guān)急性胃腸炎的估計(jì)花費(fèi)為：住院每次$3918，急診每次$435，門診每次$151（2009年美元匯率）按照諾如病毒的感染比例估算，每年引發(fā)的住院、急診、門診病例人數(shù)分別為14000、281000、和627000。每年治療費(fèi)用共約有273萬(wàn)美元（$）。

5諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024盡管每年諾如病毒都有不同的主要突變體，但大部分病毒樣本來(lái)源于GII基因組。該項(xiàng)監(jiān)測(cè)性研究可能對(duì)美國(guó)更大范圍的5歲以下兒童不具有代表性，也不能準(zhǔn)確地反映年初至年末疾病負(fù)擔(dān)的變化情況。但這些信息可能有助于確定最合適的候選疫苗以及接種疫苗的目標(biāo)人群。6諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024結(jié)論？諾如病毒感染已成為兒童腸胃炎的首要元兇7諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024諾如病毒的分類和結(jié)構(gòu)

諾如病毒是一類微小的單鏈RNA無(wú)包膜病毒，屬杯狀病毒科，主要有6個(gè)遺傳學(xué)分類，命名為GI至GVI。GI和GII包含了大部分人類致病性諾如病毒，進(jìn)一步可分為30個(gè)不同的基因型其中Ⅰ、Ⅱ和Ⅳ感染人類，Ⅲ、Ⅴ分別感染豬和奶牛。其中一個(gè)單一的基因型GII.4引起了1990年代中期以來(lái)的大多數(shù)諾如病毒暴發(fā)，并從此引入了有效的分子診斷監(jiān)測(cè)技術(shù)。

8諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024諾如病毒形態(tài)為對(duì)稱的二十面球形體，無(wú)包膜，直徑26~35nm，相對(duì)分子質(zhì)量為6200~6300，RNA7.5~7.7kb諾如病毒基因組編碼7個(gè)非結(jié)構(gòu)基因和2個(gè)結(jié)構(gòu)蛋白（圖1）。大部分RT-PCR分子診斷技術(shù)都以基因組中高度保守的RNA聚合酶序列作為擴(kuò)增靶點(diǎn)。

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VP1是自組合為病毒樣顆粒(VLPs)的主要結(jié)構(gòu)蛋白，從而被認(rèn)為是潛在的疫苗靶點(diǎn)；VP2是較小的結(jié)構(gòu)蛋白諾如病毒可利用VP1突出的P2結(jié)構(gòu)域與人類組織血型抗原(HBGAs)的糖基相結(jié)合，這一機(jī)制被認(rèn)為是病毒進(jìn)入胃腸道上皮細(xì)胞的途徑（圖1）

HBGAs等位基因突變可能是導(dǎo)致人類對(duì)諾如病毒易感的原因每一個(gè)諾如病毒毒株都有與HBGA結(jié)合的能力，特定的遺傳背景決定了個(gè)體對(duì)病毒感染的抵抗力。例如，不分泌此類糖基的人群（腸上皮細(xì)胞表面不表達(dá)此類糖基的人群）對(duì)諾瓦克病毒（一類GI.1毒株）具有抵抗力10諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024圖1

諾如病毒衣殼的染色體組成和原子結(jié)構(gòu)

11諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024傳染源與傳播途徑諾如病毒是重要的食源性病毒，可在人、豬、牛及鼠體內(nèi)寄生并繁殖可通過(guò)人畜排泄物污染水源、食物、物品等傳播（其中水和食物是主要載體），也可以通過(guò)氣溶膠（如霧、煙、霾、煙塵等）在人和人之間傳播

12諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024GⅡ-4/2006b變異株也是我國(guó)流行優(yōu)勢(shì)株人是諾如病毒胃腸炎唯一的傳染源，包括患者、隱性感染者和健康攜帶者糞便排毒通常發(fā)生在暴露后15h，在暴露后25~72h傳染性最強(qiáng)，可持續(xù)到癥狀消失后2周以上諾如病毒具有高度傳染性和感染劑量低等特點(diǎn)，有很強(qiáng)的感染力和致病力，最低感染劑量為10~100個(gè)病毒顆粒13諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024發(fā)病季節(jié)、年齡諾如病毒在環(huán)境中的存活能力強(qiáng)，可耐受的pH范圍為2~9，在60℃下加熱30分鐘仍具有活性，在低溫下能夠存活數(shù)年因此，諾如病毒感染全年均可發(fā)病，不過(guò)主要在冬季高發(fā)各年齡組均可發(fā)病，以年長(zhǎng)者、兒童和體質(zhì)虛弱者為重14諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024臨床表現(xiàn)

