GBT 16886.1-2022 醫(yī)療器械生物學(xué)評價 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗

代替GB/T16886.1—2011醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗Part1:Evaluationandtestingwi2022-04-15發(fā)布國家市場監(jiān)督管理總局國家標準化管理委員會 I 2規(guī)范性引用文件 3術(shù)語和定義 34醫(yī)療器械生物學(xué)評價基本原則 65醫(yī)療器械分類 95.1總體要求 95.2按人體接觸性質(zhì)分類 95.2.1非接觸醫(yī)療器械 95.2.2表面接觸醫(yī)療器械 95.2.3外部接入醫(yī)療器械 5.2.4植入醫(yī)療器械 5.3按接觸時間分類 5.3.1接觸時間分類 5.3.2瞬時接觸醫(yī)療器械 5.3.3多種接觸時間分類的醫(yī)療器械 6生物學(xué)評價過程 6.1生物學(xué)風(fēng)險分析的物理和化學(xué)信息 6.2差距分析和生物學(xué)評估終點的選擇 6.3生物學(xué)試驗 6.3.1總體要求 6.3.2評價試驗 7生物學(xué)評價數(shù)據(jù)的解釋和生物學(xué)風(fēng)險的總體評估 附錄A(資料性)生物學(xué)風(fēng)險評定涉及的終點 附錄B(資料性)風(fēng)險管理過程中生物學(xué)評價實施指南 20附錄C(資料性)建議的文獻評審程序 參考文獻 I本文件代替GB/T16886.1—2011《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試a)增加了進行生物學(xué)危險(源)評估的適用和不適用范圍(見第1章);b)增加了GB/T16886中使用的部分術(shù)語和定義(見第3章);圖1);j)更改了與組織、骨或牙髓/牙本質(zhì)系統(tǒng)接觸醫(yī)療器械的描述(見5.2.3b),2011年版的5.2.2b)];Ⅱ1)增加了選擇生物學(xué)試驗應(yīng)考慮的程序(見6.3.1列項b)中5]];本文件等同采用ISO10993-1:2018《醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與Ⅲ識別醫(yī)療器械生物相容性評價中所推薦的終點。資料性附錄B提供了圍繞生物學(xué)評價的醫(yī)療器械風(fēng) 第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗。目的是保護人類由于使用——第2部分：動物福利要求。目的在于最大限度利用科學(xué)合理的非動物試驗，確保用于評價醫(yī)——第4部分：與血液相互作用試驗選擇。目的是為醫(yī)療器械與血液相互作用評價提供通用要求?！?部分：體外細胞毒性試驗。目的是為評估醫(yī)療器械體外細胞毒性提供試驗方法?！?部分：植人后局部反應(yīng)試驗。目的是為評估醫(yī)療器械所用生物材料植人后局部反應(yīng)提供試驗方法?！?部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量。目的是為經(jīng)環(huán)氧乙烷(EO)滅菌的單件醫(yī)療器械上EO及2-氯乙醇(ECH)殘留物的允許限量、EO及ECH提供檢測步驟以及確定器械是否可以出廠提供檢測方法?！?部分：潛在降解產(chǎn)物的定性和定量構(gòu)架。目的是為系統(tǒng)評價醫(yī)療器械潛在的和已觀察到的生物降解以及生物降解研究的設(shè)計與實施提供基本原則。 供評價步驟?！?1部分；全身毒性試驗。目的是為評價醫(yī)療器械材料號致潛在不良全身反應(yīng)時提供試驗步驟指南?！?2部分：群品制備與參照材料。目的是為醫(yī)療器械生物學(xué)評價中樣品制備方法和參照材料提供選持指南。 第13部務(wù)：聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定性和定量。目的是為用于臨用的成品聚合物醫(yī)療器—第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定理與定展。用的是為 第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量以目的是為金屬醫(yī)療器械或前供臨床使用的相應(yīng)材科樣品的降解產(chǎn)物提供定性后定量試驗設(shè)計的通用要求。 第10部分：降解產(chǎn)物與可邊濾物部代的力學(xué)研究設(shè)計，日的是為提供與醫(yī)療器最相關(guān)的設(shè)計和實施毒代動力學(xué)研死的原則。 17部分：可瀝源物充許限元的重立目的是為醫(yī)療器械可瀝濾物允許限量的建立提供 第16部分材料化學(xué)表征。目的是為醫(yī)療器械成分的定性和定量(必要時)從識別生物危險以及估計和控制材料成分中的生物學(xué)風(fēng)險提供框架。——第19部分：材料響理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性表征。目的是為識別與評價最終醫(yī)療器械材料的物理特性，如物理化學(xué)、形態(tài)學(xué)和表面特性(PMT)的各種參數(shù)和試驗方法。 第20部分；醫(yī)療馨械免疫毒理學(xué)試驗原則和方法，目的是為醫(yī)療器械潛在免疫毒性方面提供免疫毒理學(xué)綜述以及為檢驗不同類型醫(yī)療器械的免疫毒性提供方法指南?！?2部分：納米材料指南。