血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展專家講座

血管靶向藥品治療惡性漿膜腔

積液研究進(jìn)展石明亮-12-20血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第1頁目錄1.惡性漿膜腔積液概述2.恩度治療惡性漿膜腔積液試驗(yàn)研究3.恩度治療惡性漿膜腔積液臨床研究4.總結(jié)和展望血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第2頁惡性胸腹腔積液發(fā)病情況中國實(shí)用內(nèi)科雜志年2月第28卷第2期：85-87中國醫(yī)刊年第54卷第4期：22-25AyantundeAA,AnnOncol.;18(5):945–949AnnSurg,1986,203:644-651惡性胸腔胸腔積液是惡性腫瘤胸膜轉(zhuǎn)移或原發(fā)于胸膜惡性腫瘤所致，為惡性腫瘤常見并發(fā)癥之一肺癌（36.3%）、乳腺癌（25%）和惡性淋巴瘤（8%-26%）是造成惡性胸腔積液前3位病因惡性胸腔積液患者平均生存期往往不到6個(gè)月惡性腹腔積液是由各種惡性腫瘤引發(fā)腹腔積液,最常見于消化道

和婦科腫瘤,約占腹水成因10%約50%腫瘤患者能夠腹腔積液為初發(fā)癥狀惡性腹腔積液患者中位生存期不足20周；尤以消化道腫瘤惡性腹腔積液預(yù)后最差，mOS3-5月，胃癌和胰腺癌（1.4月)，結(jié)腸癌（4.7月)胸腔積液腹腔積液惡性漿膜腔積液量和生長速度與生存期親密相關(guān)，安全有效治療是臨床難題和挑戰(zhàn)。血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第3頁傳統(tǒng)認(rèn)為惡性胸腹腔積液形成機(jī)制毛細(xì)血管通透性↑靜脈靜水壓↑淋巴管靜水壓↑胸腔內(nèi)負(fù)壓↑門靜脈高壓（腹腔積液）淋巴管阻塞，吸收↓毛細(xì)血管吸收↓膠體滲透壓↓CurrOpinPulmMed.Jul;8(4):294-301.AnnOncol.,12(10):1353-7.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第4頁癌細(xì)胞和人體之間復(fù)雜信號(hào)網(wǎng)只有20%-40%肺癌和乳腺癌病人會(huì)產(chǎn)生惡性胸腔積液轉(zhuǎn)移到胸腹膜上癌細(xì)胞是怎樣誘發(fā)積液生成AmericanjournalofrespiratoryandcriticalcaremedicineVol186:487-492VEGF和TNF水平與惡性胸腹腔積液親密相關(guān)血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第5頁惡性漿膜腔積液臨床治療策略無癥狀或癥狀輕微有效全身治療化療敏感性腫瘤非小細(xì)胞肺癌惡性淋巴瘤激素受體陽性乳腺癌卵巢癌等全身化療為主漿膜腔積液癥狀嚴(yán)重，顯著影響生活質(zhì)量時(shí)強(qiáng)化局部治療血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第6頁惡性漿膜腔積液治療治療伎倆局部腔內(nèi)給藥(化療藥品/生物制劑)全身治療,利尿限鹽穿刺抽液/置管引流①細(xì)胞毒藥品：如PDD、Cab、奈達(dá)鉑、紫杉醇、BLM、MMC、HCPT及5-Fu等；②硬化劑：如滑石粉、四環(huán)素及紅霉素等；③放射性核素：如32P、198AU和131Ｉ標(biāo)識(shí)抗粘蛋白單抗等；④生物反應(yīng)調(diào)整劑：INF、IL-2、TNF、高聚金葡素（高聚生）、胞必佳、沙培林、力爾凡以及香菇多糖等；⑤當(dāng)代中藥制劑：欖香烯乳、鴉膽子油乳及康萊特注射液等血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第7頁MPE臨床研究目標(biāo)多數(shù)臨床研究觀察終點(diǎn)為胸膜固定術(shù)是否成功

