藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)專家講座

主要研究藥品體內(nèi)過程及體內(nèi)藥品濃度隨時(shí)間改變規(guī)律(利用數(shù)學(xué)原理和方法研究藥品在體內(nèi)量變)。第三章藥品代謝動(dòng)力學(xué)藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第1頁藥品要產(chǎn)生特有效應(yīng)，必須在作用部位到達(dá)適當(dāng)濃度。要到達(dá)適當(dāng)濃度，與藥品劑量及藥動(dòng)學(xué)有親密相關(guān)，它對(duì)藥品起效時(shí)間、效應(yīng)強(qiáng)度、連續(xù)時(shí)間有很大影響。

本章主要掌握藥品吸收、分布、代謝和排泄基本規(guī)律，熟悉慣用藥動(dòng)學(xué)參數(shù)意義。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第2頁第一節(jié)藥品分子跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)藥品藥動(dòng)學(xué)，首先必須跨越多層生物膜，進(jìn)行屢次轉(zhuǎn)運(yùn)。轉(zhuǎn)運(yùn)：藥品吸收、分布、排泄過程。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第3頁藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第4頁生物膜是由蛋白質(zhì)和液態(tài)脂質(zhì)雙分子層（主要是磷脂）所組成。因?yàn)樯锬ぶ|(zhì)性特點(diǎn)，故只有脂溶性大、極性小藥品較易經(jīng)過。藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)方式，按其性質(zhì)不一樣可分為兩大類：藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第5頁一、被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（下山轉(zhuǎn)運(yùn)）特點(diǎn)：（1）藥品順濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）不耗能（3）不需要載體（4）無飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制分為簡(jiǎn)單擴(kuò)散和濾過擴(kuò)散兩種。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第6頁1、脂溶擴(kuò)散（lipiddiffusion）（簡(jiǎn)單擴(kuò)散）：大多數(shù)藥品是經(jīng)過該方式轉(zhuǎn)運(yùn)。影響原因：①膜兩側(cè)濃度差：藥品在脂質(zhì)膜一側(cè)濃度越高，擴(kuò)散速度越快，當(dāng)膜兩側(cè)濃度相同時(shí)，擴(kuò)散即停頓。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第7頁②藥品脂溶性：藥品脂溶性用油／水分配系數(shù)表示，分配系數(shù)越大，藥品擴(kuò)散就越快。

③藥品解離度：非解離型藥品因其脂溶性大，才能溶入脂質(zhì)膜中，易于經(jīng)過生物膜。④藥品pKa及所在環(huán)境pH。決定藥品解離度。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第8頁pH對(duì)弱酸或弱堿類藥品影響，可用數(shù)學(xué)公式進(jìn)行定量計(jì)算。

對(duì)弱酸性藥品：10pH-pKa=[解離型]/[非解離型]①10pH-pKa=[A-]/[HA]對(duì)弱堿性藥品：10pKa-pH=[解離型藥]/[非解離型]②10pKa-pH=[BH+]/[B]藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第9頁2、濾過擴(kuò)散（膜孔或水溶擴(kuò)散）：指分子量小水溶性物質(zhì)如尿素、水、乙醇等。受流體靜壓或滲透壓影響，經(jīng)過膜膜孔被動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)。歸納：弱酸性藥品在酸性環(huán)境中，解離少，吸收多，排泄少；而在堿性環(huán)境中，解離多，吸收少，排泄多。當(dāng)藥品pKa不變時(shí)，改變?nèi)芤簆H，可顯著影響藥品解離度，從而影響藥品跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第10頁二、載體轉(zhuǎn)運(yùn)

特點(diǎn)：需要載體參加，故有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)抑制。（一）主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)（activetransport）

