達(dá)希納-強(qiáng)效精準(zhǔn)的第二代TKI

達(dá)希納TM

強(qiáng)效精準(zhǔn)的第二代TKI約15%的患者在格列衛(wèi)治療中產(chǎn)生耐藥DrukerB,etal.NEJM.2006;355:2408-2417.RadichJ,etal.Haematologica.2008;93（s1）:55.SaglioG,etal.JClinOncol.2008;26（15s）:387s.IRIS5年隨訪有效耐藥15%患者百分比（%）020406080100伊馬替尼治療伊馬替尼耐藥沒(méi)有突變?nèi)魏瓮蛔?5%8%7%Bcr-Abl仍是CML疾病進(jìn)展的關(guān)鍵靶點(diǎn)Al-AliHK,HeinrichM,LangeT,etal.HematolJ.2004;5:55-60.ShahNP,NicollJM,NagarB,etal.CancerCell.2002;2:117-125.DeiningerM,BuchdungerE,DrukerBJ.

Blood.2005;105:2640-2653.

格列衛(wèi)成功治療CML患者證實(shí)了Bcr-Abl是CML的確切病因以及關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素對(duì)于慢性期或加速期CML患者而言，治療反應(yīng)的喪失或耐藥90%是由Bcr-Abl重新激活所引起在接受格列衛(wèi)治療后出現(xiàn)疾病進(jìn)展患者中，僅有小部分患者（10%）可能是由于除Bcr-Abl的重新激活之外的其他遺傳學(xué)或分子學(xué)事件所致理想的針對(duì)格列衛(wèi)耐藥的二代新藥的生物化學(xué)特性特性潛在優(yōu)勢(shì)有效抑制Bcr-Abl靶向作用于針對(duì)Ph+CML各個(gè)病期的確切病因與關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素優(yōu)先靶向作用于Bcr-Abl盡可能減少可能不需要的非靶位不良事件的發(fā)生率與Bcr-Abl的結(jié)合能力增強(qiáng)克服有可能妨礙藥物結(jié)合的基因突變ManleyPW,Cowan-JacobSW,MestanJ.BiochimicaetBiophysicsActa.2005;1754:3-13.WeisbergE,ManleyPW,BreitensteinW,etal.CancerCell.2005;7:129-141.WeisbergE,GriffinJD.2003;6:231-238.BurgessMR,SkaggsBJ,ShahNP,LeeY,SawyersCL.PNAS.2005;102:3395-3400.為格列衛(wèi)不耐受的患者，提供有效治療手段達(dá)希納TM—第二代酪氨酸激酶抑制劑O'HareTetal.CancerCell.2005;7:117-119.WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.Tasigna?SummaryofProductCharacteristics.Basel,Switzerland:Novartis;2007.NNNHNCH3NHOFFFNNCH3NNNHNCH3NHONNCH3伊馬替尼

（格列衛(wèi)?,STI571）尼洛替尼（達(dá)希納TM,AMN107）達(dá)希納TM的分子結(jié)構(gòu)是在格列衛(wèi)的基礎(chǔ)上進(jìn)行了改進(jìn)，以便優(yōu)化與ATP結(jié)構(gòu)域的結(jié)合達(dá)希納TM對(duì)ATP結(jié)構(gòu)域要求沒(méi)有格列衛(wèi)嚴(yán)格，更具“柔韌性”,因此與其結(jié)合更緊密，可以克服對(duì)格列衛(wèi)耐藥的基因突變達(dá)希納通過(guò)親脂性相互作用，改善與輔助結(jié)合口袋的匹配性，使其對(duì)點(diǎn)突變的敏感性下降只維持4個(gè)氫鍵格列衛(wèi)Ile360&His361的氫鍵輔助結(jié)合口袋LeCoutreetal.Blood.2008;112（11）:Abstract3229.PosterpresentationatASH2008.特定的氨基酸結(jié)合位點(diǎn)的氫鍵構(gòu)象達(dá)希納TM結(jié)構(gòu)相對(duì)格列衛(wèi)更容易

