甲型流感病毒、乙型流感病毒和新型冠狀病毒（2019-nCoV）核酸檢測(cè)試劑盒（PCR-熒光探針法）（CSZ2200276）

受理號(hào)：CSZ2200276體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)技術(shù)審評(píng)報(bào)告產(chǎn)品中文名稱：甲型流感病毒、乙型流感病毒和新型冠狀病毒（2019-nCoV）核酸檢測(cè)試劑盒（PCR-熒光探針法）產(chǎn)品管理類別：第三類申請(qǐng)人名稱：廣州達(dá)安基因股份有限公司國(guó)家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心目錄基本信息.......................................................................................................................3一、申請(qǐng)人名稱...........................................................................................................3二、申請(qǐng)人住所...........................................................................................................3三、生產(chǎn)地址...............................................................................................................3技術(shù)審評(píng)概述...............................................................................................................4一、產(chǎn)品概述...............................................................................................................4二、臨床前研究概述...................................................................................................5三、臨床評(píng)價(jià)概述.....................................................................................................10四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定.............................................................................................綜合評(píng)價(jià)意見.............................................................................................................13基本信息一、申請(qǐng)人名稱廣州達(dá)安基因股份有限公司二、申請(qǐng)人住所廣州市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)香山路19號(hào)三、生產(chǎn)地址廣州市高新技術(shù)產(chǎn)業(yè)開發(fā)區(qū)香山路19發(fā)區(qū)荔枝山路6號(hào)；廣州市黃埔區(qū)香山路17號(hào)B104技術(shù)審評(píng)概述一、產(chǎn)品概述（一）產(chǎn)品主要組成成分試劑盒包含檢測(cè)試劑和質(zhì)控品。（具體內(nèi)容詳見產(chǎn)品說明書）注：不同批號(hào)試劑盒的以上成分不可以互換使用。（二）產(chǎn)品預(yù)期用途本試劑盒用于體外定性檢測(cè)具有新型冠狀病毒感染相關(guān)癥狀人群、其他需要進(jìn)行新型冠狀病毒感染診斷或鑒別診斷者的咽拭子樣本中，新型冠狀病毒（2019-nCoV）ORF1ab和N基因以及甲型乙型流感病毒（FluA/B）核酸。