特點(diǎn)：（1）藥品逆濃度差轉(zhuǎn)運(yùn)（2）耗能（3）需要載體（4）有飽和限速及競(jìng)爭(zhēng)性抑制藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第11頁主動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式影響藥品排泄較大，與藥品吸收關(guān)系不大。如青霉素從腎小管主動(dòng)排泌等都屬于這種轉(zhuǎn)運(yùn)類型。與丙磺舒適用時(shí)，可發(fā)生競(jìng)爭(zhēng)性抑制。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第12頁（二）易化擴(kuò)散（facilitateddiffusion）易化擴(kuò)散指順濃度差載體轉(zhuǎn)運(yùn)，不耗能。如體內(nèi)葡萄糖和一些離子（Na+、K+、Ca2+等）吸收，其轉(zhuǎn)運(yùn)速度比脂溶擴(kuò)散要快。另外，極少數(shù)藥品還可經(jīng)過膜動(dòng)轉(zhuǎn)運(yùn)方式轉(zhuǎn)運(yùn)，如胞飲和胞吐。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第13頁定義：藥品自給藥部位進(jìn)入血液循環(huán)過程。靜脈注射和靜脈滴注直接進(jìn)入血液，沒有吸收過程。第二節(jié)吸收藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第14頁慣用給藥路徑：消化道給藥影響原因：（一）藥品方面1.藥品理化性質(zhì)：脂溶性、解離度、分子量等。一、口服給藥藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第15頁4.首關(guān)消除（首關(guān)效應(yīng)）：指口服給藥后，部分藥品在胃腸道、腸黏膜和肝臟被代謝滅活，使進(jìn)入體循環(huán)藥量降低現(xiàn)象。

2.藥品劑型：如水劑、注射劑就較油劑、混懸劑、固體劑、緩釋制劑、控釋制劑。3.藥品制劑：藥品崩解度、添加劑、穩(wěn)定性、F等。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第16頁6.其它：胃腸內(nèi)pH，藥品在胃腸中相互作用、食物等對(duì)藥品影響。5.吸收環(huán)境(胃腸方面)：①蠕動(dòng)功效；②吸收表面積、血流量、病理狀態(tài)等。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第17頁三、舌下給藥

由舌下靜脈，不經(jīng)肝臟而直接進(jìn)入體循環(huán)，適合經(jīng)胃腸道吸收時(shí)易被破壞或有顯著首過消除藥品。如硝酸甘油、異丙腎上腺素。二、直腸給藥經(jīng)直腸給藥仍防止不了首關(guān)消除。吸收不如口服。唯一優(yōu)點(diǎn)是預(yù)防藥品對(duì)上消化道刺激性。因可經(jīng)痔上靜脈通路進(jìn)入門靜脈抵達(dá)肝臟。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第18頁四、注射給藥特點(diǎn)是吸收快速、完全。適合用于在胃腸道易被破壞或不易吸收藥品（青霉素G、慶大霉素）；也適合用于肝中首過消除顯著藥品（硝酸甘油）。但有些藥品注射后因?yàn)樽⑸洳课话l(fā)生理化性質(zhì)改變，造成吸收障礙和注射部位不適或疼痛，吸收反而比口服差（地西泮、地高辛、苯妥英鈉）。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第19頁五、吸入給藥氣體和揮發(fā)性藥品經(jīng)呼吸道直接由肺泡表面吸收，產(chǎn)生全身作用給藥方式，如吸入麻醉藥（乙醚）等。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第20頁六、經(jīng)皮吸收僅脂溶性極強(qiáng)有機(jī)溶劑和有機(jī)磷酸酯類。皮膚薄弱部位（耳后、胸前區(qū)、臂內(nèi)側(cè)等）或有炎癥病理改變皮膚，經(jīng)皮吸收增加。藥品加入促皮吸收劑如氮酮等制成貼皮劑或軟膏，經(jīng)皮給藥后都可到達(dá)局部或全身療效。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第21頁第三節(jié)分布定義：指吸入血液藥品被轉(zhuǎn)運(yùn)至組織器官過程。藥品作用快慢和強(qiáng)弱取決藥品分布進(jìn)入靶器官速度和濃度，消除快慢取決藥品分布進(jìn)入代謝和排泄器官（肝臟、腎臟）速度。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第22頁藥品+蛋白質(zhì)復(fù)合物無活性、貯存型、難進(jìn)入組織一、與血漿蛋白結(jié)合率

