冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病預(yù)防與治療

冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病預(yù)防與治療煙臺(tái)毓璜頂醫(yī)院心內(nèi)科張傳煥主任醫(yī)師什么是冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病冠狀動(dòng)脈粥樣硬化性心臟病簡(jiǎn)稱(chēng)冠心病，亦稱(chēng)缺血性心臟病，指冠狀動(dòng)脈粥樣硬化使血管腔狹窄或阻塞，或（和）因冠狀動(dòng)脈功能性改變（痙攣）導(dǎo)致心肌缺血缺氧或壞死而引起的心臟病。冠心病對(duì)人類(lèi)的影響生活質(zhì)量致殘猝死，半數(shù)以上由冠心引起。家庭社會(huì)冠心病流行病學(xué)年齡：多40歲后發(fā)病，男性多于女性。90年代我國(guó)城市男性本病死亡率49.2/10萬(wàn)，女性32.2/10萬(wàn)。發(fā)病情況：歐美發(fā)達(dá)國(guó)家常見(jiàn)，美國(guó)700萬(wàn)人患本病，死亡50余萬(wàn)/年，占人口死亡數(shù)的1/3~1/2，占心臟病死亡數(shù)的50%~75%。在我國(guó)，不如歐美多見(jiàn)，近年增多趨勢(shì)。冠心病占人口死亡率

北京上海廣州

70年代21.7/10萬(wàn)15.7/10萬(wàn)4.1/10萬(wàn)80年代62.0/10萬(wàn)37.4/10萬(wàn)19.8/10萬(wàn)動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成*是全球?qū)е滤劳龅闹饕?動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成*05101520253028.717.812.69.165.1艾滋病肺疾病暴力死亡腫瘤感染性疾病*心血管疾病、缺血性心臟病和腦血管疾病?世界范圍定義為世界衛(wèi)生組織區(qū)域成員國(guó)(非洲、美洲、地中海東部國(guó)家、歐洲、東南亞和西太平洋國(guó)家)TheWorldHealthReport2002.Geneva:WHO;2002.心腦血管疾病的流行趨勢(shì)編自ReddyKS和YusufS.Circulation1998;97:597.動(dòng)脈粥樣血栓栓塞性事件的主要危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素危險(xiǎn)因素分類(lèi)肥胖家族性心血管病史糖尿病不良生活方式房顫高同型半胱氨酸血癥高脂血癥高血壓高凝狀態(tài)性別年齡形成的危險(xiǎn)因素血栓后因素的升高:纖維蛋白原,CRP,PAI-1,頸動(dòng)脈內(nèi)膜增厚基因特質(zhì)動(dòng)脈血栓栓塞事件史心梗史卒中史不穩(wěn)定心絞痛短暫性腦缺血發(fā)作穩(wěn)定心絞痛外周動(dòng)脈疾病GrundySMetal.Circulation1999;100:1481–1492HaffnerSMetal.NEnglJMed1998;339:229–234MI=心肌梗死TIA=一過(guò)性腦缺血發(fā)作PAD=外周血管疾病CRP=C－反應(yīng)蛋白PAI-1=血漿纖溶酶原激活物抑制因子－1IMT=內(nèi)膜厚度CVD=心血管疾病冠心病動(dòng)脈粥樣硬化如何形成的正常動(dòng)脈穩(wěn)定斑塊易損局部血栓閉合血栓ACS等AT事件斑塊動(dòng)脈粥樣硬化（AS)炎癥加劇，脂質(zhì)核心增大平滑肌細(xì)胞和纖維組織減少不穩(wěn)定斑塊形成和破裂不穩(wěn)定斑塊中的物質(zhì)漏入血管腔，引起急性血栓不穩(wěn)定斑塊破裂斑塊并發(fā)癥

動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成（AT）

是進(jìn)展性系統(tǒng)性疾病進(jìn)展持續(xù)的LDL進(jìn)入、氧化和內(nèi)皮功能損傷泡沫細(xì)胞形成平滑肌細(xì)胞增殖和產(chǎn)生纖維血管炎癥并形成脂質(zhì)核心

LDL進(jìn)入動(dòng)脈壁LDL氧化單核細(xì)胞參與，引發(fā)炎癥內(nèi)皮功能降低

起始階段內(nèi)膜增厚動(dòng)脈粥樣化形成正常動(dòng)脈內(nèi)皮功能不全動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成（AT）是致命性疾病不穩(wěn)定心絞痛心肌梗死缺血性腦卒中短暫性腦缺血發(fā)作嚴(yán)重下肢缺血間歇性跛行心血管死亡ACS危險(xiǎn)因素動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成MI=MyocardialinfarctionACS=Acutecoronarysyndromes

