無菌制劑生產(chǎn)中膠塞的清洗和準(zhǔn)備 - 實(shí)施指導(dǎo)

藥品GMP實(shí)務(wù)無菌制劑生產(chǎn)中膠塞的清洗和準(zhǔn)備主講老師：黃陳實(shí)施指導(dǎo)02實(shí)施指導(dǎo)膠塞的清洗:生產(chǎn)工藝應(yīng)確保膠塞的清潔和無菌（顆粒和微生物），該工藝須經(jīng)過驗(yàn)證；應(yīng)規(guī)定膠塞從清洗到使用的時(shí)間限度，從而保證無菌方面符合需求；表面性質(zhì)的一致性能使玻璃瓶扣塞流暢（這通常是快速灌裝機(jī)器的主要問題）。利用其他裝置對扣塞后樣品進(jìn)行檢驗(yàn)和監(jiān)控，并詳細(xì)記錄膠塞的傳輸狀況。為了除去膠塞表面的顆粒物，且不影響膠塞的性質(zhì)，應(yīng)達(dá)到以下要求：使用由純化水或注射用水配成的清洗液（如需要可加入表面活性劑促進(jìn)表面潤濕）清洗液體的溫度應(yīng)盡可能的高（建議70℃以上）確定清洗液體積與膠塞數(shù)量的百分比用循環(huán)泵通過過濾器（孔徑2um）過濾的清洗液持續(xù)去除其中的顆粒在最小的摩擦力下移動(dòng)膠塞（如果可能的話，漂?。亩乐谷魏伪砻娴淖兓谀z塞表面盡量多的應(yīng)用邊界層效應(yīng)（空氣/液體/蒸汽），從而增加清洗能力淋洗階段和最終淋洗的溫度建議在80℃以上以減少微生物數(shù)量最終淋洗必須使用注射用水實(shí)施指導(dǎo)膠塞的清洗:膠塞清洗機(jī)采用水力沖洗或者機(jī)械攪動(dòng)剝落和清除粘附的微粒物質(zhì)，避免微粒再次沉積到別的膠塞上。洗滌過程的初始沖洗至少應(yīng)使用純化水，接著用注射用水進(jìn)行最終沖洗。通常經(jīng)多次熱的注射用水沖洗后能夠去除熱原（也可以使用清潔劑來降低內(nèi)毒素）。再對清洗過后的膠塞進(jìn)行滅菌和干燥。這些措施可以分別進(jìn)行，但要有時(shí)間間隔的規(guī)定。因?yàn)槟z塞上的殘留水分能夠支持微生物生長和內(nèi)毒素的生成，所以應(yīng)盡量縮短膠塞處于潮濕環(huán)境的時(shí)間，然后在最短時(shí)間內(nèi)，在高效過濾器過濾過的空氣中進(jìn)行滅菌和干燥。由于橡膠是熱不良導(dǎo)體，在工藝驗(yàn)證中應(yīng)特別注意膠塞的熱穿透。洗滌操作的驗(yàn)證數(shù)據(jù)應(yīng)證明膠塞的內(nèi)毒素成功去除。一種潛在的污染源是橡膠塞的硅化。在膠塞制備中使用的二甲硅油應(yīng)符合藥用質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)，并且對藥物制劑的安全性、質(zhì)量或純度沒有不利影響。實(shí)施指導(dǎo)這類膠塞在使用前要進(jìn)行深層次的處理：需要清洗和用二甲基硅油進(jìn)行硅化。清洗時(shí)需要用清洗劑和大量清洗用水進(jìn)行漂洗和精洗，以除去膠塞表面和內(nèi)在的異物（纖維、膠屑和微粒等），根據(jù)使用情況直接滅菌、烘干，然后封裝藥品，或者直接封裝藥品最后進(jìn)行終端滅菌。該類產(chǎn)品的特點(diǎn)是：膠塞中含有中等到高水平的微生物、熱原和顆粒污染，膠塞的包裝一般采用雙層無菌袋封裝，外加外包裝。