（30天內(nèi)無影像學(xué)上復(fù)發(fā)）正確考查指標(biāo)應(yīng)為PROMs(Patient-relatedoutcomemeasures)連續(xù)癥狀改進(jìn)生活質(zhì)量提升降低住院防止創(chuàng)傷性治療CurrOpinPulmMed,19:374–379血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第8頁臨床難題與挑戰(zhàn)效果有限，不盡人意：即使治療藥品和方法較多，但對(duì)于部分患者療效不佳，即存在“頑固性”或者“難治性”惡性漿膜腔積液；存在毒性,影響治療：化療藥品局部和全身毒性，如腹痛和腸粘連；生物免疫制劑能夠引發(fā)發(fā)燒、過敏；缺乏研究,證據(jù)不足：何種藥品對(duì)于何種腫瘤引發(fā)惡性漿膜腔積液最為有效、最適給藥方法/劑量、給藥間隔、療程、長久效果以及聯(lián)適用藥等,均缺乏大樣本、隨機(jī)對(duì)照臨床研究。血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第9頁惡性漿膜腔積液治療指南

EuropeanJournalofCancer

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589-597.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第10頁惡性漿膜腔積液治療指南教授推薦級(jí)別都比較低：“D”級(jí)！

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589-597.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第11頁惡性漿膜腔積液產(chǎn)生機(jī)制新近研究表明：免疫調(diào)整因子白介素-2(IL-2)腫瘤壞死因子(TNF）干擾素(INF)等誘導(dǎo)血管通透性因子-血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）-金屬基質(zhì)蛋白酶（MMPs）等以上原因在惡性漿膜腔積液形成中，起著主要作用CurrOpinPulmMed.Jul;8(4):294-301.AnnOncol.,12(10):1353-7.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第12頁惡性漿膜腔積液產(chǎn)生血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）是調(diào)控惡性漿膜腔積液發(fā)生、發(fā)展關(guān)鍵介質(zhì)。多項(xiàng)研究表明：在人類各種腫瘤組織中存在VEGF高表示，腫瘤患者血清和漿膜腔積液中VEGF水平升高;這種漿膜腔積液中VEGF局域性升高，可能是VEGF與其受體相互作用，刺激腫瘤細(xì)胞、間皮細(xì)胞分泌所致;抑制VEGF及其受體表示，可能降低惡性漿膜腔積液生成。CurrOpinPulmMed.Jul;8(4):294-301.AnnOncol.,12(10):1353-7.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第13頁基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）基質(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）是一個(gè)蛋白水解酶大家族，因其需要Ca++、Zn++等金屬離子作為輔助因子而得名?；|(zhì)金屬蛋白酶（MMPs）主要生理作用是降解細(xì)胞外基質(zhì)。MMPs幾乎能降解ECM中各種蛋白成份,破壞腫瘤細(xì)胞侵襲組織學(xué)屏障，在腫瘤侵襲轉(zhuǎn)移中起關(guān)鍵性作用。因?yàn)镸MPs能促進(jìn)腫瘤血管生成，提升腫瘤和漿膜血管通透性，與惡性漿膜腔積液發(fā)生、發(fā)展親密相關(guān)。CurrOpinPulmMed.Jul;8(4):294-301.AnnOncol.,12(10):1353-7.針對(duì)VEGF、MMPs為靶點(diǎn)治療（血管靶向治療）可能會(huì)成為治療惡性腹腔積液有效路徑血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第14頁目錄1.惡性漿膜腔積液概述2.恩度治療惡性漿膜腔積液試驗(yàn)研究3.恩度治療惡性漿膜腔積液臨床研究4.總結(jié)和展望血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第15頁

1997年發(fā)覺于Folkman試驗(yàn)室，是一個(gè)動(dòng)物體內(nèi)天然存在蛋白含有184個(gè)氨基酸，分子量為20KD含有強(qiáng)烈抑制血管生成作用，幾乎無毒性