CV=CardiovascularAdaptedfromLibbyP.Circulation2001;104:365–372動(dòng)脈粥樣硬化穩(wěn)定心絞痛/間歇性跛行外膜lipidcore脂核血栓不穩(wěn)定性冠狀動(dòng)脈疾病血栓形成，并且伸入管腔和斑塊內(nèi)部微栓塞導(dǎo)致微梗死（NSTEMI）Adaptedfrom:TopolEJ,YadavJS.Circulation2000;101:570–80,andFalkEetal.

Circulation1995;92:657–71.斑塊破裂血管栓塞栓子形成發(fā)生第一次動(dòng)脈粥樣血栓形成事件后預(yù)期壽命縮短8-12年健康者有心血管疾病史有急性心梗史有中風(fēng)史1.Peetersetal.EurHeartJ2002;23:458–466AnalysisofdatafromtheFraminghamHeartStudy60歲以上男性平均預(yù)期壽命02468101214161820-9.2年-7.4年-12年年數(shù)第二次動(dòng)脈粥樣血栓形成事件發(fā)生后進(jìn)一步縮短預(yù)期壽命-6.5years02468101214首發(fā)心梗外周動(dòng)脈疾病-5.5years-8.9years-9.2years+再發(fā)心梗

+繼發(fā)腦卒中+繼腦發(fā)卒中+再發(fā)心梗

平均壽命（年數(shù)）年數(shù)*Suddendeathdefinedasdeathdocumentedwithin1hourandattributedtocoronaryheartdisease(CHD);?IncludesonlyfatalMIandotherCHDdeath;doesnotincludenon-fatalMI1.KannelWB.JCardiovascRisk1994;1:333–339.2.WilterdinkJI,EastonJD.ArchNeurol1992;49:857–863.

3.AdultTreatmentPanelII.Circulation1994;89:1333–1363.4.CriquiMHetal.NEnglJMed1992;326:381–386.與普通人群相比風(fēng)險(xiǎn)增高心肌梗死卒中5–7倍33–4倍12–3倍9倍24倍（僅包括致死性心梗和其他冠心病死亡）42–3倍2缺血性卒中心肌梗死外周動(dòng)脈疾病即使從第一次事件中幸存下來(lái)患者仍處于再發(fā)事件的高風(fēng)險(xiǎn)中冠心病的表現(xiàn)形式1.無(wú)癥狀性心肌缺血2.心絞痛(UA)：發(fā)作性心前區(qū)疼痛，一過(guò)性心肌缺血。3.心肌梗死：癥狀嚴(yán)重，冠脈閉塞致心肌急性缺血壞死。4.缺血心肌病：心臟增大、心衰和心律失常，長(zhǎng)期缺血壞死。5.猝死急性冠狀動(dòng)脈綜合征：不穩(wěn)定型心絞痛(UA)、心急性肌梗死。臨床表現(xiàn)1.缺血胸痛：部位、性質(zhì)、誘因、持續(xù)時(shí)間、緩解方式。2.伴發(fā)癥狀：出汗、煩躁不安、恐懼，消化道癥狀等。3.心衰、低血壓和休克：病情嚴(yán)重。4.心律失常。5.體征：心臟大小，心率，心律，心音，雜音等。心電圖心絞痛、心梗時(shí)的改變便于得到，費(fèi)用低廉便于動(dòng)態(tài)觀察變化出現(xiàn)早與ACS的病理生理變化相符合與治療效果和預(yù)后相關(guān)醫(yī)學(xué)檢查運(yùn)動(dòng)負(fù)荷試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)室檢查：心肌酶，血白細(xì)胞等。放射性核素檢查超聲心動(dòng)圖冠狀動(dòng)脈CT冠狀動(dòng)造影術(shù)胸痛病人需要解決的問(wèn)題是否冠心病是否ACSST段抬高還是ST段不抬高危險(xiǎn)分層胸痛為主訴病人分為非心臟原因慢性穩(wěn)定胸痛可能ACS肯定ACS不提示心肌缺血的情況胸膜性胸痛深呼吸或者咳嗽導(dǎo)致的尖銳或刀割樣疼痛不適癥狀主要位于中下腹部疼痛可被局限為一個(gè)手指尖大小，尤其位于左室心尖部運(yùn)動(dòng)或者胸壁、上肢觸診誘發(fā)疼痛疼痛持續(xù)數(shù)個(gè)小時(shí)非常短暫的胸痛，持續(xù)數(shù)秒甚至更短疼痛放射至下肢引起ST段和T波變化其他原因ST段抬高左室室壁瘤心包炎變異性心絞痛早期復(fù)極W-P-W綜合征T波深倒中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件三環(huán)類(lèi)抗抑郁藥或者吩噻嗪類(lèi)胸痛的鑒別診斷其他疾病引起的心絞痛肥厚梗阻性心肌病瓣膜病其他疾病累及冠狀動(dòng)脈X綜合癥非冠狀動(dòng)脈心臟疾病導(dǎo)致的胸痛或胸部不適早搏急性心包炎心肌炎和擴(kuò)張性心肌病右室高壓心臟高動(dòng)力綜合癥和二尖瓣脫垂急性主動(dòng)脈夾層急性肺栓塞胸痛的鑒別診斷情感或者精神因素導(dǎo)致的胸部不適或者胸痛胸部、肺部疾病胸部外傷肋軟骨炎和肋間神經(jīng)痛胸部帶狀皰疹肺炎自發(fā)性氣胸縱隔氣腫胸出口綜合征胸膜炎胸痛的鑒別診斷上腹和胸部不適的胃腸道疾病反流性食管炎食管裂孔疝食管穿孔或破裂食管痙攣和食管賁門(mén)失遲緩癥急腹癥其它情況其他疾病伴心電圖ST-T變化頸椎病背痛和臂痛有胸痛去醫(yī)院ST段抬高時(shí)間就是心肌，時(shí)間就是生命ST段不抬高減少ACS的誤診和漏診其他心肺疾病如氣胸、主動(dòng)脈夾層、肺栓塞非器質(zhì)性心臟病神經(jīng)官能癥不穩(wěn)定性心絞痛初發(fā)的嚴(yán)重心絞痛惡化性心絞痛休息胸痛不穩(wěn)定性心絞痛的預(yù)后