目的是為包會里或由納米材料組成的醫(yī)療器械生物學(xué)評價提——第23部分：刺激試驗。目的是為醫(yī)療器械及其組成材料潛在刺激提供評價步驟。1醫(yī)療器械生物學(xué)評價第1部分：風(fēng)險管理過程中的評價與試驗GB/T16886其他部分包含生物學(xué)評估和相關(guān)試驗的具體內(nèi)容。醫(yī)療器械特定標準或產(chǎn)品標準中醫(yī)療器械生物學(xué)評價第11部分：全身毒性試驗(ISO10993-11:2017,YY/T0316—2016醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用(ISO14971:2007,IDT)ISO10993-2醫(yī)療器械生物學(xué)評價第2部分：動物保護要求(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part2:Animalwelfarerequirements)ISO10993-3醫(yī)療器械生物學(xué)評價第3部分：遺傳毒性、致癌性和生殖毒性試驗(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part3:Testsforgenotoxicity,carcinogenicityandrepISO10993-4醫(yī)療器械生物學(xué)評價第4部分：與血液相互作用試驗選擇(Biologicalevaluation2ofmedicaldevices—Part4:Selectionoftestsforinteractionswithblood)ISO10993-5醫(yī)療器械生物學(xué)評價第5部分：體外細胞毒性試驗(Biologicalevaluationofmedicaldevices—PISO10993-6醫(yī)療器械生物學(xué)評價第6部分：植入后局部反應(yīng)試驗(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part6:TestsfoISO10993-7醫(yī)療器械生物學(xué)評價第7部分：環(huán)氧乙烷滅菌殘留量(Biologicalevaluationofmedicaldevices—uationofmedicaldevites—Pau:Frameworkforidentificationandquantficationofpdationproducts)ISO109g11醫(yī)療器破生物學(xué)評價部分途身毒性試驗CBiologcalevauatonofmedicalISO109ge-12醫(yī)療器成主物學(xué)評價第12部分樣品制備與參照材料(BiologicalvaluationofISO1099313醫(yī)療器極生物學(xué)評作第13部分，聚合物醫(yī)療器械降解產(chǎn)物的定上和定量(Bio-logicalevauatidhofmedicaldevtccsParr13.IdontficationandquaproductsfrounpolmeriemedicaldevicesISO10993-14醫(yī)療器城生物學(xué)評價第14部分：陶瓷降解產(chǎn)物的定性與是量(Biologicalevalua-tionofmedicaldevicePartitdentificationandquantificationofdegradationprISO10993-15醫(yī)療器械生物學(xué)評價第15部分：金屬與合金降解產(chǎn)物的定性與定量(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part15:IdentificationandquantificationofdegradationprISO10993-16醫(yī)療器械生物學(xué)評價第16部分：降解產(chǎn)物與可瀝濾物毒代動力學(xué)研究設(shè)計(Biologicalevaluationofmediproductsandleachables)3ISO10993-17醫(yī)療器械生物學(xué)評價第17部分：可瀝濾物允許限量的建立(BiologicalISO10993-18醫(yī)療器械生物學(xué)評價第18部分：材料化學(xué)表征(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part18:ChemicalcharacterizationofmedicaldevicemateriISO/TS10993-20醫(yī)療器械生物學(xué)評價第20部分：醫(yī)療器械免疫毒理學(xué)試驗原則與方法(Biologicalevaluationofmedicaldevices—Part20:Principlesandmethodsforimmunotoxicologytes-tingofmedicaldevices)ISO14971醫(yī)療器械風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用(Medicaldevices—Applicationofrisk3術(shù)語和定義下列術(shù)語和定義適用于本文件。ISO和IEC維護的用于標準化的術(shù)語某一醫(yī)療器械(3.14)或材料(3.12)在特定應(yīng)用中具有適宜宿主反應(yīng)的能力。由醫(yī)療器械(3.14)或材料(3.12)與人體間相互作用有關(guān)的不良反應(yīng)引起的健康傷害發(fā)生的概率，以及與該傷害的嚴重程度的組合。