特點(diǎn)：①差異性。②暫時(shí)失活和暫時(shí)貯存血液中。③可逆性。④飽和性及競(jìng)爭(zhēng)性。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第23頁因?yàn)檠獫{蛋白總量和結(jié)合能力有限，加上結(jié)合非特異性，出現(xiàn)兩個(gè)問題：①當(dāng)藥品結(jié)合到達(dá)飽和后，繼續(xù)增加藥量，游離型藥品濃度增加，出現(xiàn)藥品作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)；②同時(shí)使用兩種以上藥品時(shí)，相互競(jìng)爭(zhēng)與血漿蛋白結(jié)合，使其中一些藥品游離型增加，出現(xiàn)藥品作用或不良反應(yīng)增強(qiáng)。如同時(shí)口服抗凝藥雙香豆素及解熱鎮(zhèn)痛藥保泰松時(shí)，前者可被后者置換。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第24頁當(dāng)血液血漿蛋白過少（慢性腎炎、肝硬化）或變質(zhì)（尿毒癥），使可與藥品結(jié)合血漿蛋白下降，也輕易發(fā)生藥品作用增強(qiáng)和中毒。研究此規(guī)律，預(yù)測(cè)藥品作用、毒性及藥品間相互作用，對(duì)調(diào)整劑量、合理用藥意義重大。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第25頁二、細(xì)胞膜屏障1.血腦屏障（BBB）：血管壁與神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞形成血漿與腦細(xì)胞外液間屏障和由脈絡(luò)膜叢形成血漿與腦脊液間屏障。含有保護(hù)腦組織生理屏障作用。分子大、極性高藥品不能經(jīng)過，流腦時(shí)SD易經(jīng)過。2.胎盤屏障：胎盤絨毛與子宮血竇間屏障。幾乎全部藥品都能穿過胎盤屏障進(jìn)入胎兒，只是程度和快慢不一樣。另外還有血-眼屏障、血-關(guān)節(jié)囊屏障藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第26頁三、體液pH和藥品pKa藥品pKa和體液pH決定藥品分布主要原因，普通弱堿性藥品在細(xì)胞內(nèi)濃度較高，弱酸性藥品在細(xì)胞外液濃度較高。利用這一原理對(duì)藥品中毒進(jìn)行解毒。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第27頁四、其它原因

(1)組織器官血流量

吸收藥品經(jīng)過循環(huán)快速向全身組織輸送，首先向血流量大器官分布，然后向血流量小組織轉(zhuǎn)移現(xiàn)象，稱為再分布。(2)藥品與組織親和力藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第28頁定義：藥品作為外源性活性物質(zhì)在體內(nèi)發(fā)生化學(xué)結(jié)構(gòu)改變。第四節(jié)代謝（生物轉(zhuǎn)化）代謝場(chǎng)所：肝臟、腸、腎、肺。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第29頁一、藥品轉(zhuǎn)化方式、步驟

第一步：

藥品氧化、還原、水解代謝產(chǎn)物（葡萄糖醛酸）結(jié)合第二步：藥品或代謝物結(jié)合產(chǎn)物（活性消失或降低、水溶性增加易于排出）藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第30頁代謝結(jié)果：