年，改構(gòu)后更穩(wěn)定更高活性內(nèi)皮抑素（恩度、Endostar）成功上市更穩(wěn)定更高活性內(nèi)皮抑素：恩度(Endostar)EndostatinEndostar耐酸(pH2.5)、耐熱(100oC)溶解度高:>15mg/ml非常穩(wěn)定:18月x4oC（注射液）NatureBiotechnology,,24(2):117-118.NatureBiotechnology,,24(2):117-118.Endostar更高活性血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第16頁恩度:NSCLC一線治療選擇(NCCN)17血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第17頁恩度：黑色素瘤一線治療推薦方案《中國黑色素瘤診治指南版》恩度聯(lián)合達(dá)卡巴嗪化療可顯著改進(jìn)進(jìn)展期患者無進(jìn)展生存及總生存血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第18頁恩度抑制VEGF誘導(dǎo)胞內(nèi)酪氨酸激酶磷酸化信號(hào)YunLingetal,BBRC,Sep14;361(1):79-84.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第19頁恩度(內(nèi)皮抑素)對(duì)VEGF家族作用VEGFR-3VEGFR-2VEGFR-1EndothelialcellVEGF-APPPPPPPPPPPPEndostatin(ENDOSTAR)EndothelialcellVEGF-CVEGF-B恩度下調(diào)VEGF及受體表示，并阻斷VEGF誘導(dǎo)VEGFR酪氨酸磷酸化,發(fā)揮抗血管生成作用，包含經(jīng)過抑制VEGFC信號(hào)通路發(fā)揮淋巴管生成作用BBRC,,361(1):79-84.ThoracCardiovascSurg,,59(3):133-6.PatholOncolRes,,18(2):315-23.PLoSOne.;7(12):e53449.CancerRes.

;63(23):8345-50.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第20頁恩度能夠下調(diào)基質(zhì)金屬蛋白酶MMP2/9表示QinglongGuoExpBiolMed(Maywood).Aug;233(8):1013-20.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第21頁MechanismsofangiogenesisinhibitionCancerTreatRev.

May;40(4):548-57.內(nèi)皮抑素：泛靶點(diǎn)抗血管生成作用VEGF/VFGFRMMPIntegrin:αvβ3FGF/FGFRPDGF/PDGFRNucleolinPhenotype……血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第22頁恩度治療惡性漿膜腔積液基礎(chǔ)研究恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射對(duì)小鼠腹水瘤抑制作用研究主要結(jié)論（1）建立小鼠腹水瘤模型：確定了在適當(dāng)劑量和用藥模式下，恩度對(duì)荷瘤鼠腹腔積液生成含有良好控制作用；探索恩度單藥治療小鼠腹水瘤最正確劑量：宜采取8mg/kg;探索恩度單藥應(yīng)用最正確用藥模式：宜采取早期腹腔內(nèi)連續(xù)給藥，qd.QinShukui，etal.JClinOncol29:(suppl;abstre21014)血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第23頁恩度聯(lián)合順鉑腔內(nèi)注射對(duì)小鼠腹水瘤抑制作用研究主要結(jié)論（2）恩度聯(lián)合PDD，能夠增強(qiáng)抑制荷瘤鼠腹腔積液生成、降低腹腔積液中腫瘤細(xì)胞和紅細(xì)胞數(shù)量和減輕腹腔腫瘤負(fù)荷，而且延長其生存期。恩度異時(shí)聯(lián)合PDD含有協(xié)同增效作用，有望成為治療惡性腹腔積液一個(gè)新治療方式。恩度治療惡性漿膜腔積液基礎(chǔ)研究QinShukui，etal.JClinOncol29:(suppl;abstre21014)血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第24頁恩度控制小鼠腹水瘤作用機(jī)制研究恩度抑制惡性腹腔積液生成機(jī)制：能夠顯著降低小鼠腹水和血清中VEGF含量和外周血循環(huán)內(nèi)皮細(xì)胞，降低腹膜滲透性和腫瘤新生血管生成，從而降低腹水生成；顯著降低小鼠腹水和血清中MMP2、CD44V6和骨橋蛋白、整合素含量，降低腫瘤細(xì)胞侵襲和轉(zhuǎn)移，從而降低腹水生成；恩度和化療藥品協(xié)同作用可能與改進(jìn)腹腔積液中腫瘤細(xì)胞乏氧，增加化療藥品敏感性相關(guān);恩度有望成為治療惡性腹腔積液新有效藥品，值得深入深入開展試驗(yàn)和臨床研究。QinShukui，etal.JClinOncol29:(suppl;abstre21014)血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第25頁恩度治療惡性漿膜腔積液動(dòng)物試驗(yàn)恩度治療小鼠腫瘤腹水模型，發(fā)覺治療組小鼠腹水量、腹水中紅細(xì)胞、瘤細(xì)胞以及血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)水平均顯著降低，腹水中凋亡細(xì)胞增多，腫瘤組織內(nèi)微血管密度降低，小鼠生存期也顯著延長。當(dāng)與PDD聯(lián)合應(yīng)用時(shí)，療效深入得到增強(qiáng)。吳瑩，趙敏，楊莉等.四川大學(xué)學(xué)報(bào)：醫(yī)學(xué)版.,35(3):316-319.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第26頁目錄1.惡性漿膜腔積液概述2.恩度治療惡性漿膜腔積液試驗(yàn)研究3.恩度治療惡性漿膜腔積液臨床研究4.總結(jié)和展望血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第27頁恩度治療惡性漿膜腔積液回顧年初,安徽省立醫(yī)院胡冰在蘇皖兩省恩度臨床經(jīng)驗(yàn)交流會(huì)上,首次匯報(bào)了恩度治療胰腺癌并發(fā)腹腔積液成功經(jīng)驗(yàn);同年，胡美龍等匯報(bào)恩度治療惡性漿膜腔積液11例，有效率為45.5%；年，陳群等匯報(bào)治療惡性漿膜腔積液9例，有4例合并心包積液，有效率達(dá)44.4%，臨床獲益率77.8%；今后，相關(guān)報(bào)道逐步增多，