危險(xiǎn)但具有可挽救性六、七十年代自然病史觀察死亡或心肌梗死發(fā)生率在3個(gè)月為10%，24個(gè)月達(dá)到17%近期藥物研究中隨訪(fǎng)1個(gè)月死亡或者非致命性心肌梗死發(fā)生率為8%~16%EuropeanHeartJ,2000,21:1406-1432UA的高危病人心絞痛的類(lèi)型和發(fā)作方式休息性胸痛，尤其既往48小時(shí)內(nèi)有發(fā)作者胸痛持續(xù)時(shí)間持續(xù)胸痛>20分鐘發(fā)作時(shí)硝酸甘油緩解情況含硝酸甘油后短期胸痛不緩解發(fā)作時(shí)的心電圖發(fā)作時(shí)動(dòng)態(tài)性的ST段壓低1mm出現(xiàn)電不穩(wěn)定UA的高危病人心臟射血分?jǐn)?shù)<40%既往患心肌梗死，但心絞痛是由非梗死相關(guān)血管所致心絞痛發(fā)作時(shí)并發(fā)心功能不全(新出現(xiàn)的S3、肺部羅音)、二尖瓣返流(新出現(xiàn)的收縮期雜音)或血壓下降心臟TnT(TnI)升高UA的高危病人高齡(>75歲)其它影響危險(xiǎn)分層的因素CRP等炎性標(biāo)志物糖尿病冠狀動(dòng)脈造影發(fā)現(xiàn)是三支病變或者左主干病變UA的低危病人沒(méi)有休息胸痛或者夜間胸痛發(fā)作時(shí)心電圖正?；蛘邲](méi)有變化心臟肌鈣蛋白不升高不穩(wěn)定性心絞痛Braunwald分級(jí)（circulation,2000,102:118-122）胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖持續(xù)ST段抬高急性冠狀動(dòng)脈綜合征（ACS）ST段不抬高TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高STEMINSTEMIUAP急性冠狀動(dòng)脈綜合征的新分型血管完全閉塞心肌酶譜CK－MB或肌鈣蛋白肌鈣蛋白升高或不升高非ST段持續(xù)抬高的