與Abl結(jié)構(gòu)域緊密結(jié)合在一定濃度范圍內(nèi)（<3000nM），達(dá)希納TM對(duì)其他可評(píng)估的激酶（包括Src,FLT3,VEGFR,EGFR,InsR,RET,MET,IGFR等）無(wú)顯著影響Mestan.Blood2004;104（546a）:Abstract1978Weisberg.CancerCell2005;7（129）.達(dá)希納TM：強(qiáng)效、精準(zhǔn)抑制Bcr-Abl達(dá)希納TM（細(xì)胞增殖IC50）Bcr-Abl（25nM）>PDGFR（57nM）>Kit（160nM）格列衛(wèi)（細(xì)胞增殖IC50）PDGFR（39nM）>Kit（120nM）>Bcr-Abl（649nM）體外試驗(yàn)顯示:達(dá)希納抑制Bcr-Abl的活性是格列衛(wèi)的25倍達(dá)希納TM有效作用于格列衛(wèi)耐藥的BCR-ABL突變F317CG250VM388LE255DS348LF317VE275KM237IE355AM351TL387FE355GE281KE255RK285NG250AQ252HM244VF486SD276GE292KF317LL248VG250EF311VF359VA380SF359CE255KY253HE255VT315I05001,0001,50010,000達(dá)希納TM敏感性：范圍為19–791nM達(dá)希納TM耐藥：>10,000nM對(duì)于33種突變中的32種突變，達(dá)希納TM400mgBID均能有效抑制H396RBID：每日兩次WeisbergEetal.CancerCell.2005;7:129-141.細(xì)胞增殖IC50

（nM）Bcr-Abl仍是格列衛(wèi)耐藥的CML的確切病因和關(guān)鍵驅(qū)動(dòng)因素達(dá)希納TM是強(qiáng)效、高選擇的第二代Bcr-Abl抑制達(dá)希納能夠優(yōu)先抑制Bcr-Abl;達(dá)希納的分子結(jié)構(gòu)更具“柔韌性”,能夠與ATP結(jié)構(gòu)域結(jié)合更緊密，有效克服對(duì)格列衛(wèi)耐藥的基因突變;體外試驗(yàn)顯示:達(dá)希納抑制Bcr-Abl的活性是格列衛(wèi)的25倍;除T315I外,達(dá)希納能夠有效抑制33種格列衛(wèi)耐藥的Bcr-Abl突變中的32種.結(jié)論達(dá)希納TM

快速、持久獲得有效治療反應(yīng)達(dá)希納TM適應(yīng)癥達(dá)希納TM適應(yīng)癥:用于對(duì)既往治療（包括伊馬替尼）耐藥或不耐受的費(fèi)城染色體陽(yáng)性的慢性髓性白血?。≒h+CML）慢性期或加速期成人患者。不推薦達(dá)希納TM用于格列衛(wèi)耐藥的急變期患者對(duì)于慢性期或加速期CML患者而言，格列衛(wèi)治療反應(yīng)喪失或耐藥的關(guān)鍵因素是由Bcr-Abl的重新激活;而格列衛(wèi)治療反應(yīng)喪失或耐藥的CML急變期患者不僅是Bcr-Abl的重新激活所致,還有其他通路出現(xiàn)異常的因素。需要接受達(dá)希納TM治療的患者類型1400mg格列衛(wèi)治療失敗的慢性期患者:3個(gè)月:未獲得CHR6個(gè)月:未獲得任何細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(Ph+>95%)12個(gè)月:未獲得部分細(xì)胞遺傳學(xué)緩解(Ph+>35%)18個(gè)月:為獲得完全細(xì)胞遺傳學(xué)緩解任何時(shí)間,丟失之前獲得的CHR或CCyR,疾病進(jìn)展或者出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變不能耐受格列衛(wèi)治療的患者持續(xù)存在格列衛(wèi)相關(guān)的3/4級(jí)不良事件（AE），最佳支持療法無(wú)效持續(xù)存在格列衛(wèi)相關(guān)的2級(jí)不良事件，最佳支持療法無(wú)效持續(xù)≥1個(gè)月，或格列衛(wèi)減量超過(guò)3次

需要接受達(dá)希納TM治療的患者類型2多數(shù)不耐受格列衛(wèi)治療患者可以耐受達(dá)希納TM治療格列衛(wèi)出現(xiàn)的非血液學(xué)AE,