生物學(xué)安全biologicalsafety在預(yù)期使用中無不可接受的生物學(xué)風(fēng)險(3.2)。材料(3.12)和/或醫(yī)療器械(3.14)制造過程中使用的任何合成的或天然的物質(zhì)，包括基材、添加劑用以表征醫(yī)療器械生物學(xué)反應(yīng)所需的各種來源的信息(如物理和/或化學(xué)表征、毒性數(shù)據(jù)等)。醫(yī)療器械(3.14)或醫(yī)療器械組件與人體組織間的物理接觸。45有修改]外部尺寸為納米級的材料或內(nèi)部結(jié)構(gòu)或表面結(jié)構(gòu)為納米尺度的材料(3.12)。醫(yī)療器械(3.14)或醫(yī)療器械組件與人體組織無直接或間接接觸。關(guān)于配方、加工過程、幾何和物理性能以及人體接觸類型和臨床使用方面的知識，用于確定是否還需要附加的生物學(xué)或材料表征試驗。系統(tǒng)地運用現(xiàn)有信息來確定危險(源)和估計風(fēng)險的過程。包括風(fēng)險分析(3.18)和風(fēng)險評價(3.20)的全過程。將估計的風(fēng)險和給定的風(fēng)險準則進行比較，以確定風(fēng)險可接受性的過程。導(dǎo)致某一不良生物學(xué)反應(yīng)的能力。毒理學(xué)危險toxicologicalhazard考慮到反應(yīng)的性質(zhì)和誘發(fā)反應(yīng)所需的劑量，化合物質(zhì)或材料(3.12)引起不良生物學(xué)反應(yīng)的可能性。針對特定的接觸水平，發(fā)生特定程度不良反應(yīng)的概率。限值，如可耐受攝入值(TI)、可耐受接觸量(TE)、允許限量(AL)值或毒理學(xué)關(guān)注閾值(TTC),低于64.1預(yù)期用于人體的任何材料或器械的評價應(yīng)是按YY/T0316—2016附錄I開展的風(fēng)險管理過程中框架性生物學(xué)評價計劃的組成部分(如圖1所示)。風(fēng)險管理過程包括生物學(xué)危險(源)的識別、相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險的估計和風(fēng)險可接受性的確定。附錄B提供了這一過程的指南。生物學(xué)評價應(yīng)由掌握理論評價可包括相關(guān)的已有臨床前和臨床數(shù)據(jù)以及實際試驗的評審。這樣的評價可能得出這樣的結(jié)不需要進行試驗。附錄B中包含了有助于證明等同性的信息類型。當(dāng)已經(jīng)能夠獲得充足的信息進行a)材料的構(gòu)成(即所有與組織直接和間接接觸的材料);b)預(yù)期的添加劑、加工過程污染物和殘留物(例如，環(huán)氧乙烷殘留應(yīng)根據(jù)ISO10993-7進行測試);c)與醫(yī)療器械直接或間接接觸的包裝材料，可能向醫(yī)療器械遷移化學(xué)物質(zhì)并間接地作用于患者e)降解產(chǎn)物(基本原理見ISO10993-9,聚合物、陶瓷和金屬降解產(chǎn)物分別見ISO10993-13、應(yīng)在進行任何生物學(xué)試驗(見圖1)之前描述醫(yī)療器械的化學(xué)成分并考慮材料表征，包括化學(xué)表征(見ISO10993-18)。具有適宜毒理學(xué)閾值的化學(xué)表征可用來確定是否需要進一步試驗(見附錄B,7如果醫(yī)療器械的物理作用影響生物相容性，應(yīng)加以考慮。因為納米材料具有潛在的獨特性，所以包含、產(chǎn)生或由其組成的醫(yī)療器械可對生物學(xué)評價提出特定風(fēng)險評價應(yīng)同時考慮局部和全身作用。4.4生物學(xué)評價應(yīng)始于醫(yī)療器械的分類(見第6章)。已有信息的評估有助于數(shù)據(jù)缺陷的分析以便于選擇適宜的試驗。生物學(xué)評價的必要性主要由接觸性質(zhì)、程度、頻次、時間和對該醫(yī)療器械或材料所識別出的危害來確定。當(dāng)可以獲得充分信息對該材料和/或醫(yī)療器械進行風(fēng)險評定時，試驗通常是不必要的(見附錄C)。例如，如果材料表征(如物理和化學(xué))結(jié)果表明該醫(yī)療器械或材料與已經(jīng)過評估具有明確安全性的醫(yī)療器械或材料具有等同性，則通常不需要進行試驗(見ISO10993-18和ISO/TS10993-數(shù)據(jù)的解釋應(yīng)考慮該材料的化學(xué)成分，包括該醫(yī)療器械或其組件與人體的接觸條件，以及接觸性4.5對每種材料和終產(chǎn)品都應(yīng)考慮所有潛在的生物學(xué)危險(源),但這并不意味著對所有的潛在危險(源)進行測試都是必要的或可操作的(見第5章和第6章)。試驗結(jié)果不能保證免于潛在的生物學(xué)危險(源),因此，生物學(xué)研究之后還要在醫(yī)療器械臨床使用中對非預(yù)期的人體不良反應(yīng)或不良事件進行認真癌(致腫瘤)性和對生殖或發(fā)育的影響，包括致畸性。4.6如果需要進行試驗，任何體外或體內(nèi)試驗(見附錄A)都應(yīng)根據(jù)預(yù)期用途來選擇。應(yīng)在體內(nèi)試驗前選擇經(jīng)過適當(dāng)驗證，具有合理性、可操作性、可靠性和重復(fù)性的體外試驗方法(見ISO10993-2)。任何初步的風(fēng)險評定預(yù)示需要進行體內(nèi)試驗時，只要可能，應(yīng)在體內(nèi)試驗之前先進行體外篩選試驗。應(yīng)提供試驗策略和試驗選擇的原則。試驗數(shù)據(jù)，其完整程度要能進行獨立的分析，并應(yīng)由有能力、有經(jīng)驗的專業(yè)人員進行評價并應(yīng)予以保留。