急性冠脈綜合征ST段持續(xù)抬高的

急性冠脈綜合征血管未完全閉塞不穩(wěn)定心絞痛，非ST段抬高心梗ST段抬高心梗心電圖血管腔診斷預(yù)后嚴(yán)重性猝死進(jìn)展為ST段抬高心梗時(shí)間就是心??！時(shí)間就是生命！ACS的危險(xiǎn)分層（ESCTaskForce）勞力胸痛

-反復(fù)胸痛-近期心肌梗死-年齡>70歲-復(fù)發(fā)胸痛-糖尿病-先前使用阿司匹林-已知的冠心病-冠心病的危險(xiǎn)因素-進(jìn)行中的休息胸痛-血液動(dòng)力學(xué)或者心律失常不穩(wěn)定-反復(fù)缺血和-ST段壓低1mm-深的T波倒置或-肌鈣蛋白升高低度危險(xiǎn)中度危險(xiǎn)高危急性冠狀動(dòng)脈綜合征的總體預(yù)后

入院至6個(gè)月評(píng)價(jià)ST段抬高和非ST段抬高ACS病人特征、實(shí)踐模式和預(yù)后的國(guó)際注冊(cè)盡管92%的病人阿司匹林治療EHJ2002:23;1177-89冠心病的預(yù)防與治療動(dòng)脈粥樣硬化血栓形成的二級(jí)預(yù)防

不穩(wěn)定心絞痛心肌梗死缺血性卒中短暫性腦缺血發(fā)作下肢嚴(yán)重缺血間歇性跛行危險(xiǎn)持續(xù)終生不穩(wěn)定心絞痛心肌梗死缺血性卒中短暫性腦缺血發(fā)作下肢嚴(yán)重缺血間歇性跛行心血管死亡事件危險(xiǎn)因素斑塊形成斑塊破裂血栓事件一級(jí)預(yù)防二級(jí)預(yù)防控制危險(xiǎn)因素合理膳食適當(dāng)鍛煉合理安排工作和生活改變不良性生活習(xí)慣：戒煙酒控制體重控制高血壓控制高脂血癥控制糖尿病治療一般治療及對(duì)癥處理抗缺血藥物：硝酸酯類(lèi)抗凝藥物：肝素溶栓藥抗血小板藥物阿司匹林氯吡格雷糖蛋白IIb/IIIa受體抑制劑血運(yùn)重建：支架植入術(shù)、冠脈搭橋術(shù)ACS的處理對(duì)策胸痛中心的建立和綠色通道病人的篩選與甄別、觀察與評(píng)價(jià)、診斷及危險(xiǎn)分層ST段抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征避免形成Q波梗死溶栓、直接PTCAST段不抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征避免變成ST斷抬高的ACS抗栓、抗缺血、冠狀動(dòng)脈造影及血運(yùn)重建ST段不抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗栓抗凝肝素、低分子肝素、水蛭素和華法令等抗血小板阿司匹林、抵克力得、氯吡格雷、血小板膜糖蛋白

IIb/IIIa受體拮抗劑ST段不抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征抗缺血硝酸酯類(lèi)阻滯劑鈣拮抗劑？ST段不抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征控制危險(xiǎn)因素高血壓血脂紊亂：他汀類(lèi)糖尿病ST段不抬高的急性冠狀動(dòng)脈綜合征處理誘因低氧血癥甲亢發(fā)熱貧血心動(dòng)過(guò)速病人焦慮或者睡眠差充血性心力衰竭等胸部不適、胸痛病史、體檢和系列心電圖ST段抬高直接PTCA或者溶栓治療胸痛<12h胸痛>12h抗栓治療冠狀動(dòng)脈造影選擇性PTCA或者CABG急性冠狀動(dòng)脈綜合征ST段不抬高CK-MB不大于正常上限的2倍TnT(TnI)升高TnT(TnI)不升高CK-MB大于正常上限的2倍NSTEMISTEMIUAPLMWHGPIIb/IIIa拮抗劑一般的抗栓抗缺血治療1周之內(nèi)冠狀動(dòng)脈造影，合適者行PCI或者CABGST段不抬高ACS的介入（支架植入）干預(yù)對(duì)策高危病人GPII/IIIa基礎(chǔ)上的早期干預(yù)入院48小時(shí)以?xún)?nèi)（TACTICS-TIMI18、RITA-3）藥物治療穩(wěn)定后較早期干預(yù)（FRISC-II）入院后1周內(nèi)保守藥物治療+緊急干預(yù)充分的抗缺血和抗栓治療治療無(wú)效的病人UA/NSTEMI合適的治療策略TIMIIIIB保守治療介入干預(yù)VANQWISHMATEFRISCIITACTICS-