截至年共檢索到相關(guān)文件60篇，但使用方法各種多樣，劑量15～60mg/次，1次/3周～2次/周。Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,,8:435–441血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第28頁臨床觀察文件--恩度治療惡性腹腔積液研究者方法例數(shù)療效癥狀改進(jìn)劉海燕恩度60mg腹腔給藥，1/周×4周，熱療2/周×4周腹水：25有效率：60%輕度發(fā)燒4%，輕度腹痛12%，輕度腹瀉8%薛圣留等腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg給藥d1-3，恩度60mg給藥d4，1/3周×1-4周期；胸腔積液：PDD40mg給藥d1-3，恩度60mg給藥d4，1/3周×1-4周期腹水：2胸腔積液：11有效率：45.5%無恩度相關(guān)不良反應(yīng)周榮偉等恩度45mg+PDD80mg腹腔給藥，1/周×4周腹水：17有效率：76.5%惡心嘔吐3，腹痛1，BUN輕度升高1金玉愛等5-Fu0.75+PDD30-40mg腹腔給藥d1-3，恩度60mg腹腔給藥d4，1/3周×2-4周期腹水：8有效率：45.5%無恩度相關(guān)毒性反應(yīng)何義富等5-Fu+恩度60mg腹腔給藥，1/周×2-4周腹水：36RR：47.2%Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞下降、血小板下降、惡心、嘔吐、腹瀉：7例次高文斌等單藥組：恩度30mg腔內(nèi)給藥2-3/周×3周后，1/周×3周；聯(lián)合組：恩度腔內(nèi)給藥+PDD50-60mg/m2腔內(nèi)給藥1/3周×3周胸腹水：25單藥組、聯(lián)合組有效率分別為：46.7%，60%Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)主要見于聯(lián)合組，單藥組無顯著不良反應(yīng)徐向陽PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周×3周期腹水：5有效率：80%未發(fā)覺恩度相關(guān)毒性反應(yīng)趙小茜對(duì)照組（26例）：PDD40mg腹腔給藥，1/周×3周×1-8療程；觀察組（28例）：觀察組+恩度7.5mg/m2靜滴d1-14×2-4療程腹水：54對(duì)照組和觀察組有效率分別為50%、78.6%兩組均為寒戰(zhàn)發(fā)燒、乏力、惡心、惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降等Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,,8:435–441血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第29頁臨床觀察文件--恩度治療惡性胸腔/心包積液研究者方法例數(shù)療效癥狀改進(jìn)劉海燕恩度60mg腹腔給藥，1/周×4周，熱療2/周×4周腹水：25有效率：60%輕度發(fā)燒4%，輕度腹痛12%，輕度腹瀉8%薛圣留等腹水：5-Fu0.75+PDD30-40mg給藥d1-3，恩度60mg給藥d4，1/3周×1-