達(dá)希納TM治療后罕見(jiàn)不耐受格列衛(wèi)治療的原因格列衛(wèi)不耐受*:3/4級(jí)AE或者持續(xù)2級(jí)AEn(%)達(dá)希納治療間:3/4級(jí)AE或者持續(xù)2級(jí)AE?n(%)達(dá)希納治療間:3/4級(jí)AE?

n(%)由于AE導(dǎo)致達(dá)希納減量或者中止治療n(%)CML-CPN=95§非血液學(xué)不良事件:60(63)

4(4)1(1)0(0)皮疹/皮膚毒性28(29)

0(0)0(0)0(0)液體潴留18(19)

0(0)0(0)0(0)

腹瀉12(13)

3(3)1(1)0(0)

丙谷轉(zhuǎn)氨酶水平升高3(3)1(1)0(0)0(0)丙草轉(zhuǎn)氨酶水平升高4(4)0(0)0(0)0(0)肌痛/關(guān)節(jié)痛10(11)

0(0)0(0)0(0)CML-APN=27§非血液學(xué)不良事件:15(56)0(0)0(0)0(0)皮疹/皮膚毒性5(19)0(0)0(0)0(0)液體潴留5(19)0(0)0(0)0(0)

腹瀉1(4)0(0)0(0)0(0)

丙谷轉(zhuǎn)氨酶水平升高1(4)0(0)0(0)0(0)丙草轉(zhuǎn)氨酶水平升高0(0)0(0)0(0)0(0)肌痛/關(guān)節(jié)痛2(7)0(0)0(0)0(0)JabbourE,etal.Blood.2008;112(11):1103.不耐受格列衛(wèi)治療的原因格列衛(wèi)不耐受*:3/4級(jí)AE或者持續(xù)2級(jí)AEn(%)達(dá)希納治療間:3/4級(jí)AE或者持續(xù)2級(jí)AE?n(%)達(dá)希納治療間:3/4級(jí)AE?

n(%)由于AE導(dǎo)致達(dá)希納減量n(%)由于AE導(dǎo)致中止達(dá)希納治療n(%)CML-CPN=95§

血液學(xué)不良事件30(32)19(20)17(17)12(13)7(7)貧血3(3)1(1)1(1)00中性粒細(xì)胞減少9(10)5(5)5(5)2(2)0血小板減少25(26)16(17)14(15)10(11)7(7)CML-APN=27§血液學(xué)不良事件9(33)4(15)4(15)3(11)0貧血1(4)1(4)000中性粒細(xì)胞減少3(11)2(7)2(7)2(7)0血小板減少6(22)2(7)2(7)1(4)0格列衛(wèi)出現(xiàn)血液學(xué)AE,

達(dá)希納TM治療后少見(jiàn)JabbourE,etal.Blood.2008;112(11):1103.無(wú)加速期患者因血液學(xué)AE而中止達(dá)希納TM治療達(dá)希納TM治療格列衛(wèi)?耐藥或不耐受的慢性髓性白血病慢性期患者24個(gè)月的結(jié)果：