本試劑盒檢測(cè)結(jié)果應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合分析，作出診斷。該產(chǎn)品在使用上應(yīng)當(dāng)遵守新型冠狀病毒感染診療方案等文件的相關(guān)要求。開展新型冠狀病毒核酸檢測(cè)，應(yīng)符合新冠病毒樣本采集和檢測(cè)技術(shù)相關(guān)指南的要求，做好生物安全工作。臨床使用中如需區(qū)分2019選擇可區(qū)分ORF1ab、N基因的試劑進(jìn)行檢測(cè)。（三）產(chǎn)品包裝規(guī)格48人份48人份24/盒。（四）產(chǎn)品檢驗(yàn)原理本試劑盒基于一步法M流感病毒M2019新型冠狀病毒N和ORF1ab的高度保守區(qū)為靶區(qū)域，分別設(shè)計(jì)特異性引物及熒光探針，配以逆轉(zhuǎn)錄酶和熱啟動(dòng)酶等成份組成核酸擴(kuò)增試劑，使用熒光擴(kuò)增，并檢測(cè)熒Red2019因?yàn)閮?nèi)標(biāo)（CY5），設(shè)計(jì)特異性引物和探針進(jìn)行擴(kuò)增，可對(duì)樣本采集和核酸提取過程進(jìn)行監(jiān)控，減少假陰性結(jié)果的出現(xiàn)。二、臨床前研究概述（一）主要原材料1.主要原材料的選擇申報(bào)產(chǎn)品生產(chǎn)工藝過程所用的主要原材料包括引物、熒光探針、熱啟動(dòng)dNTPsRNasinIVB2019-nCoV及內(nèi)標(biāo)假病毒混合液和內(nèi)標(biāo)假病毒。其中引物、熒IVB2019-nCoV及內(nèi)標(biāo)假病毒混合液和內(nèi)標(biāo)假病毒為申請(qǐng)人自行生產(chǎn)，逆轉(zhuǎn)錄酶、dNTPs、RNasin為外購。申請(qǐng)人對(duì)主要原材料進(jìn)行了供應(yīng)商的選擇，通過功能性試驗(yàn)，篩選出合格供應(yīng)商，制定了各主要原材料的技術(shù)要求和質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)并經(jīng)檢驗(yàn)合格。2.企業(yè)參考品和對(duì)照品的設(shè)置情況申請(qǐng)人設(shè)計(jì)了完整的企業(yè)參考品，包括企業(yè)陰性參考品、企業(yè)陽性參考品、企業(yè)最低檢出限參考品和企業(yè)重復(fù)性參考品。其中企業(yè)陰性參考品共25份（N1~N25N1~N24均由同種屬、感染部位相同N25為陰性咽拭子。企業(yè)陽性參考品共20份（P1~P20），分別由培養(yǎng)物和陰性咽拭子樣本制備而成。企業(yè)最低檢出限參考品8份（S1~S8），由培養(yǎng)物和陰性咽拭子制備而成。企業(yè)重復(fù)性參考品3R1~R3和R2R3咽拭子樣本。本試劑盒設(shè)置了陽性質(zhì)控品和陰性質(zhì)控品，陽性質(zhì)控品是含甲型2019新型冠狀病毒和內(nèi)標(biāo)目的片目的片段的假病毒。（二）生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系研究申請(qǐng)人通過企業(yè)內(nèi)部試驗(yàn)確定最佳的生產(chǎn)工藝及反應(yīng)體系，包括、反應(yīng)液、質(zhì)控品的配液工序、分裝工序、組裝工序等，同時(shí)對(duì)試劑用量、樣本用量、反應(yīng)條件、提取方法等進(jìn)行研究，還包括對(duì)樣本類型的研究、樣本穩(wěn)定性的研究。（三）分析性能評(píng)估包容性等，申請(qǐng)人提交了有效運(yùn)行的質(zhì)量管理體系下生產(chǎn)的3批產(chǎn)品在適用機(jī)型上的性能評(píng)估資料。1.準(zhǔn)確度在準(zhǔn)確度性能評(píng)估中，申請(qǐng)人對(duì)企業(yè)參考品以及新型冠狀病毒臨床樣本（NORF1ab單基因陽性樣本）進(jìn)行檢測(cè)，對(duì)產(chǎn)品檢測(cè)100%準(zhǔn)確度要求。2.精密度在精密度性能評(píng)估中，申請(qǐng)人選擇中、低濃度的甲型流感病毒、乙型流感病毒、2019新型冠狀病毒陽性咽拭子樣本及陰性咽拭子樣本進(jìn)行精密度研究，結(jié)果表明批內(nèi)、批間、日內(nèi)、日間及不同操作者之間和實(shí)驗(yàn)室間精密度的檢測(cè)結(jié)果均一致，檢出率均為100%，Ct值的變異系數(shù)（%）均＜5.0%。