4周期；胸腔積液：PDD40mg給藥d1-3，恩度60mg給藥d4，1/3周×1-4周期腹水：2胸腔積液：11有效率：45.5%無恩度相關(guān)不良反應(yīng)周榮偉等恩度45mg+PDD80mg腹腔給藥，1/周×4周腹水：17有效率：76.5%惡心嘔吐3，腹痛1，BUN輕度升高1金玉愛等5-Fu0.75+PDD30-40mg腹腔給藥d1-3，恩度60mg腹腔給藥d4，1/3周×2-4周期腹水：8有效率：45.5%無恩度相關(guān)毒性反應(yīng)何義富等5-Fu+恩度60mg腹腔給藥，1/周×2-4周腹水：36RR：47.2%Ⅲ/Ⅳ度白細(xì)胞下降、血小板下降、惡心、嘔吐、腹瀉：7例次高文斌等單藥組：恩度30mg腔內(nèi)給藥2-3/周×3周后，1/周×3周；聯(lián)合組：恩度腔內(nèi)給藥+PDD50-60mg/m2腔內(nèi)給藥1/3周×3周胸腹水：25單藥組、聯(lián)合組有效率分別為：46.7%，60%Ⅲ/Ⅳ度不良反應(yīng)主要見于聯(lián)合組，單藥組無顯著不良反應(yīng)徐向陽PDD60-80mg+恩度60mg腹腔灌入，1/2周×3周期腹水：5有效率：80%未發(fā)覺恩度相關(guān)毒性反應(yīng)趙小茜對(duì)照組（26例）：PDD40mg腹腔給藥，1/周×3周×1-8療程；觀察組（28例）：觀察組+恩度7.5mg/m2靜滴d1-14×2-4療程腹水：54對(duì)照組和觀察組有效率分別為50%、78.6%兩組均為寒戰(zhàn)發(fā)燒、乏力、惡心、惡心、嘔吐、白細(xì)胞下降等Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,,8:435–441血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第30頁臨床觀察文件--META分析文件集（15篇）序號(hào)納入研究積液類型病例數(shù)（T/C）年紀(jì)(歲)性別（男/女）治療方案順鉑恩度1趙小茜惡性腹腔積液28/2643~7833/2140mg7.5mg/m22董小芳惡性腹腔積液20/2057(28~76)18/2260mg/m260mg3劉維惡性胸腔積液32/3255(40~70)51/4540mg/m230mg4費(fèi)正華惡性胸、腹腔積液32/3856(42~78)37/3340mg60mg5毛偉麗惡性胸腔積液45/4551(27~70)49/4140mg30mg6楊勇惡性胸腔積液21/2141.5±7.627/1540mg30mg7苗慧惡性胸腔積液24/2451(29~71)42/3040mg/m245~60mg8鄭立平惡性胸、腹腔積液25/2569±1128/2260mg60mg9鄭勤紅惡性胸腔積液60/6053(32~75)73/4730~40mg90mg10王賢杰惡性胸腔積液21/2548.6±27.428/1820mg15mg11李建鵬惡性胸腔積液34/3355(40~70)49/5140mg30mg12劉欣惡性胸腔積液30/3061(52~68)37/2360mg60mg13康麗影惡性胸腔積液30/3060.5±9.939/2140mg45mg14沈倩惡性胸腔積液40/4063(37~79)42/3840mg30mg15Zhao惡性胸、腹腔積液23/2257(24~76)29/16胸腔：40mg腹腔：60mg60mg恩度聯(lián)合順鉑VS順鉑

