ACEI在冠心病中的應(yīng)用

1.冠心病治療從治到防2.ACEI在冠心病治療中的地位3.ACEI的作用機制貫徹循證醫(yī)學，冠心病預(yù)防和治療的五個層面防線防發(fā)病，即一級預(yù)防防后果防復發(fā)，即二級預(yù)防防治慢性心力衰竭防事件ACEI在冠心病防治中的地位（從治療到預(yù)防）防發(fā)病，即一級預(yù)防防后果防復發(fā)，即二級預(yù)防防治慢性心力衰竭防事件死亡成人慢性心力衰竭診斷與治療指南（2001）急性心梗的治療指南（1999）慢性穩(wěn)定型心絞痛治療指南（2002）2004ACP的臨床實踐指南

從治療到預(yù)防

ACEI全面干預(yù)心血管事件鏈危險因素動脈粥樣硬化心梗心室重構(gòu)心室擴大心衰終末期心血管疾病死亡HOPE研究EUROPA研究

全面防護冠心病的各種危險因素不穩(wěn)定型心絞痛無ST段抬高ST段抬高穩(wěn)定型心絞痛急性冠狀動脈綜合征Q波MI急、慢性心力衰竭無Q波MIACEIACEI死亡ACEIACEIACEIACEI2、ACEI在冠心病治療中的地位ACEI

從事件發(fā)生后治療到預(yù)防事件發(fā)生(臨床證據(jù))SAVE、SOLVDAIRE、GISSI-3、ISIS-4、SMILE等QUIET、HOPE等慢性穩(wěn)定型心絞痛治療指南（2002）EUROPA等2004ACP的臨床實踐指南成人慢性心力衰竭診斷與治療指南（2001）急性心梗的治療指南（1999）SAVE/AIRE/TRACE研究薈萃分析年00.050.10.150.20.250.301230.350.44ACEI安慰劑FlatherMD,etal.Lancet.2000;355:1575–1581OR:0.74(0.66–0.83) ACE-I:702/2995(23.4%)

安慰劑:866/2971(29.1%)ACEI可以使高危心梗的總死亡率降低26%總死亡率ACEI顯著降低心梗后總死亡率n=2231n=2006n=1749SAVEAIRETRACE0204060死亡率(%)p=0.019↓19%安慰劑ACEIp=0.002↓27%p=0.001↓24%心梗后3－16天開始治療卡托普利雷米普利群多普利ACEI對合并心衰的心梗后患者益處顯著↓26%*↓20%+0-5-10-15-20-25-30死亡因心衰再次住院再梗死危險度降低（％）↓27%**P<0.0001+P<0.0057ACE-InhibitorMyocardialInfarctionCollaborativeGroup.FlatherMD,etalLancet,2000;355:1575-1581.

應(yīng)將ACEI用于所有心梗后患者

－AHA/ACC2001年冠心病預(yù)防指南必須將ACEI應(yīng)用于所有心梗后患者，考慮用于所有冠心病或外周血管病患者Angiotensinreceptorblockersandmyocardialinfarction

SubodhVerma和MartyStrauss最近在BMJ發(fā)表評論質(zhì)疑:ARB雖有降壓和保護腎臟作用,但不能降低心肌梗死的危險:VALUE試驗中,與氨氯地平比較,纈沙坦顯著增加致命性和非致命性MI(P<0.05)CHARM替代試驗中,Candesartan比安慰劑顯著降低血壓,但MI增加36%(P<0.05)SCOPE試驗中,與安慰劑比較,Candesartan使致命性和非致命性MI增加10%(P>0.05)LIFE試驗中,氯沙坦未減少MIRENNAL試驗:氯沙坦對糖尿病腎病患者有腎臟保護作用,但未降低心血管死亡率Irbesartan對糖尿病腎病患者有腎臟保護作用,但與氨氯地平比較,Irbesartan增加非致命性MI36%(P=0.06)BMJ2004;329:1248-129ACEI與心肌梗塞總結(jié)心梗后早期應(yīng)用ACEI能提高患者的生存率ACEI給藥越晚則益處越少無論是否有明顯的心衰癥狀，左室功能不全的患者從ACEI中獲得的益處最多ACC/AHA伴ST段抬高心肌梗死治療指南推薦對能夠耐受該藥物的ST段抬高的急性心肌梗死患者，應(yīng)當自康復期開始口服ACEI藥物，并且應(yīng)當長時間持續(xù)用藥。(I類證據(jù)A級)所有ST段抬高的急性心肌梗死患者在出院時配給ACEI藥物。(I類證據(jù)A級)ACC/AHAGuidelinesfortheManagementofPatientsWithST-ElevationMyocardialInfarction,2004ACC/AHA不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死治療指南推薦伴有慢性心衰、左室功能異常、高血壓、糖尿病等不穩(wěn)定性心絞痛和非ST段抬高心肌梗死患者應(yīng)當長期使用ACEI藥物以預(yù)防死亡和心肌梗死等事件。

(I類證據(jù)A級)ACC/AHA2002GuidelineUpdatefortheManagementofPatientsWithUnstableAnginaandNon–ST-SegmentElevationMyocardialInfarction,20022002年ACC\AHA指南

（慢性穩(wěn)定型心絞痛治療指南）

QUIET、HOPE等

HOPE:HeartOutcomesPreventionEvaluationstudy

目的

評價ACEI類長效作用藥物雷米普利和或維生素E能否降低心血管高危人群的心血管事件的發(fā)生率和死亡率。

TheHOPEStudyInvestigators.Effectsofanangiotensin-converting-enzymeinhibitor,ramipril,oncardiovasculareventsinhigh-riskpatients.NEnglJMed2000;342:145–53.