臨床表現(xiàn)及病程諾如病毒感染的潛伏期多為24~48h，最短為12h，最長(zhǎng)可達(dá)72h患者發(fā)病突然，主要癥狀為惡心、嘔吐、發(fā)熱、水樣腹瀉、腹部絞痛和不適兒童患者嘔吐癥狀普遍，成人患者以腹瀉癥狀多見，24h內(nèi)腹瀉可達(dá)4~10次。糞便為稀便或水樣便，無(wú)黏液、膿血、腥臭少數(shù)患者大便常規(guī)鏡檢可見少量白細(xì)胞，紅細(xì)胞罕見。15諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024

原發(fā)感染者的嘔吐癥狀明顯多于續(xù)發(fā)感染者。此外，患者尚可出現(xiàn)乏力、頭痛、寒顫、肌肉痛、腹痛、食欲減退和胃排空延緩等，也可見發(fā)熱、咽痛、流涕和咳嗽等呼吸道癥狀。病程通常為12~60h，最短為2h，最長(zhǎng)可達(dá)6d。16諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024老年人、兒童、院內(nèi)感染患者病程稍長(zhǎng)，尤其是器官移植、存在免疫抑制及合并有慢性疾病的患者，此類患者易出現(xiàn)低血鉀有研究顯示，超過(guò)40%的80歲以上住院患者腹瀉病程大于4d，1歲以內(nèi)兒童患者平均病程為6d恢復(fù)后，部分患者可遺留短期腸激惹17諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024診斷

主要依據(jù)流行季節(jié)、地區(qū)、發(fā)病年齡等流行病學(xué)資料，臨床表現(xiàn)和實(shí)驗(yàn)室常規(guī)檢測(cè)結(jié)果冬季突然出現(xiàn)嘔吐、腹瀉等為主的癥狀，便常規(guī)很少發(fā)現(xiàn)紅白細(xì)胞，出現(xiàn)聚集病例時(shí)應(yīng)高度懷疑該病應(yīng)當(dāng)排除常見細(xì)菌、寄生蟲及其他病原體感染和其他食物中毒18諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024

確診病例除應(yīng)符合臨床診斷病例條件外，還應(yīng)在糞便標(biāo)本或嘔吐物中檢測(cè)出諾如病毒常用檢測(cè)方法有酶聯(lián)免疫吸附試驗(yàn)、放射免疫法檢測(cè)糞便諾如病毒、血清抗體檢測(cè)、病毒分離，反轉(zhuǎn)錄聚合酶鏈反應(yīng)(PCR)或熒光定量PCR檢測(cè)病毒核酸19諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024治療和防控策略

目前該病治療尚無(wú)特效抗病毒藥物，以對(duì)癥或支持治療為主，一般不需要使用抗菌藥物，多數(shù)患者預(yù)后良好

脫水是諾如病毒感染性腹瀉的主要死因，對(duì)嚴(yán)重病例，尤其是幼兒及體弱有慢性病的老年患者，應(yīng)及時(shí)輸液或口服補(bǔ)液，以糾正脫水、酸中毒和電解質(zhì)紊亂應(yīng)加強(qiáng)觀察與護(hù)理，忌食生冷油膩、不易消化的食物，并且注意飲食衛(wèi)生

20諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024特別要警惕該病的醫(yī)院感染暴發(fā)，做好預(yù)防與控制。諾如病毒胃腸炎是傳染性極強(qiáng)的消化道疾病，鑒于其傳播途徑多樣，帶毒者可傳播，人群普遍易感，缺少交叉免疫及病后免疫，病毒致病性強(qiáng)、易變異，對(duì)普通消毒劑耐藥，迄今尚無(wú)該病的疫苗預(yù)防等特點(diǎn)，近年來(lái)在醫(yī)院內(nèi)的感染暴發(fā)流行呈增長(zhǎng)趨勢(shì)。

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國(guó)內(nèi)外經(jīng)驗(yàn)表明，諾如病毒胃腸炎醫(yī)院暴發(fā)流行控制較為困難，特別是對(duì)僅具備一個(gè)廁所的普通滿員病區(qū)，完全隔離患者，以及對(duì)流動(dòng)大的家屬、陪護(hù)和私工進(jìn)行管理教育極其困難。

因此在醫(yī)院這一極易造成傳播和流行的特殊公共場(chǎng)所，應(yīng)提高對(duì)諾如病毒性胃腸炎的識(shí)別與認(rèn)識(shí)，保持高度警惕，給予超標(biāo)準(zhǔn)防控。

22諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024醫(yī)院應(yīng)建立對(duì)該病的監(jiān)測(cè)，作好醫(yī)院內(nèi)環(huán)境清潔衛(wèi)生與消毒加強(qiáng)對(duì)醫(yī)護(hù)人員，護(hù)工，保潔、配餐人員的相關(guān)防病知識(shí)培訓(xùn)當(dāng)出現(xiàn)群發(fā)嘔吐、腹瀉等胃腸疾病癥狀的患者時(shí)，應(yīng)盡早報(bào)告并隔離患者一旦發(fā)生流行，應(yīng)及時(shí)發(fā)放該病感控指南與規(guī)范，充分隔離患者23諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024NEJM述評(píng)：免疫功能低下患者諾如病毒腸胃炎的防治24諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024傳染性胃腸炎是一種常見的急性疾病，雖然有自限性特征，但仍可使免疫功能低下的患者更加虛弱，甚至危及生命諾如病毒是引起免疫功能正常或低下者罹患胃腸炎的主要致病源（表1）。25諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024表1