1、大多數(shù)藥品滅活成為無活性代謝產(chǎn)物；（滅活：藥品經(jīng)轉(zhuǎn)化后活性降低或消失現(xiàn)象）2、少數(shù)藥品仍有藥理活性；（活化：藥品經(jīng)轉(zhuǎn)化后，由無活性轉(zhuǎn)變?yōu)橛谢钚袁F(xiàn)象。）3、藥品經(jīng)代謝后水溶性和極性增加。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第31頁二、藥品轉(zhuǎn)化酶系統(tǒng)1、專一性酶：專一性強(qiáng)，主要催化水溶性較大藥品。如AchE、MAO。2、肝藥酶（非專一性酶）是混合功效氧化酶系統(tǒng)。主要存在于肝細(xì)胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，可促進(jìn)各種脂溶性藥品轉(zhuǎn)化，其中CYP450酶系統(tǒng)是促進(jìn)藥品轉(zhuǎn)化主要酶系統(tǒng)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第32頁特點(diǎn)：●①選擇性低。能同時(shí)催化數(shù)百種脂溶性藥品轉(zhuǎn)化?！瘼谧儺愋源?。易受遺傳、年紀(jì)、疾病等各種內(nèi)在原因影響，有顯著個(gè)體差異?！瘼垡资芩幤返韧饨缭蛴绊懚霈F(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第33頁三、肝藥酶誘導(dǎo)劑和抑制劑CYP450選擇性低、變異性大、易受藥品影響而出現(xiàn)增強(qiáng)或減弱現(xiàn)象。藥酶誘導(dǎo)藥：凡能夠增強(qiáng)藥酶活性藥品（巴比妥類、苯妥英鈉、利福平等）。適用時(shí)，使其它藥效力下降，并可產(chǎn)生耐受性，應(yīng)增加其它藥劑量。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第34頁藥酶抑制藥：凡能夠減弱藥酶活性藥品（異煙肼、西咪替丁、保泰松等）。適用時(shí)，使其它藥效力增強(qiáng)，并可產(chǎn)生中毒，應(yīng)降低其它藥劑量。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第35頁第五節(jié)排泄

排泄路徑：腎臟是主要排泄器官，膽汁、乳腺、汗腺、唾液腺、淚腺也可排泄。排泄是指藥品及其代謝物被排出體外最終過程，腎臟是藥品排泄主要器官。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第36頁一、經(jīng)腎臟排泄

（1）腎小球?yàn)V過：絕大多數(shù)游離型藥品和其代謝產(chǎn)物均可濾過。血細(xì)胞、大分子物質(zhì)及結(jié)合型藥品不能濾過。（2）腎小管被動(dòng)重吸收：脂溶性高、非解離型藥品和代謝產(chǎn)物又可經(jīng)腎小管重吸收入血。若改變尿液pH值，則可影響藥品解離度。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第37頁（3）腎小管主動(dòng)分泌：少數(shù)藥品是經(jīng)腎小管主動(dòng)分泌排泄。如丙磺舒可抑制青霉素主動(dòng)分泌。

腎臟排泄藥品多少，與藥品和血漿蛋白結(jié)合率、尿液pH和腎血流量相關(guān)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第38頁二、經(jīng)膽汁排泄

肝腸循環(huán)：一些藥品經(jīng)肝臟轉(zhuǎn)化后，并自膽汁排入小腸，被對(duì)應(yīng)水解酶轉(zhuǎn)化成原型藥品，被重吸收，稱之。洋地黃毒苷、地高辛等有顯著肝腸循環(huán)，使t1/2延長(zhǎng)。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第39頁2.其它路徑：經(jīng)過唾液、乳汁、汗液、淚液等排泄。乳汁pH略低于血漿，堿性藥品（嗎啡、阿托品）可較多自乳汁排泄。應(yīng)注意。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第40頁藥量-時(shí)間關(guān)系：血藥濃度隨時(shí)間改變過程。一、時(shí)間-藥品濃度曲線：以時(shí)間作用橫坐標(biāo)，血藥濃度作縱坐標(biāo)，繪制出一條反應(yīng)血藥濃度隨時(shí)間動(dòng)態(tài)改變曲線。第六節(jié)藥動(dòng)學(xué)基本概念藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第41頁圖3-8血管外單次用藥時(shí)間-藥品濃度曲線圖