需洗滌的鹵化丁基膠塞由于這種膠塞對制藥企業(yè)來說，使用時(shí)工序比較繁雜，目前國內(nèi)、國際上很少使用。需洗滌的膠塞需漂洗的膠塞只需滅菌的膠塞即用的膠塞鹵化丁基膠塞實(shí)施指導(dǎo)目前國內(nèi)正規(guī)的膠塞生產(chǎn)企業(yè)一般在清洗時(shí)都會(huì)進(jìn)行深層次的清洗，并進(jìn)行初步的滅菌操作，出廠時(shí)一般要檢測細(xì)菌內(nèi)毒素指標(biāo)，所以制藥企業(yè)只需簡單漂洗即可，但應(yīng)注意的是：在某些方面應(yīng)用時(shí)要用硅油進(jìn)行適當(dāng)?shù)墓杌?，或要求膠塞出廠前要有適度的硅化，特別是對粉劑和凍干制品，但要避免過度硅化，否則會(huì)產(chǎn)生跳塞現(xiàn)象，影響生產(chǎn)效率。需漂洗的鹵化丁基膠塞這類膠塞是目前國內(nèi)常用的膠塞種類，這類膠塞在使用前只需用少量熱水漂洗即可使用，或滅菌、烘干，或終端滅菌。需洗滌的膠塞需漂洗的膠塞只需滅菌的膠塞即用的膠塞鹵化丁基膠塞實(shí)施指導(dǎo)又叫待滅菌膠塞或免洗膠塞，國際上通用名稱是RFS（Ready-for-SterilizationClosure），它是指制藥企業(yè)拿到產(chǎn)品拆開包裝后只需滅菌即可使用的膠塞，前提條件是膠塞必須進(jìn)行預(yù)潤滑，最大顆粒數(shù)和無熱原符合規(guī)定，要求在膠塞生產(chǎn)廠終端清洗時(shí)必須使用注射用水。它的特點(diǎn)是：已有效去除了細(xì)菌內(nèi)毒素、微生物形成系統(tǒng)和可見與不可見微粒。之所以在制藥廠能夠直接滅菌使用是因?yàn)榇祟惸z塞采用的是專用的RFS袋進(jìn)行包裝，這種袋子的封口處有滅菌的標(biāo)志，滅菌結(jié)束后標(biāo)志顏色會(huì)發(fā)生變化。只需滅菌的鹵化丁基膠塞這種包裝的產(chǎn)品方便了制藥企業(yè)的使用，在保證產(chǎn)品質(zhì)量的前提下可以減少甚至消除膠塞進(jìn)廠后的產(chǎn)品質(zhì)量再控制，消除了使用前的清洗、硅化和烘干等過程，并能減少中間的無效庫存，對無專用清洗設(shè)備的中小制藥企業(yè)來說減少了開支。需洗滌的膠塞需漂洗的膠塞只需滅菌的膠塞即用的膠塞鹵化丁基膠塞實(shí)施指導(dǎo)又叫待用膠塞，簡稱RFU(Ready-for-UseClosure）。此類膠塞是潔凈度等級(jí)“最高”的膠塞，它包含了RFS膠塞的全部要求，而且經(jīng)過提前的滅菌過程，并保持無菌狀態(tài)。即用鹵化丁基膠塞此類產(chǎn)品可采用3種方式進(jìn)行滅菌：蒸汽，環(huán)氧乙烷和γ射線，但是蒸汽會(huì)增加膠塞的含濕量，給凍干制品帶來潛在問題；環(huán)氧乙烷滅菌時(shí)膠塞會(huì)吸附環(huán)氧乙烷氣，影響藥品的質(zhì)量，所以，國外常采用Co60γ射線進(jìn)行滅菌，但由于丁基橡膠不太耐受射線，使用時(shí)一定要控制好射線輻照的強(qiáng)度，才可進(jìn)行有效的滅菌并保護(hù)膠塞不受損害。需洗滌的膠塞需漂洗的膠塞只需滅菌的膠塞即用的膠塞鹵化丁基膠塞實(shí)施指導(dǎo)清洗，滅菌，干燥時(shí)間的確認(rèn)裝載量的確認(rèn)水溫的確認(rèn)清洗后待使用膠塞的熱原或細(xì)菌內(nèi)毒素的確認(rèn)清洗后待使