特殊情況下，對于特定醫(yī)療器械或生物學(xué)終點的評估，如需要使用非標準化和非確認性試驗，宜提供相應(yīng)的試驗設(shè)計原則和結(jié)果解釋的附加信息。4.7制造商應(yīng)在醫(yī)療器械全生命周期內(nèi)對其進行生物學(xué)安全評價。4.8對于可重復(fù)使用的醫(yī)療器械，制造商應(yīng)在確認的最大驗證循環(huán)周期進行生物學(xué)安全評價。o否EQ\*jc3\*hps16\o\al(\s\up3(是否著該器假),所有化學(xué)物質(zhì))EQ\*jc3\*hps16\o\al(\s\up3(黨),的)EQ\*jc3\*hps16\o\al(\s\up4(這些數(shù)據(jù)是),適用安化學(xué))EQ\*jc3\*hps16\o\al(\s\up3(些數(shù)據(jù)是否與),觸劑量和途徑)EQ\*jc3\*hps16\o\al(\s\up3(時),步)EQ\*jc3\*hps16\o\al(\s\up3(間),健)EQ\*jc3\*hps16\o\al(\s\up3(對),價)圖1作為風(fēng)險管理組成部分的醫(yī)療器械生物學(xué)評價的系統(tǒng)方法框圖94.9在下列任一情況下，應(yīng)對材料或終產(chǎn)品重新進行生物學(xué)風(fēng)險評定：a)制造產(chǎn)品所用材料來源或技術(shù)規(guī)范的任何改變；c)制造商對有關(guān)貯存的說明或預(yù)期的任何改變，如貨架期和/或運輸；d)產(chǎn)品預(yù)期用途的任何改變；e)表明產(chǎn)品用于人體后出現(xiàn)了不良生物反應(yīng)的任何證據(jù)。4.10生物學(xué)評價應(yīng)考慮相似醫(yī)療器械或材料的臨床前試驗、臨床研究以及上市后經(jīng)驗以及其他相關(guān)信息(見附錄B)。4.11不應(yīng)用本文件來強制要求已經(jīng)用本文件之前的適宜版本進行評估過的產(chǎn)品進行重新試驗。但是，應(yīng)提供豁免進一步測試的理由來證明其符合其新版本。當(dāng)根據(jù)附錄A推薦的終點評估與先前發(fā)布的版本不一致時，臨床安全使用史可用來說明為什么不需要對已上市醫(yī)療器械進行附加試驗。但是，如果出現(xiàn)4.9中描述的變化，應(yīng)使用本文件對該變化相關(guān)的生物學(xué)風(fēng)險進行評價。5醫(yī)療器械分類醫(yī)療器械應(yīng)按5.2和5.3所述的與人體接觸性質(zhì)和時間分類。醫(yī)療器械分類便于識別出相應(yīng)的數(shù)據(jù)組(見附錄A)。任何一種未歸入下述類別的醫(yī)療器械，應(yīng)按本文件所述的基本原則進行評價。某些醫(yī)療器械可能兼屬多個類別，這種情況下應(yīng)考慮進行所屬各類相應(yīng)的評價。5.2按人體接觸性質(zhì)分類包括不與人體直接或間接接觸的醫(yī)療器械(或組件),不需要生物相容性信息。診斷性軟件、體外診斷器械和血樣采集管是非接觸器械的實例。包括與以下部位接觸的醫(yī)療器械。a)皮膚——僅與完好皮膚表面接觸的醫(yī)療器械。——與完整黏膜接觸的醫(yī)療器械。c)破裂或損傷表面——與傷口或其他損傷體表面接觸的醫(yī)療器械。5.2.3外部接入醫(yī)療器械外部接入醫(yī)療器械應(yīng)按其與下列應(yīng)用部位的接觸分類。a)血路，間接——不與血路直接接觸，但作為畫路向血管系統(tǒng)輸以液體的醫(yī)療器械或組件。b)組織/骨/牙本質(zhì)——與組級、骨或牙髓/牙本質(zhì)系統(tǒng)接觸的醫(yī)療器械?！屡c組織或骨直接接觸，但是作為通路向組織或骨輸送液體的醫(yī)療器械或組件。c)循環(huán)血最—與循環(huán)血液接觸的醫(yī)癥器標。5.2.4植入醫(yī)療器械植人醫(yī)療賽械應(yīng)按其與下列應(yīng)用部位的接觸分類a)繩織/魯主離與骨接觸的醫(yī)療器械?！m要與組織和組織液接觸的醫(yī)療器械?！谛难芟到y(tǒng)內(nèi)主要與循環(huán)血液接觸的醫(yī)療器械5.3按接觸時間分類5.3.1接觸時間分類醫(yī)療器械應(yīng)按以下預(yù)期接觸時間分類：a)短期接觸(A):一次、多次或重復(fù)接觸，累計時間在24h以內(nèi)的醫(yī)療器械；b)長期接觸(B):一次、多次或重復(fù)接觸，累計時間在24h以上30d以內(nèi)的醫(yī)療器械；c)持久接觸(C):一次、多次或重復(fù)接觸，累計時間超過30d以上的醫(yī)療器械。某些與人體短期接觸(A)的醫(yī)療器械非常快速/短暫接觸人體(如使用時間小于1min的手術(shù)刀、步。這些數(shù)據(jù)足以回答圖1流程圖的前兩行的問題。所需物理和/或化學(xué)表征的程度取決于對材料配血液接觸器械，可能需要某些物理表征信息。如果進行材料表征，則應(yīng)按照ISO10993-18和表征數(shù)據(jù)差距并確定其對生物學(xué)終點(附錄A)的評估和總體生物學(xué)風(fēng)險評定的意義。識別可解決終狀態(tài)。因此，在不具有適宜論證的情況下，從藥典測試得到的數(shù)據(jù)不足以說明該最終狀態(tài)的醫(yī)療許安全使用的情況下，這些生物學(xué)試驗(即設(shè)計成評價全身作用的試驗)不認為是合8)GB/T16886.2—2011中4.4要求所有對動物造成的疼痛、痛苦、抑郁或持續(xù)傷害應(yīng)為c)如果是制備醫(yī)療器械的浸提液，所用溶劑及浸提條件采用細胞培養(yǎng)技術(shù)的細胞毒性試驗可用于確定由醫(yī)療器械、材料和/或其浸提液引起的細胞死亡的潛在刺激作用。