胃腸炎的感染源

26諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024隨著報(bào)道的病例數(shù)目增長(zhǎng)，諾如病毒越來(lái)越被認(rèn)為是免疫功能低下者慢性胃腸炎的重要原因比較諾如病毒引起的免疫功能正常和免疫功能低下者的胃腸炎特征發(fā)現(xiàn)，不能充分清除體內(nèi)病毒的患者可能有發(fā)生嚴(yán)重臨床結(jié)局的潛在可能性（表2）27諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024表2

免疫功能強(qiáng)健和免疫功能低下的宿主體內(nèi)諾如病毒胃腸炎特征

28諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024有報(bào)道顯示，在先天性免疫缺陷、接受免疫抑制治療的器官移植者、癌癥化療者以及HIV感染者等免疫功能低下患者中，因諾如病毒感染而引起的疾病會(huì)持續(xù)很長(zhǎng)時(shí)間。

29諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024研究者針對(duì)許多長(zhǎng)期諾如病毒感染者體內(nèi)病毒基因組長(zhǎng)時(shí)間的進(jìn)化和多樣性展開了詳細(xì)研究。感染者糞便樣本病毒變異體分析顯示，在感染急性期內(nèi)即被治愈的免疫功能強(qiáng)健者體內(nèi)，僅以一種單一的變異體為主，但對(duì)于處于諾如病毒感染慢性期的免疫功能低下患者，他們體內(nèi)則存在多種病毒群落（圖2）。

這表明免疫缺陷下的慢性感染者允許多種諾如病毒群落在宿主體內(nèi)繁殖，但迄今為止還沒(méi)有流行病學(xué)證據(jù)顯示這些變異體會(huì)成為社區(qū)流行菌株。

30諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024圖2

免疫功能強(qiáng)健和免疫功能低下的宿主體內(nèi)諾如病毒變異體的分布

免疫功能低下者體內(nèi)諾如病毒的多樣性和進(jìn)化

31諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024雖然在諾如病毒長(zhǎng)期感染中，有越來(lái)越多的病毒變異體出現(xiàn)，但與HBGA配基相互作用的氨基酸殘基仍保持著高度保守性這一發(fā)現(xiàn)證實(shí)了病毒與腸上皮細(xì)胞相互結(jié)合的重要性。

32諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024長(zhǎng)期感染的免疫功能低下者體內(nèi)脫落的諾如病毒，為研究由遺傳學(xué)改變導(dǎo)致病毒氨基酸改變的累積提供了難得的機(jī)會(huì)長(zhǎng)期感染患者體內(nèi)諾如病毒的進(jìn)化相對(duì)快速（每年有3.3%的氨基酸發(fā)生置換）33諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024免疫功能低下患者諾如病毒感染的預(yù)防和治療

目前，對(duì)于諾如病毒胃腸炎主要采取支持性治療，重點(diǎn)在于對(duì)脫水的預(yù)防和逆轉(zhuǎn)。對(duì)于移植受者的慢性諾如病毒感染，還需在長(zhǎng)期感染過(guò)程中對(duì)免疫抑制治療方案作出調(diào)整。

34諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024個(gè)體病例研究評(píng)估了被動(dòng)抗體治療對(duì)諾如病毒胃腸炎的療效，但大多數(shù)研究證據(jù)并無(wú)對(duì)照母乳或免疫球蛋白口服治療研究結(jié)果復(fù)雜，很可能反應(yīng)了治療中不同諾如病毒特異性抗體在質(zhì)和量上的差異。35諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024免疫球蛋白和母乳均可由十二指腸成功吸收，（與胃部酸性環(huán)境不同）從而治療移植患者的長(zhǎng)期諾如病毒感染但這一臨床途徑不能根除球蛋白缺乏患者體內(nèi)的諾如病毒

36諾如病毒.知識(shí)講座5/9/2024一些常用的抗病毒藥物如利巴韋林，也可用于根除慢性感染者體內(nèi)的諾如病毒有報(bào)道稱，對(duì)于免疫功能正常的患者，硝噻醋柳胺（一種抗原生動(dòng)物藥）可縮短其輪狀病毒或諾如病毒感染性腹瀉癥狀持續(xù)的時(shí)間1例HSCT患者經(jīng)過(guò)1天治療后其嚴(yán)重的諾如病毒胃腸炎癥狀即得到顯著緩解，但該病例的確切病毒載量未見報(bào)道，并且治療后病毒脫落仍持續(xù)了一個(gè)月因此還需要進(jìn)一步的研究以明確這一藥物對(duì)于免疫功能低下患者的效應(yīng)。

37諾如病毒.知識(shí)講座