治療惡性胸腹水秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第31頁納入研究積液類型病例數(shù)總病例11惡性胸腔積液治療組：465對(duì)照組：47110252惡性腹腔積液2惡性胸、腹腔積液臨床觀察文件─META分析資料歸納患者經(jīng)病理或細(xì)胞組織學(xué)檢驗(yàn)證實(shí)晚期癌癥并經(jīng)B超、CT及MRI明確胸腹腔內(nèi)積液

META納入15篇文件，共1025例秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第32頁圖表：恩度輔助治療胸腹水meta分析森林圖

臨床觀察文件--META分析OR=0.3恩度聯(lián)合順鉑治療胸腹水，效果顯著優(yōu)于順鉑單藥治療秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第33頁臨床觀察歸納恩度單用或聯(lián)合化療治療惡性漿膜腔積液有效恩度單藥腔內(nèi)給藥,客觀有效率即可到達(dá)40%～60%；恩度聯(lián)合化療藥品腔內(nèi)給藥，有效率為45.5%～79.1%，患者生活質(zhì)量改進(jìn),而且與客觀有效率呈顯著正相關(guān)；恩度靜滴聯(lián)合全身化療治療NSCLC和胰腺癌等引發(fā)惡性漿膜腔積液亦有良好療效，即可控制原發(fā)病灶,又能夠降低漿膜腔積液。Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,,8:435–441血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第34頁恩度治療惡性漿膜腔積液安全性良好單藥腔內(nèi)給藥：無顯著不良反應(yīng),患者耐受性良好;恩度聯(lián)合化療藥品腔內(nèi)給藥：其不良反應(yīng)主要與化療藥品相關(guān),包含消化道副反應(yīng)和骨髓抑制等，偶有心律失常,可能與恩度相關(guān)，其發(fā)生率很低，<5%;恩度靜滴聯(lián)合全身化療：僅極少數(shù)病例出現(xiàn)心電圖異常和/或血壓升高。臨床觀察歸納Chinese-GermanJournalofClinicalOncology,,8:435–441血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第35頁恩度治療惡性漿膜腔積液單中心臨床研究秦叔逵、華海清、王琳、陳映霞、劉秀峰ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第36頁基線積液定位一覽胸腔積液(n=10)腹腔積液(n=18)多腔積液(n=3)NSCLC(3)GC(7)BC(1)SCLC(1)HCC(3)EC(1)BC(3)BTC(3)CRC(1)HCC(2)NSCLC(1)EC(1)BC(1)PC(1)CRC(1)OC(1)ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第37頁基線臨床特征一覽性別(M/F)20/11中位年紀(jì)(歲)57(39-79)ECOG0/1/20/1/30積液量：中/大1/30系統(tǒng)化療含恩度13一線/二線以上22/9腔內(nèi)治療模式恩度單藥14與順鉑聯(lián)合9與HPT聯(lián)合8與熱療聯(lián)合17ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第38頁詳細(xì)實(shí)施方案恩度單藥治療組：胸/腹腔穿刺置單腔引流管，盡可能抽出胸/腹腔內(nèi)積液后，予腔內(nèi)注射恩度45~60mg/次，q3d(d1、4、7)，連續(xù)3次為1療程。恩度聯(lián)合化療組：恩度同上，并聯(lián)合HCPT10mg/次或PDD40mg/次q3d(d2、5、8)，連續(xù)3次為1療程。恩度聯(lián)合熱療組：患者腔內(nèi)治療后30min，行局部熱療42℃、45min，q3d(d1、4、7)，連續(xù)3次為1療程。未出現(xiàn)終止治療標(biāo)準(zhǔn)中所列情況者，最多可接收2療程治療。聯(lián)合含恩度靜脈全身治療13例，15mg／d，靜滴。ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第39頁近期療效例數(shù)CRPRSDRR*恩度單藥1433542.9%聯(lián)合化療17112376.5%聯(lián)合熱療1749276.5%*準(zhǔn)確概率法檢驗(yàn)(雙側(cè))差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P=0.075）QoL改進(jìn)率77.42%(24/31)ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第40頁例數(shù)mTTP95%CI含恩度靜脈化療1211041～179不含恩度靜脈化療153013～47χ2=6.911，P=0.009mTTP:是否含恩度全身治療分層分析ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第41頁mTTP:腔內(nèi)恩度聯(lián)合化療組單藥組分層分析例數(shù)mTTP95%CI恩度單藥113514～51恩度聯(lián)合化療168532～141χ2=3.862，P=0.041ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第42頁mTTP:是否聯(lián)合局部熱療分層分析例數(shù)mTTP95%CI恩度未聯(lián)合熱療126028～92恩度聯(lián)合熱療158542～128χ2=0.919，P=0.338ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第43頁單中心臨床研究結(jié)論采取恩度腔內(nèi)給藥模式治療惡性漿膜腔積液含有很好效果，且在此給藥模式下與化療藥品聯(lián)合含有協(xié)同作用，能夠顯著改進(jìn)患者生活質(zhì)量，耐受性好腔內(nèi)治療與局部熱療聯(lián)合含有增效趨勢(shì)，有待深入觀察。腔內(nèi)治療聯(lián)合含恩度靜脈全身治療優(yōu)于單純恩度腔內(nèi)治療，中位TTP顯著延長。究其原因，恩度靜脈全身治療加局部治療模式，經(jīng)過降低循環(huán)血VEGF水平以及局部新生血管密度和積液滲透壓，對(duì)腔內(nèi)積液再生有連續(xù)控制作用，本研究結(jié)果也印證了這一推理。ChinClinOncol,,9:800–8044.血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第44頁腔內(nèi)應(yīng)用恩度和/或順鉑治療惡性胸腹腔積液