3.最低檢出限在最低檢出限性能研究中，申請(qǐng)人通過梯度稀釋甲型流感病毒、乙型流感病毒、2019測(cè)，以檢出率≥95%時(shí)所對(duì)應(yīng)的濃度水平確定本試劑盒的檢出限為500copies/mL。最終通過不同型別的甲型流感病毒、乙型流感病毒和2019500copies/mL。4.分析特異性分析特異性研究包括交叉反應(yīng)研究、競(jìng)爭(zhēng)性干擾研究和內(nèi)外源干擾研究。在交叉反應(yīng)性能評(píng)估中，申請(qǐng)人對(duì)與甲型流感病毒、乙型流感病毒、2019NL63OC43HKU1229E冠狀病毒和冠狀21、2、3型、諾如病毒、腸道病毒、B、、D型、呼吸道合胞病毒、BBC結(jié)核分枝桿菌、肺炎鏈球菌、化膿性鏈球菌、百日咳桿菌、肺炎支原病毒、水痘帶狀皰疹病毒、腮腺炎病毒、金黃色葡萄球菌、肺炎克雷伯菌、煙曲霉、光滑念珠菌、新生隱球菌、博卡病毒、單純皰疹病毒1型、棒狀桿菌屬、乳酸桿菌屬、卡他莫拉菌、奈瑟氏菌屬、唾PCP平的以上病原體樣本，進(jìn)行交叉反應(yīng)評(píng)價(jià)，結(jié)果顯示本試劑盒與甲型2019新型冠狀病毒種屬相近或引起癥狀相似的其他病原體以及人類基因組均無交叉反應(yīng)。2019病毒3道合胞病毒、鼻病毒、肺炎衣原體、嗜肺軍團(tuán)菌、肺炎支原體、金黃色葡萄球菌、巨細(xì)胞等。根據(jù)臨床常見混合感染情況，進(jìn)行病原體混合感染設(shè)置，在較高濃度的其他病原體樣本中分別對(duì)應(yīng)加入低濃度的20192019新型冠狀病毒樣本之間不存在競(jìng)爭(zhēng)性干擾。在內(nèi)外源干擾試驗(yàn)性能評(píng)估中，申請(qǐng)人對(duì)樣本中可能存在的內(nèi)源性干擾物質(zhì)以及外源性干擾物質(zhì)如血液（人類）、粘蛋白、白細(xì)胞、苯福林、羥甲唑啉、氯化鈉、倍氯美松、地塞米松、氟尼縮松、曲安利巴韋林、奧司他韋、帕拉米韋、洛匹那韋、利托那韋、阿比多爾、苯佐卡因、薄荷腦、流感疫苗，進(jìn)行內(nèi)外源干擾研究，結(jié)果表明在本試劑盒的實(shí)驗(yàn)條件下，樣本中可能存在的上述濃度的外源性物質(zhì)對(duì)本試劑盒的檢測(cè)結(jié)果無干擾。5.包容性在包容性性能評(píng)估中，申請(qǐng)人采用不同型別不同來源（時(shí)間、區(qū)2019新型冠狀病毒樣本進(jìn)行重復(fù)性和最低檢出限驗(yàn)證，確定本試劑盒的包容性好。（四）陽性判斷值研究申請(qǐng)人通過對(duì)曲線法RedVIC38區(qū)參考值范圍為38＜＜42的驗(yàn)證，驗(yàn)證本試劑盒的陽性判斷值和灰區(qū)設(shè)立合理。（五）穩(wěn)定性研究開瓶穩(wěn)定性）、運(yùn)輸穩(wěn)定性等進(jìn)行研究，確定了在各種條件下試劑的有效保存時(shí)間。-20±5照、、、9、10、12個(gè)月依次取出，對(duì)試劑的外觀、陽性參考品符合率、陰性參考品符合率、最低檢出限、重復(fù)性等進(jìn)行考察和研究，最終確定本試劑盒在-20±5℃條件下有效期為9個(gè)月。此外，申請(qǐng)人對(duì)產(chǎn)品加速穩(wěn)定性、凍融穩(wěn)定性、開瓶穩(wěn)定性、運(yùn)輸穩(wěn)定性以及樣本穩(wěn)定性分別進(jìn)行了研究。結(jié)果顯示，產(chǎn)品的性能均滿足產(chǎn)品說明書聲稱的要求。三、臨床評(píng)價(jià)概述申請(qǐng)人在通化市中心醫(yī)院、湖北省疾病預(yù)防控制中心、珠海市人民醫(yī)院、莆田學(xué)院附屬醫(yī)院和廣州市婦女兒童醫(yī)療中心共5家機(jī)構(gòu)完成了臨床試驗(yàn)。采用試驗(yàn)用體外診斷試劑與已上市同類產(chǎn)品進(jìn)行比較研究試驗(yàn)，驗(yàn)證本產(chǎn)品的臨床性能。入組病例包括：疑似流感病毒和新型冠狀病毒感染的病例和其他1018208例，陰性病例例；甲流陽性病例155例，陰性病例例；乙流陽性病例122例，陰性病例例。對(duì)比試劑選擇已上市同類產(chǎn)品。試驗(yàn)結(jié)果顯示：對(duì)于新冠病毒項(xiàng)目，申報(bào)產(chǎn)品與對(duì)比試劑對(duì)于臨床樣本檢測(cè)的陽性符合率為（98.2%100%為100%（95%CI99.5%100%100%（95%CI99.6%，100%檢測(cè)的陽性符合率為95%CI97.6%95%CI99.6%100%100%（95%CI，100%檢測(cè)的陽性符合率為99.2%（：95.5%，99.9%），陰性符合率為100%95%CI99.9%95%CI99.4%，99.9%）。