臨床療效、安全性和長(zhǎng)期結(jié)果1TheUniversityofTexasM.D.AndersonCancerCenter,Houston,TX;2UniversityofTexas,CancerTherapyandResearchCenter,InstituteforDrugDevelopment,SanAntonio,TX;3MedicalCollegeofGeorgiaCancerCenter,Augusta,GA;4H.LeeMoffitCancerCenter,Tampa,FL;5UniversityofChicago,Chicago,IL;6Heinrich-HeineUniversity,Düsseldorf,Germany;7MedizinischeKlinikIII,Frankfurt,Germany;8Universit?tsklinikumJena,Jena,Germany;9FredHutchinsonCancerResearchCenter,Seattle,WA;10UniversityofTurin,SanLuigiGonzagaHospital,Turin,Italy;11SAPathology,RoyalAdelaideHospital,Adelaide,SA,Australia;12UniversityofBologna,Bologna,Italy;13SeoulSt.Mary'sHospital,TheCatholicUniversityofKorea,Seoul,Korea;14NovartisInstitutesforBioMedicalResearch,Cambridge,MA;15NovartisPharmaAG,Basel,Switzerland;16NovartisPharmaceuticalsCorporation,EastHanover,NJ;17Charité,CampusVirchow,Universit?tsmedizinBerlin,Berlin,Germany達(dá)希納TM二線治療CML的療效究竟如何?KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.研究設(shè)計(jì)2期、開(kāi)放性、單個(gè)治療組患者人群：伊馬替尼耐藥或不耐受的Ph+CML-CP成人患者標(biāo)準(zhǔn)的合格標(biāo)準(zhǔn)QTc>450msec不合格達(dá)希納給藥方案:400mg每日兩次,間隔12小時(shí),口服 （服藥前2小時(shí)和服藥后1小時(shí)避免進(jìn)食）研究終點(diǎn):主要終點(diǎn)主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR）次要終點(diǎn)完全細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CCyR）,完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）,MCyR持續(xù)時(shí)間,無(wú)疾病進(jìn)展生存1（PFS）；OS,安全性,MMR2,1.疾病進(jìn)展定義為：進(jìn)展至AP/BC,喪失CHR,喪失MCyR2.根據(jù)國(guó)際量表，BCR-ABL轉(zhuǎn)錄本水平≤0.1%

A2101研究中：CP患者伊馬替尼耐藥定義≥600mg/d伊馬替尼的治療下出現(xiàn)疾病進(jìn)展，或者經(jīng)過(guò)4周的治療后未獲得血液學(xué)反應(yīng)<600mg/d伊馬替尼治療的患者出現(xiàn)了以下任何氨基酸突變：

L248，G250，Q252，Y253，E255，T315，F(xiàn)317，H396原發(fā)性耐藥：治療3個(gè)月未達(dá)到完全血液學(xué)反應(yīng)（CHR）治療6個(gè)月未達(dá)到細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（CyR）治療12個(gè)月未達(dá)到主要細(xì)胞遺傳學(xué)反應(yīng)（MCyR）繼發(fā)性耐藥：在任何時(shí)間，丟失曾經(jīng)達(dá)到的CyR或者血液學(xué)反應(yīng)（HR），疾病進(jìn)展或出現(xiàn)耐藥的Bcr-Abl激酶突變72%CP患者接受伊馬替尼治療劑量≥600mg/dKantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.A2101研究中：CP患者伊馬替尼不耐受定義入組時(shí)患者未達(dá)到MCyR,且由于以下原因中止治療：

持續(xù)存在伊馬替尼相關(guān)的3/4級(jí)不良事件（AE），最佳支持療法無(wú)效持續(xù)存在伊馬替尼相關(guān)的2級(jí)不良事件，最佳支持療法無(wú)效持續(xù)≥1個(gè)月，或伊馬替尼減量超過(guò)3次

KantarjianHM,etal.2009ASCOAnnualMeeting;Abstract#7029.KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.患者可耐受達(dá)希納TM

400mgBID的標(biāo)準(zhǔn)劑量治療

CML-CP患者中位劑量接近擬定劑量（800mg/d），提示達(dá)希納TM耐受性良好盡管約50%患者暫時(shí)停藥，但中位累積暫時(shí)停藥時(shí)間短*劑量中斷定義為無(wú)論何原因，中斷時(shí)間>1天達(dá)希納TM用藥（N=321）達(dá)希納TM治療中位持續(xù)，天（范圍）561(1-1096)中位劑量強(qiáng)度，mg/日（范圍）789(151-1110)劑量中斷的患者*，n(%)185(58)劑量中斷的中位累積時(shí)間，天（范圍）20(1-345)劑量中斷時(shí)間的中位百分比，%天（范圍）4(<1-62)減量的患者，n(%)125(39)*無(wú)論任何原因,中斷治療超過(guò)1天KantarjianHM,etal.Blood.2009;114(22):464.Abstract#1129.1.0個(gè)月:

達(dá)到CHR中位時(shí)間2.8個(gè)月:

達(dá)到MCyR中位時(shí)間（范圍，0.9-28）3.3個(gè)月:

達(dá)到CCyR中位時(shí)間（范圍，0.9-27）