試驗的進行應(yīng)與使用或接觸的途徑(皮膚、眼、黏膜)和時間相適應(yīng)，并應(yīng)根據(jù)皮膚或黏膜試驗測定刺激的醫(yī)療器械(如植入或與血液接觸的醫(yī)療器械)。皮內(nèi)反應(yīng)試驗也適用于疏應(yīng)根據(jù)ISO10993-4進行試驗。介導(dǎo)的致熱性是罕見的。曾在含有生物源材料的醫(yī)療器械中發(fā)現(xiàn)材料介導(dǎo)的致熱性。當(dāng)接觸可能會有毒性可瀝濾物和降解產(chǎn)物的潛在吸收時，急性全身毒性試驗可用于評估在一個動物模型中24h內(nèi)一次或多次接觸醫(yī)療器械、材料和/或其浸提液潛在危害的影響。這些試驗應(yīng)采用適宜的接觸途徑并應(yīng)根據(jù)ISO10993-11進行試驗。如可行，可將急性全身毒性試驗結(jié)合到亞急性和亞慢性毒性以及植入試驗方案中。當(dāng)根據(jù)表A.1規(guī)定進行全身毒性評價時，生物學(xué)試驗或風(fēng)險評定應(yīng)包括人體組織內(nèi)潛在生物學(xué)反應(yīng)的評估(如根據(jù)GB/T16886.11—2021,附錄E),包括與該醫(yī)療器械臨床使用相關(guān)的器官系統(tǒng)。亞急性和亞慢性試驗可用于測定在大于24h但不超過試驗動物壽命的10%的時間內(nèi)(如大鼠是如已有的相關(guān)材料的慢性毒性數(shù)據(jù)足夠評價亞急性和亞慢性毒性，則應(yīng)免做這類試驗。生物學(xué)評價總報告中應(yīng)包括試驗豁免的理由。這些試驗應(yīng)與器械或材料的接觸途徑和接觸時間相適應(yīng)。如果進行亞急性和亞慢性毒性試驗，應(yīng)根據(jù)ISO10993-11進行。如可行，可將亞急性和亞慢性全身毒性試驗方案擴展為包括植入試驗方案，來評價亞急性、亞慢性全身和局部作用。慢性毒性試驗可用于測定在不少于試驗動物大部分壽命期內(nèi)(如大鼠通常為6個月)、一次或多次接觸醫(yī)療器械、材料和/或其浸提液的影響。這些試驗應(yīng)與醫(yī)療器械或材料的作用或接觸途徑和時間相如可行，可將慢性全身毒性試驗方案擴展為包括植入試驗方案，來評價慢性全身和局部作用。植入試驗可用于評估在肉眼觀察和顯微鏡檢查下評價對活體組織的局部病理作用。應(yīng)用外科手術(shù)法將材料或終產(chǎn)品的樣品植入或放人預(yù)期應(yīng)用植入部位或組織內(nèi)(如特殊的牙科應(yīng)用試驗),這些試驗應(yīng)與醫(yī)療器械或材料的接觸途徑和時間相適應(yīng)。如進行試驗，則應(yīng)根據(jù)ISO10993-6來進行。驗要求(見ISO10993-6)。如適用和可行，可包含血液相容性的評價(見ISO1099當(dāng)設(shè)計模擬使用動物研究時，這些研究將被用于說明包括物理和生物學(xué)風(fēng)險的一系列終點(即毒理學(xué)危險和/或毒理學(xué)風(fēng)險)。例如，可用一個研究包含慢性/亞慢性/亞急性和急性全身毒性終點。可以考慮在某一試驗設(shè)計中，在相關(guān)器官或組織中植入臨床相關(guān)量的材料來評估局部反應(yīng)，在遠端部位植入比臨床預(yù)期加嚴的量，因此該全身接觸提供了一種合適的加嚴檢測。遺傳毒性試驗可用于評估由醫(yī)療器械、材料和(或)其浸提液引起的基因突變、染色體結(jié)構(gòu)和數(shù)量的改變以及其他DNA或基因毒性。最初采用一組體外遺傳毒性試驗。如進行試驗，應(yīng)根據(jù)ISO10993-3如果任一體外試驗出現(xiàn)陽性，可進行包括雜質(zhì)、可浸提或可瀝濾化學(xué)物的化學(xué)識別或附加試驗的后應(yīng)根據(jù)體外降解研究的結(jié)果來考慮是否需要用體內(nèi)毒代動力學(xué)研究(如PBPK模型)來測定醫(yī)療c)醫(yī)療器械在臨床使用中，可能或醫(yī)療器械分類生物學(xué)評價終點人體接觸性質(zhì)接觸時間物理和1或化學(xué)信息細胞毒性致敏反應(yīng)刺激或皮內(nèi)反應(yīng)材料介導(dǎo)的致熱性。急性全身毒性亞急性毒性。亞慢性毒性。慢性毒性。植入反應(yīng);血液相容性遺傳毒性致癌性生殖1發(fā)育毒性。降解醫(yī)療器械A(chǔ)XEBXEEECXEEEAXEEEBXEEEEEECXEEEEEEEEEAXEEEEEBXEEEEEEECXEEEEEEEEEEE醫(yī)療器械A(chǔ)XEEEEEEBXEEEEEEECXEEEEEEEEEEEE牙本質(zhì)'AXEEEEEBXEEEEEEEECXEEEEEEEEEEEAXEEEEEEEBXEEEEEEEEECXEEEEEEEEEEEE醫(yī)療器械分類生物學(xué)評價終點人體接觸性質(zhì)接觸時間物理和1或化學(xué)信息細胞毒性致敏反應(yīng)刺激或皮內(nèi)反應(yīng)材料介導(dǎo)的致熱性急性全身毒性亞急性毒性亞慢性毒性。慢性毒性植人反應(yīng);血液相容性遺傳毒性。致癌性生殖/發(fā)育毒性。降解：醫(yī)療器械A(chǔ)XEEEEEBXEEEEEEEECXEEEEEEEEEEEAXEEEEEEEEBXEEEEEEEEECXEEEEEEEEEEEE和/或慢性毒性的信息可能是適宜的。并不總是需要單獨進行急性、亞急性、亞慢性和慢性毒性研究。宜考慮相關(guān)的植入部位。如與完好黏膜接觸的醫(yī)療器械宜考慮進行完好黏膜接觸研究。如果該醫(yī)療器械可能含有致癌性、致突變性和/或生殖毒性物質(zhì)，宜在風(fēng)險評定中考慮該終點。中存留可能的醫(yī)療器械宜進行生殖和發(fā)育毒性評價?