TheHOPEStudyInvestigators.VitaminEsupplementationandcardiovasculareventsinhigh-riskpatients.NEnglJMed2000;342:154–60.HOPE:HeartOutcomesPreventionEvaluationstudy

試驗設(shè)計

設(shè)計:

多個臨床中心、多個國家合作、隨機、雙盲、安慰劑對照

入選患者：

年齡為55歲以上，有心血管病史或糖尿病和有一種心血管病的危險因素存在，排除中風、心梗不到1個月、心衰或心室射血分數(shù)低的患者。

隨訪時間和初始終點：

雷米普利平均隨訪5.0年(維生素E組為4.5年).主要終點包括心肌梗死、中風和心血管事件死亡。

HOPE:HeartOutcomesPreventionEvaluationstudy

結(jié)果

心血管因素引起的心肌梗死、中風和死亡情況隨訪時間P<0.00100.00500100015000.050.100.150.20TheHopeStudyInvestigators.NEnglJMed

2000;342:145–53.患者的比例（％）安慰劑組雷米普利組EUROPA2004年ACP指南EUROPA(1):

目的：ACEI抑制劑培哚普利能否降低穩(wěn)定性心絞痛患者（沒有心衰）患者的心血管事件發(fā)生率

TheEUROPAInvestigators.Efficacyofperindoprilinreductionofcardiovasculareventsamongpatientswithstablecoronaryarterydisease:randomised,double-blind,placebo-controlled,multicentretrial(theEUROPAstudy).Lancet2003;362:782–88.EUROPA(2):試驗設(shè)計

設(shè)計

多個臨床中心，多個國家合作，隨機，雙盲，安慰劑對照

入選患者：

12218例患者，包括有心梗病史、冠脈造影證實有冠心病或負荷試驗陽性者、再血管化者。排除心衰患者。

隨訪及主要終點：主要終點包括：心源性死亡、心肌梗死或心臟驟停。平均隨訪時間為4.2年。

用藥：安慰劑或培哚普利每天8mgEUROPA(3):時間（年）00123454812從入選到主要終點事件的時間TheEUROPAInvestigators.Lancet

2003;362:782–8.安慰劑Perindopril主要終點事件的比例（％）P=0.0003從ACC/AHA2002到ACP2004AnnalsofInternalMedicine2004;14:562-567有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛沒有癥狀的冠心病患者若伴有糖尿病或收縮功能不全或兩者兼有常規(guī)使用ACEIPrimaryCareManagementofChronicStableAnginaandAsymptomaticSuspectedorKnownCoronaryArteryDisease:AClinicalPracticeGuidelinefromtheAmericanCollegeofPhysiciansAnnalsofInternalMedicine2004;14:562ACP慢性穩(wěn)定性心絞痛治療指南（2004）對有癥狀的慢性穩(wěn)定性心絞痛患者應(yīng)使用ACEI以預(yù)防心梗、死亡和減輕癥狀。（A級證據(jù)水平）對無癥狀的冠心病患者（同時伴有糖尿病和/或左心室功能不全），如無禁忌癥存在，應(yīng)使用ACEI以預(yù)防心梗和死亡。（A級證據(jù)水平）對無禁忌癥的糖尿病患者，也可使用ACEI以預(yù)防心梗和死亡。（B級證據(jù)水平）ACEI治療人群和目的變化在心功能衰竭、心肌梗死患者中→降低死亡率和病殘率在心功能正常的高危冠心病人群中→預(yù)防心血管事件的發(fā)生

3、ACEI的作用機制

作用機制（1）10％的ACE以可溶性形式存在于血漿90％ACE在組織中大部分在血管內(nèi)皮細胞表面一部分存在于營養(yǎng)大血管的微血管的內(nèi)皮細胞（主要是以組織ACEI的形式存在）ACE的存在形式作用機制（2）

內(nèi)皮素血管細胞粘附分子神經(jīng)細胞粘附分子纖溶酶原抑制因子1AngⅡ血栓形成炎癥血管收縮斑塊破裂血管病變和重塑生長因子基質(zhì)金屬蛋白酶ACEAngⅠ臨床事件

（3）作用機制ACE／激肽酶II內(nèi)皮細胞釋放

一氧化氮前列環(huán)素內(nèi)皮源性超極化因子

緩激肽AngIIACEI保護內(nèi)皮細胞功能AngⅠ絕大部分在心臟動脈血管細胞ACE、AgⅡ在心臟中的作用（1）正常心臟受損心臟心肌細胞產(chǎn)生血管緊張素原ACE腎素單核巨嗜細胞心肌細胞很少ACEACEACE、AgⅡ在心臟中的作用（2）纖維化收縮細胞凋亡肥大心肌AgⅡACE、AgⅡ在心臟中的作用（3）ACE、AgⅡ在血管中的作用