TIMI18VINORITA-3TRUCS祈禱也可能有效Mantra研究:

Duke大學(xué)醫(yī)學(xué)中心

不穩(wěn)定性心絞痛行PTCA的150個(gè)病人

有祈禱沒(méi)有祈禱*

MI/死亡

0%

6.7%

缺血

12.5%

25.9%*不同宗教社區(qū)的祈禱者Krucoff,AHA1998ST段抬高的急性冠脈綜合征

治療盡快開(kāi)通梗死相關(guān)血管，避免形成Q波梗死。溶栓、直接PTCA。維持冠狀動(dòng)脈的開(kāi)通二級(jí)預(yù)防藥物治療PCI是ACS治療中最為有效的方法之一NSTE-ACSSTEMI(癥狀發(fā)作12小時(shí)內(nèi))初步計(jì)劃介入治療(高?；颊?初步計(jì)劃保守治療(中?；颊?患者達(dá)到可以實(shí)施PCI的醫(yī)院患者到達(dá)不能實(shí)施PCI的醫(yī)院>3-12h

<3h直接進(jìn)入導(dǎo)管室溶拴立即(<2.5h)或早期(<48h)冠脈造影藥物治療(MT)直接PCI失敗成功PCICABGMT非侵入性負(fù)荷試驗(yàn)補(bǔ)救PCI溶拴后PCIMT冠脈造影MT缺血癥狀出血后行PCIMTPCICABg藥物治療高風(fēng)險(xiǎn)高獲益幾乎所有的試驗(yàn)都證實(shí)，高危病人獲益最大。高危因素包括：非Q波心肌梗死血清TnT或心肌酶增高入選的24小時(shí)以?xún)?nèi)有自發(fā)性心絞痛心電圖ST段明顯壓低和心臟功能差的病人吸煙、女性和體重指數(shù)大的病人效果欠佳。早期干預(yù)好于保守治療FRISCII試驗(yàn)顯示，在低分子肝素基礎(chǔ)上早期 積極冠狀動(dòng)脈干預(yù)，可明顯減少6個(gè)月到1年死 亡或心肌梗死的發(fā)生，減少因心絞痛再次住院 和以后再行冠狀動(dòng)脈干預(yù)的幾率。冠狀動(dòng)脈成功干預(yù)后無(wú)須再使用低分子肝素。ThanksThanksThanksThanksThanksThanksThanksThanksThanksThanksThanksThanksThanks感謝!zXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBYczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dAYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZcAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBYczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dAYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2qN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO2pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2qN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO2pM+mK)kH&iF$fD#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!fCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2qN0nK-lI*iG%gD!eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO2pM+mK)kH&iF$fD#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!fCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2qN0nK-lI*iG%gD!eBYbzW9wT7uR4sP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO2pM+mK)kH&iF$fD#dAXbyV8vT6tQ4rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!fCZczXaxU7vS5sQ3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2qN0nK-lI*iG%gD!eBYbzW9wT7uR4sP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO2pM+jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBYczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dAYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZcAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2qN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO2pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2qN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO2pM+mK)kH&iF$fD#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!fCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2qN0nK-lI*iG%gD!eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO2pM+mK)kH&iF$fD#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qO1oL-mJ(jG&hE!fCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oL+mJ(kH&hE$fCZcAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBYczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dAYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZcAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBYczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dAYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZcAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXbyV8vT6tQ3rO1oM+mJ(kH&hE$fCZdAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczXaxU7vS5sP3qN0oL-lI(jG%gE!eBZczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbzW9wT7uR4rP2pM0nK)kI*iF$gD#dBYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fCWaxU7vS5sP3qN0nL-lI(jG%gE!eBYczW9xU7uR5sP2pN0nK)lI*iG%gD#eBYbyW9wT7uR4rP2pM+nK)kI*iF$gD#dAYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXayV8vT6tQ3rO1oL+mJ(kH&hE$fCZcAXaxV8vS5tQ3qN1oL-mJ(jG&hE!eCZczWaxU7vS5sP3qN0nL-lI(jG%gE!eBYczW9xU7uR5sP2pN0nK-lI*iG%gD#eBYbyW9wT7uR4rP2pM+nK)kI*iF$gD#dAYbyV9wT6tR4rO1pM+mK)kH&iF$fC#dAXayV8vT6tQ3rO1oL+