；颊唧w內(nèi)的殘留的任何有可能降解的醫(yī)療器械、醫(yī)療器械組件或材料宜提供生物降解信X表明某一風(fēng)險評定需要獲取的必要信息。hE表明風(fēng)險評定中需要評價的終點(可理由來評估)。如果某一醫(yī)療器械由未在醫(yī)療器械中使用過的考慮除表中標記“E”的附加終點。對某些特定醫(yī)療器械，可能需要比預(yù)期終點更多或更少的終點。組織包括組織液和皮下部位。對于只與組織間接接觸的氣路器械或組件，見與醫(yī)療可浸提物/可瀝濾物可能進入全身循環(huán)、淋巴系統(tǒng)和/或腦脊液，因此宜考慮材料介導(dǎo)的致熱性?！毙匀矶拘?和黏膜表面長期或持久接觸的表面接觸醫(yī)療器械；和組織/骨/牙本質(zhì)短期接觸的外部接入醫(yī)療器械；和組織/骨/牙本質(zhì)短期接觸的植入醫(yī)療器械)可浸提物/可瀝濾物可能通過黏膜進入全身循環(huán)、淋巴系統(tǒng)和/或腦脊液，因此宜考慮急性全身毒性。——亞急性毒性(全部長期和持久接觸醫(yī)療器械)對于使用超過24h的醫(yī)療器械/組件，可浸提物/可瀝濾物可能進入全身循環(huán)、淋巴系統(tǒng)和/或腦脊液，因此宜考慮亞急性毒性?！獊喡院吐远拘?全部持久接觸醫(yī)療器械)對于使用至少30d的醫(yī)療器械/組體可浸提物/可瀝濾物可能進入全身循環(huán)、淋巴系統(tǒng)和/或腦脊液，因此宜考慮亞慢性和/或慢性毒性?！踩敕磻?yīng)(黏膜表面長期或持久接觸的表面接觸醫(yī)療器和破裂或破損表面長期或持久接觸的表面接觸醫(yī)療器械對于這種接觸類型的原療器械/組件，宜考慮植入的局部和全身作用。對于重復(fù)使用將接觸時間從短期改變?yōu)殚L期或持久接觸的醫(yī)療器械/組件，組織中化學(xué)物質(zhì)的潛在累積信息可用來告知是否需要考慮植入試驗?！踩敕磻?yīng)《與血路持久間接接觸的外部接入醫(yī)療器械)持久間接接觸血液的組作(如輸液系統(tǒng)),可浸提物了可瀝證物可進人而流影響該醫(yī)療器城直接接觸血液的組件《如適用)的炎癥反應(yīng)。如果可以獲慣說明所有可浸提物可瀝濾物的全身毒性文獻資料并且沒有直接接觸組件，那么對于該類型醫(yī)療帶極可能將無而進行植人評估?！z傳毒性(血液循環(huán)短期接觸的外部接入醫(yī)療器械》對于在體外循環(huán)中使用的醫(yī)療惡城/組體河浸提物同瀝濾物再能進人血流并在醫(yī)療器械移除后還會存在，因此宜考慮遺傳毒性——遺傳毒性(血液短期接觸的植入醫(yī)療器械)可浸提物可瀝法物可能進入血流并在醫(yī)療器強移除后還會存在，因此官考慮道傳毒性?！掳┬?破裂或破損表面持久接觸的表面醫(yī)療器械；和所有外部接入的捷久接觸醫(yī)療器械和植入醫(yī)療器械)可浸提物/可瀝濾物可能進入全身循環(huán)、淋巴系統(tǒng)和/或腦脊液，因此宜將致癌性作為生物學(xué)風(fēng)險評定的一部分進行說明?？山邮艿臋C械強度。這種情況下，就有必要考慮更換強度更高的材料是否具有可接受實施生物學(xué)評價的前提是，要認識到這只是醫(yī)療器械的設(shè)計和開發(fā)中所需的全部風(fēng)險管理過程的一部分。材料選擇和風(fēng)險分析是醫(yī)療器械設(shè)計過程的不可或缺的部分。材料的選擇在生物學(xué)安全評價中起著決定性作用，并且以系統(tǒng)的方式入手時，就可以收集到相關(guān)數(shù)據(jù)。根據(jù)ISO13485和ISO14971,宜在設(shè)計過程之初確定可接受生物學(xué)風(fēng)險的準則。由于初始材料、配方和包括包裝、運輸和老化的過程的變化可能會影響終產(chǎn)品的生物相容性，宜將這些考慮引入到風(fēng)險評定之中。宜設(shè)計和執(zhí)行生物學(xué)評價，并基于風(fēng)險分析的結(jié)果和/或相同材料的使用歷史證明其達到指定的安全標準。作為風(fēng)險管理計劃的一個組成部分，這一評價圍繞所有危險的識別和相關(guān)風(fēng)險的估計。充分的風(fēng)險評定需要對毒理學(xué)危險和接觸程度以及其他潛在的醫(yī)療器械生物學(xué)反應(yīng)進行表征。危險識別中一個主要的內(nèi)容是材料表征(見ISO10993-18和ISO/TS10993-19)?？赏ㄟ^下面的步驟進行識別：——定義和表征每種材料(包括合適的替代材料》——識別下游加工過程(如材料組分間的化學(xué)反應(yīng)或終產(chǎn)品的滅菌對終產(chǎn)品中化學(xué)物質(zhì)的潛在——識別產(chǎn)品使用過程中可能釋放出的化學(xué)物質(zhì)(如某一可降解植入物的中間或量終降解產(chǎn)物);——估計展觸量總量或臨床可攝人量2寫——評審毒理學(xué)和其他生物學(xué)女全數(shù)據(jù)(發(fā)表的或可提得的)待評審的生物學(xué)安全信息包括——相關(guān)組成材料或化合物的而理學(xué)數(shù)據(jù)—相關(guān)組成材料或化合物的以前的使的信電；——生物學(xué)安全試驗的數(shù)據(jù)宜對識別出的危險進行風(fēng)險證價。在此院宜有加能物定山樹料是看在在過高的毒理學(xué)風(fēng)險。如果從已有數(shù)據(jù)能夠推斷出風(fēng)險是可接受的測不需要額外的式驗來支持生物學(xué)安全如果發(fā)現(xiàn)風(fēng)險是不可把受的則不宜進行試驗。如已有家據(jù)不有分；則有款得更多的信息。試驗的同的是為了獲取有助于得出結(jié)論的更多數(shù)據(jù)。因此，試驗的原則合處立在從已有數(shù)據(jù)得出相關(guān)風(fēng)險的分析基礎(chǔ)之上。