對ACEI作用特點的認識變化血管保護作用降壓降壓血管保護作用SAVE、SOLVDAIRE、GISSI-3、HOPE、EUROPA等蒙諾－降壓、調(diào)脂抗硬化

全程干預(yù)冠心病唯一含膦酸基的ACE抑制劑CO2(-)(CH2)4

P

CH2

CO

N

CO2(-)O(-)OCH2CH2

CH

CH

CO

NCO2(-)CH3CH3(-)S

CH2

CH

CO

N

CO2(-)依那普利拉Zn++福辛普利拉+血管緊張素轉(zhuǎn)換酶

卡托普利分類巰基羧基膦酸基Ondetti,1988.Zannadetal.AmJHypertention1996;9:633-643.蒙諾降壓調(diào)脂

有效控制主要心血管危險因素70%60%50%40%30%20%10%0%谷峰比T/P

蒙諾雷米普利西拉普利依那普利賴諾普利苯那普利培哚普利JNC-7推薦1-2次/天JNC-7推薦1次/天64%51%51%48%40%35%56%蒙諾－谷峰比最出色的ACEI，真正一天一次24小時動態(tài)血壓監(jiān)測18例原發(fā)性高血壓患者服用蒙諾20mgqd治療6周，治療前、后24小時動態(tài)血壓趨勢圖Cooperetal,1993.0246810121416182022241801601401201008060基線收縮壓基線舒張壓治療后收縮壓治療后舒張壓血壓(mmHg)

蒙諾組(63例)苯那普利組(61例)第二周 23.8%(15) 14.8%(9)第四周 36.5%(23) 29.5%(18)第六周 60.3%(38)* 44.3%(27)第八周 71.4%(45)** 54.1%(33)*兩組間比較P<0.05,k2=3.319**兩組間比較P<0.01,k2=4.19上海福辛普利協(xié)作組。124名輕中度高血壓病人隨機口服蒙諾或苯那普利5-20mg/天，治療8周。降壓顯效率優(yōu)于苯那普利蒙諾，降低血清總膽固醇水平0.500.250.00-0.25-0.50-0.75-1.00較基線的改變(mmol/L)基線3周 雙盲12周 洗脫6周安慰劑(n=9)蒙諾10mg/天(n=17)蒙諾治療：相比安慰劑，p<0.05相比基線，p<0.01蒙諾對血清總膽固醇的影響蒙諾，有效降低PAI-1水平FosinoprilVersusAmlodipineComparativeTreatmentsStudy.Circulation.2002;105:457.151050-5-10-15PAI-1變化ng/ml蒙諾40mg20mg氨氯地平5mg10mgp值趨勢=0.024蒙諾40mgvs.氨氯地平10mgp=0.029蒙諾，減慢動脈粥樣硬化進程Effectoffosinoprilsodiumonearlycarotidatherosclerosisindiabeticpatientswithhypertension.JMed.1997;28(5-6):371-80.16%12%8%4%0%蒙諾飲食控制PlaqueHypertensionLowering

LipidItalianStudy

(PHYLLIS)

PHYLLIS：研究目的

在高血壓和高膽固醇血癥患者，前瞻性、隨機、雙盲、雙模擬比較轉(zhuǎn)換酶抑制劑福辛普利、降脂藥普伐他汀是否比噻嗪類利尿劑能更有效地逆轉(zhuǎn)頸動脈內(nèi)膜中層增厚。PHYLLIS：入選對象

意大利13個中心，入選高血壓、高膽固醇血癥和頸動脈粥樣斑塊同時并存患者508例。

年齡45-70歲

SBP150-210/DBP95-115mmHgLDL-C160-200mg/dlTmax1.3-4mm(斑塊定義)PHYLLIS：試驗設(shè)計

隨機雙盲，22階乘HCTZ25mg+FosinoprilPlacebo+PravastatinPlaceboHCTZPlacebo+Fosinopril20mg+PravastatinPlaceboHCTZ25mg+FosinoprilPlacebo+Pravastatin40mgHCTZPlacebo+Fosinopril20mg+Pravastatin40mgPHYLLIS：治療隨訪

血壓控制目標：<140/90mmHg

如果血壓未達標：加服AdalatGITS30-60mg/d

平均治療隨訪32月PHYLLIS：試驗終點主要終點：IMT(CBMmax)差值次要終點：頸總動脈和分叉部IMT(Mmax)差值致死和非致死事件

ABPM

代謝改變PHYLLIS：蒙諾具有獨立的降低LDL

抗動脈粥樣硬化作用

BP

LDL-C

10mg/dl40mg/dl40mg/dlHDL-C

CBMmax

0.01mm/年

頸總Mmax

分叉部Mmax

HCTZFosinHCTZ+PravaFosin+PravaTattietal,1998.概率(%)隨訪(年)蒙諾 n=189 188 183 74氨氯地平 n=19