多中心、隨機(jī)對(duì)照臨床研究（CSCO-CLSG0901)統(tǒng)計(jì)截止日期：.9.4研究中心入組例數(shù)解放軍八一醫(yī)院37吉林省腫瘤醫(yī)院85南通市腫瘤醫(yī)院30濟(jì)南軍區(qū)總醫(yī)院11上海市第一醫(yī)院6安徽省立醫(yī)院26臨沂市腫瘤醫(yī)院24安徽醫(yī)科大學(xué)隸屬醫(yī)院43黑龍江省腫瘤醫(yī)院8蘇州大學(xué)隸屬第一醫(yī)院5復(fù)旦大學(xué)隸屬腫瘤醫(yī)院30上海肺科醫(yī)院4青醫(yī)大學(xué)隸屬一院2唐都醫(yī)院18總計(jì)329秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第45頁恩度治療惡性胸腹腔積液多中心臨床研究A組：胸腔恩度給藥,

45mg/次，腹腔給藥60mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程病理組織學(xué)或細(xì)胞學(xué)確診胸腹部或盆腔惡性腫瘤中等量以上胸腹腔積液年紀(jì)18歲～75周歲；ECOG評(píng)分0～2分；預(yù)計(jì)生存期≥2個(gè)月分層原因初治vs.復(fù)治胸腔積液vs.腹腔積液主要評(píng)價(jià)指標(biāo)：ORR次要評(píng)價(jià)指標(biāo)：TTP，PFS，EORTC-QLQC3.0和安全性（NCI-CTCV3.0）B組：胸腹腔PDD,均為40mg/次，d1,d4,d7；

3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程C組：胸腔恩度給藥45mg/次，腹腔給藥60mg/次，同時(shí)PDD40mg/次，d1,d4,d7；3次為1個(gè)療程，最多2個(gè)療程1:1:1R秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第46頁療效初步評(píng)價(jià)（基線）樣本量:可評(píng)定共252例患者，其中A組91例，B組78例，C組83例分層分析:完成治療分析完成1療程治療病例：69例完成2療程治療病例:167例脫落病例：16例累計(jì)初治復(fù)治胸水12510124腹水1279235秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第47頁療效初步評(píng)價(jià)-全部患者例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組9193634749%AvsB0.0762B組78523341036%C組8353730651%CvsB0.0600秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第48頁療效初步評(píng)價(jià)-分層分析（胸水）例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組4332214358%AvsB0.0986B組4031218438%C組4222414162%CvsB0.0473秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第49頁療效初步評(píng)價(jià)-分層分析（腹水）例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組4861420442%AvsB0.3365B組3821016632%C組4131313539%CvsB0.4894秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第50頁療效初步評(píng)價(jià)-分層分析（初治）例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組6752526645%AvsB0.0475B組6141330828%C組6542922551%CvsB0.0086秦叔逵BOA血管靶向藥物治療惡性漿膜腔積液研究進(jìn)展第51頁療效初步評(píng)價(jià)-分層分析（復(fù)治）例數(shù)療效評(píng)價(jià)ORRP值CRPRSDPDA組244118163%AvsB0.8851B組171104265