上述結(jié)果顯示兩者檢測(cè)結(jié)果之間的一致性具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。此外，臨床試驗(yàn)對(duì)甲型流感病毒的H1N1和，乙型流感病毒的BV和BY均進(jìn)行了驗(yàn)證。針對(duì)新冠項(xiàng)目，以對(duì)比試劑為準(zhǔn)，共納入例弱陽性樣本，申報(bào)產(chǎn)品均檢出。綜上所述，臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示本產(chǎn)品與已上市同類產(chǎn)品等效。四、產(chǎn)品受益風(fēng)險(xiǎn)判定本產(chǎn)品根據(jù)YY/T0316-2016醫(yī)療器械風(fēng)險(xiǎn)管理對(duì)醫(yī)療器械產(chǎn)品的安全風(fēng)險(xiǎn)分析方式，對(duì)本產(chǎn)品進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)分析。（一）受益評(píng)估本試劑盒用于體外定性檢測(cè)具有新型冠狀病毒感染相關(guān)癥狀人群、其他需要進(jìn)行新型冠狀病毒感染診斷或鑒別診斷者的咽拭子樣本中，新型冠狀病毒（2019-nCoV）ORF1ab和N基因以及甲型乙型流感病毒（FluA/B）核酸。其臨床應(yīng)用的主要受益在于：產(chǎn)品檢測(cè)結(jié)果有助于臨床醫(yī)生進(jìn)行診斷或鑒別患者是否感染新型冠狀病毒（2019-nCoV）或甲型乙型流感病毒（FluA/B（二）風(fēng)險(xiǎn)評(píng)估申請(qǐng)人對(duì)已知危險(xiǎn)（源）進(jìn)行風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)，按照風(fēng)險(xiǎn)可接受準(zhǔn)則判斷每個(gè)危險(xiǎn)（源）的風(fēng)險(xiǎn)是否達(dá)到可接受水平，對(duì)合理可行降低的風(fēng)對(duì)具體措施進(jìn)行實(shí)施驗(yàn)證，同時(shí)重新對(duì)采取措施后的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行估計(jì)，確認(rèn)其風(fēng)險(xiǎn)水平是否可接受。但為保證用械安全，基于對(duì)主要剩余風(fēng)險(xiǎn)的規(guī)避，需要在說明書中提示以下信息：1.預(yù)期用途：本試劑盒用于體外定性檢測(cè)具有新型冠狀病毒感染相關(guān)癥狀人群、其他需要進(jìn)行新型冠狀病毒感染診斷或鑒別診斷者的2019-nCoVORF1ab和N基因以及甲型/乙型流感病毒（FluA/B）核酸。本試劑盒檢測(cè)結(jié)果應(yīng)結(jié)合流行病學(xué)史、臨床表現(xiàn)、其他實(shí)驗(yàn)室檢查等進(jìn)行綜合分析，作出診斷。該產(chǎn)品在使用上應(yīng)當(dāng)遵守新型冠狀病毒感染診療方案等文件的相關(guān)要求。開展新型冠狀病毒核酸檢測(cè)，應(yīng)符合新冠病毒樣本采集和檢測(cè)技術(shù)相關(guān)指南的要求，做好生物安全工作。臨床使用中如需區(qū)分2019選擇可區(qū)分ORF1ab、N基因的試劑進(jìn)行檢測(cè)。2.警示及注意事項(xiàng)：該試劑盒說明書中明確了該試劑盒檢測(cè)方法的局限性及使用中的注意事項(xiàng)。綜合評(píng)價(jià)意見本申報(bào)項(xiàng)目為境內(nèi)第三類體外診斷試劑產(chǎn)品注冊(cè)。申請(qǐng)人的注冊(cè)申報(bào)資料符合現(xiàn)行要求，依據(jù)《醫(yī)療器械監(jiān)督管理?xiàng)l例》（國(guó)務(wù)院令第739號(hào)）、《體外診斷試劑注冊(cè)與備案管理辦法》（國(guó)家市場(chǎng)監(jiān)督管理總局令第48建議準(zhǔn)予注冊(cè)。2024年4月16日附件：產(chǎn)品說明書和NNMMN和行）

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