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第42頁血藥濃度mg/l時(shí)間殘留期連續(xù)期藥峰時(shí)間潛伏期藥峰濃度最低中毒濃度最低有效濃度安全范圍轉(zhuǎn)化排泄過程一次給藥藥時(shí)曲線藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第43頁二、藥品消除類型藥品消除：指生物轉(zhuǎn)化和排泄統(tǒng)稱。一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒比消除）：?jiǎn)挝粫r(shí)間內(nèi)按血藥濃度恒比進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度成正比。若以血藥濃度（C）對(duì)數(shù)與時(shí)間（t）作圖，為一直線。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第44頁零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除（恒量消除）：

單位時(shí)間內(nèi)一直以一個(gè)恒定數(shù)量進(jìn)行消除。消除速度與血藥濃度無關(guān)。3．米氏消除動(dòng)力學(xué)（混合型消除）：

是指包含零級(jí)和一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除在內(nèi)混合型消除方式。如當(dāng)藥品劑量急劇增加或患者有一些疾病，血濃達(dá)飽和時(shí)，消除方式則可從一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除轉(zhuǎn)變?yōu)榱慵?jí)動(dòng)力學(xué)消除。如乙醇血濃<0.05mg/ml時(shí)，按一級(jí)動(dòng)力學(xué)消除；但當(dāng)>0.05mg/ml時(shí)，則可轉(zhuǎn)成按零級(jí)動(dòng)力學(xué)消除。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第45頁房室模型：藥代動(dòng)力學(xué)研究中采取一個(gè)數(shù)學(xué)模型。1.一室開放模型：是假定機(jī)體是由一個(gè)房室組成，且藥品在其中消除速率也一直一致模型。即給藥后，藥品可馬上均勻分布到全身，并以一定速度再?gòu)闹邢?。三、房室模型基本概?/p>

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第46頁2.二室開放模型假設(shè)機(jī)體由兩個(gè)房室組成（中央室和周圍室），并有兩種消除（轉(zhuǎn)運(yùn)和轉(zhuǎn)化）速率。給藥后，藥品馬上分布到中央室（包含血液和能與血液瞬間分布平衡組織，腎腦心肝），然后慢慢分布到周圍室（血流供給較少組織、脂肪、肌肉、骨、軟骨）。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第47頁分布藥品吸收

中央室

周圍室消除藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第48頁四、藥動(dòng)學(xué)主要參數(shù)

（一）藥峰時(shí)間（Tmax）和藥峰濃度（Cmax）藥峰時(shí)間是指用藥以后，血藥濃度到達(dá)峰值所需時(shí)間。藥峰濃度是指用藥后所能到達(dá)最高血藥濃度。（二）時(shí)量曲線下面積AUC）是指由坐標(biāo)橫軸與時(shí)-藥濃度曲線圍成面積。它代表一段時(shí)間內(nèi)，血液中藥品相對(duì)累積量，也是研究藥品制劑一個(gè)主要指標(biāo)。

藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第49頁（三）生物利用度（F）

是指血管外給藥時(shí)，藥品吸收進(jìn)入血液循環(huán)相對(duì)數(shù)量。通慣用吸收百分率表示，即給藥量與吸收進(jìn)入體循環(huán)藥量比值。F=A/D×100%

A為吸收進(jìn)入體循環(huán)藥量，D為服藥劑量。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第50頁(2）相對(duì)生物利用度：當(dāng)藥品劑型不一樣，其吸收率不一樣，故能夠某一制劑為標(biāo)準(zhǔn)，與受試藥相比較。F=試藥AUC/標(biāo)準(zhǔn)藥AUC。為評(píng)價(jià)藥制劑質(zhì)量指標(biāo)。(1）絕對(duì)生物利用度：血管外給藥AUC與靜注定量藥品后AUC之比。作為藥動(dòng)學(xué)計(jì)算用。藥物代謝動(dòng)力學(xué)專業(yè)知識(shí)培訓(xùn)第51頁（四）表觀分布容積（Vd）

藥品在體內(nèi)到達(dá)平衡后，按血藥濃度（C）推測(cè)體內(nèi)藥品總量（A）在理論上應(yīng)占有液體容積，即Vd=A（mg）/C（mg/L