宜對任何試驗的結(jié)果進行評估，試驗報告宜包括證據(jù)描述、結(jié)果評估以及它們可接受性的定性評估人員宜確定可獲得的信息是否足以滿足生物學(xué)安全評價的目的果是則記錄如何得出安全性結(jié)論，包括做出任何決定的理由以及測試結(jié)果和其他信息對評價的影響。該評價宜形成一份文件化的報告以準研清晰和易懂的方式表明所有和關(guān)證據(jù)的出處和意義，以及所有結(jié)論的科學(xué)依據(jù)。重要的是，對每一導(dǎo)致結(jié)論的因素都要給予充分的討論，并為每一項判斷、識別和每一決定的所有不確定性附以簡明和準確的說明。圖B.1(源自ISO14971)概述了風(fēng)險管理的組成。一項生物學(xué)評價過程的不同的要素可視為是整個風(fēng)險管理過程的要素總之，生物學(xué)評價宜被認為是風(fēng)險管理活動的一個要素。因此，實施醫(yī)療器械生物學(xué)評價宜同時滿足本文件和ISO14971的要求。YY/T0316—2016中3.4要求應(yīng)事先策劃風(fēng)險管理活動。既然生物學(xué)評價是一種風(fēng)險管理活動，那就需要有一個生物學(xué)評價計劃，并作為風(fēng)險管理計劃的一部分。需要強調(diào)的是，簡單地按附錄A所識別的所有生物相容性策劃試驗并不符合ISO14971或本文件的要求。ISO18562-1中給出了將本指·危險(源)的識別風(fēng)險控制方案分析風(fēng)險管理風(fēng)險評定B.3風(fēng)險管理指南B.3.1風(fēng)險評定風(fēng)險評定是風(fēng)險分析、估計和風(fēng)險評價過程的組合。風(fēng)險分析是對風(fēng)險進行識別，風(fēng)險評價是對風(fēng)險進行評價以識別那些需要降低的風(fēng)險(風(fēng)險控制)。風(fēng)險分析是識別特定危險并對評估其重要性的過程。在生物學(xué)評價中，一個重要的考慮因素是材料組分的潛在毒性和接觸途徑。另一個重要的考慮因素是物理性質(zhì)如何影響生物反應(yīng)。風(fēng)險分析宜有條不紊地對每種材料/組分的每種接觸途徑和毒性作用的風(fēng)險進行估計。因此，風(fēng)險分析首先要對與患者間接和直接接觸組織的材料和醫(yī)療器械組件進行識別和表征?？紤]到任何生產(chǎn)添加劑、加工助劑或其他潛在污染物如滅菌殘留劑的存在，風(fēng)險分析宜在器械制造狀態(tài)的終產(chǎn)品上進行。還宜考慮加工過程對材料成分和化學(xué)物質(zhì)的影響(包括對基體和表面的影響)。特別留物的可能性。還宜考慮包裝材料引入的污染物以及它們間的相互作用。材料的物理和化學(xué)特性與生物學(xué)安全相關(guān)，需要在此階段進行識別，這可能包含下列一個或多個方——磨損、負載、疲勞，例如特別是承受載荷的器械，如全關(guān)節(jié)假體以及相關(guān)的微粒(可能包含納米材料)或材料降解產(chǎn)物；——熱(如熱降解或其他由熱引起的材料變化);——制造過程，如所產(chǎn)生的內(nèi)部應(yīng)力能促使環(huán)境應(yīng)力開裂(ESC)、形態(tài)改變或降解；——不同組件間的潛在相互作用；——物理形態(tài)的作用，如可能包含納米材料的微粒；——運輸和老化?？赏ㄟ^文獻評審、供貨商資料、內(nèi)部資料或與市場上其生產(chǎn)過程和配方已知并和待評價醫(yī)療器械相同的上市產(chǎn)品進行比較來獲取材料信息。在化學(xué)表征之后宜考慮已知材料成分的毒理學(xué)。宜考慮毒性作用的特性和劑量反應(yīng)關(guān)系。毒理學(xué)作用的范圍非常廣泛。第5章和附錄A為不同接觸途徑和接觸時間的相關(guān)毒理作用提供除了可浸提物和可瀝濾物的表征外，宜考慮醫(yī)療器械的物理特性，如幾何形狀、粗糙度等對其生物際攝入量對可浸提/可瀝濾化學(xué)品進行毒理學(xué)考慮。考慮任何臨床使用史或從相關(guān)的相似應(yīng)用中獲得常重要(見第7章)。上市后實際臨床使用中監(jiān)視器械性能和安全性所料供應(yīng)商可通過將各自的生物學(xué)評價數(shù)據(jù)提交給獨立的評估機構(gòu)或管理機構(gòu)備案(在某些管轄區(qū)被稱開展風(fēng)險評定可為不進行長期試驗提供論證。下列因素可有助于不進行長期試驗的論證；——接觸量(即每個患者接受總醫(yī)療器械/材料量);——接觸時間；——生物利用度。下列情況可能表明需要進行長期試驗：——材料的量和接觸時間表明要關(guān)注長期毒性反應(yīng)；——化合物組分是已知有毒，或認為可能具有毒性；——該材料(或與其非常相近的材料)沒有充分的長期應(yīng)用的既往數(shù)據(jù)；——有表明有特定慢性毒性的特定化學(xué)原因(如特殊的分子結(jié)構(gòu));——短期篩選(如體外遺傳毒性篩溫》表明要關(guān)注溶在長期毒性；——對特定級別的被評價材料的生物穩(wěn)定性已受到關(guān)注時，且無流分的支持性數(shù)據(jù)。如，從相關(guān)的、確認過的模型中獲得特定材料或配方的加速試驗數(shù)掘宜注意的是，在長期試驗領(lǐng)域內(nèi)存在一些有爭議的試驗選擇，并且在國際上加長期試驗的要求存有差異。B.4.3.3可吸收材料體外試驗中pH和滲透壓代償預(yù)期在體內(nèi)被吸收的聚合物，金屬或陶瓷材料合程放可溶性組分或降解產(chǎn)物。如果集一材料釋放速率足夠快一種我多種釋放應(yīng)物的濃度開高可能全改變體處試驗系統(tǒng)的μH和/或滲透壓。因為體內(nèi)壓以維持相應(yīng)的生理條件-從而充訴其他因界獎系的評你開為該調(diào)整積識一不科學(xué)論證以及不進行pH和/或滲透壓調(diào)整對體外試驗系統(tǒng)的影響，并經(jīng)按告中以受件形式記錄，因為調(diào)整可能施蓋重要的考慮因素，所以置比輕標準試驗和調(diào)整試驗的結(jié)果B.4.4生物學(xué)安全評估B.4.4.1風(fēng)險評定中臨床相關(guān)數(shù)據(jù)的使用如果在生物學(xué)評價中確定醫(yī)療器械與已使用醫(yī)療器械具有不同的化學(xué)成分，物理特性(如幾何形狀和表現(xiàn)特性)或人保接觸方式，圖1指導(dǎo)使用者確定是否有風(fēng)險評定所需的在分論證和/或臨床相關(guān)數(shù)據(jù)(物理的、化學(xué)的和生物的)。風(fēng)險評定的充分論證可能基于多種因素，包括醫(yī)療器械中使用的所有材州是否具有相同應(yīng)用的長期安全使用史。如果最終醫(yī)療稀城中材料與現(xiàn)有醫(yī)療器破是化學(xué)等同的(考慮到配方和加工),接觸性質(zhì)是相同的，相關(guān)生物相容性靶終點分柳的臨床信息是可獲侶制，那么基于材料表征方法進行風(fēng)險評定就可以論證用來評估生物學(xué)安全。B.4.4.2“充分毒理學(xué)數(shù)據(jù)”(包括劑量和途徑相關(guān)性)的組成雖然在化學(xué)表征中判定從器械釋放各化學(xué)物質(zhì)的量是可能的，但對某些化學(xué)物質(zhì)是不可能獲得臨床相關(guān)的接觸途徑的毒理學(xué)數(shù)據(jù)的。雖然有進行途徑到途徑的劑量外推方法，包括4中描述的生理藥代動力學(xué)(PBPK)模型，但宜謹慎使用這些方法并宜考慮“入口”效應(yīng)。需謹慎解釋試驗中所觀察的與臨床使用中實際接觸相關(guān)的高劑量水平效應(yīng)。同理，可能需要對體外試驗系統(tǒng)中樣品濃度進行調(diào)整以確保該試驗系統(tǒng)可代表生理條件，特別在評估可吸收材料時人值(TI)進行比較。如果劑量/TI比大于1,那么醫(yī)療器械接觸患者和/或使用者發(fā)生不ISO10993-17包含醫(yī)療器械臨床使用信息和替代材料的可獲得性來推導(dǎo)出一個允許限量(AL)并評估釋放多種化合物。與單獨給予某一化合物相比，同時接觸多種化合物可能增加或降低混合物組分的圖1中要求使用者考慮，單一化合物成分的毒性數(shù)據(jù)是否適用于患者或醫(yī)生接觸含有該化合物的動物試驗僅在材料表征或體外試驗不能提供充分信息時才進行?？赡芨淖儾牧匣蜃罱K器械生物學(xué)性能的典型改變包括，但不僅限于：——材料來源，如新供應(yīng)商、新生產(chǎn)設(shè)備；——材料技術(shù)要求，如指標放寬、有新技術(shù)要求；——配方，如新材料、新添加劑、改變允差；——貯存條件，如延長有效期、貯存條件放寬、新運輸條件；——生物學(xué)環(huán)境(即，臨床使用中的變化)。材料改變后考慮的特性包括，但不僅限于：——化學(xué)成分，如成分、純度、可瀝濾成身——物理特性，如形態(tài)學(xué)、拓撲學(xué)；——生物穩(wěn)定性，環(huán)境穩(wěn)定性和化學(xué)穩(wěn)定性；——電學(xué)特性和電磁兼容性(EMC)的生物學(xué)效應(yīng)。就毒理學(xué)而言，可在風(fēng)險評定中運用化學(xué)表征數(shù)據(jù)來判定某一被評估材料與臨床接觸類型相同并已被臨床認可的材科是否具有等同性。GB/T1688618—2011的附錄C中描述了判定毒里學(xué)等同性的原則。B.4.5.2良好實驗室規(guī)范用于支特生物學(xué)評價的試醫(yī)被認為是生產(chǎn)商的質(zhì)量管理體系的一個組成部分，因此和任何質(zhì)量控要有足夠的保證。安全性或估只能在數(shù)據(jù)做支據(jù)。因此有必要驗證一項評估各方面的科學(xué)完整性。適合于非臨床試驗的質(zhì)量體系控制被稱之為限好實驗室規(guī)范(GLPGLP研究是由最府常劃且在國際上推行的符合規(guī)定的質(zhì)量標準的實驗至內(nèi)進行的通覺新究是在符合180C170方或?qū)藴实膶嶒炇屹|(zhì)量體系下開展。B.4.5.3生物租容性評價文件化根據(jù)可行性和必要性的程度，生物相容性評價的文件化宜包括：——醫(yī)療器械的總體描述或圖示；——材料組成/配方的定量偏息和5.2中定義的直接或間接接觸的所有醫(yī)療器械組分的物理特征的定量或定性信息——可能引入生產(chǎn)污染物的加工條件的描述；——可獲得毒性數(shù)據(jù)的評審和5.2中定義的與直接或間腰組織接觸的每一醫(yī)療器械組分相關(guān)的先前使用數(shù)據(jù)；——生物學(xué)試驗的報告；——數(shù)據(jù)的評估；———份確認已經(jīng)完成風(fēng)險分析和風(fēng)險控制的聲明。宜將收集到的信息整合入該醫(yī)療器械設(shè)計文件化中作為設(shè)計控制過程的一部分(例如YY/T0287—2017,第7章)。也宜作為風(fēng)險管理文檔的一部分(YY/T0316—2016,2.23)。非臨床和臨床研究是設(shè)計驗證和確認的一方面(例如YY/T0287—2017,7.3.6和7.3.7)。符合ISO13485設(shè)計控制的產(chǎn)品設(shè)計文件可明確包含特定的設(shè)計輸入要求(包括生物學(xué)安全要求)和非臨床試驗記錄，臨床研究以及證實該醫(yī)療器械設(shè)計滿足這些要求的設(shè)計評審。(資料性)建議的文獻評審程序C.1概述文獻的評審和評價對材料或醫(yī)療器械的任何生物學(xué)評價的論證和計劃是至關(guān)重要的，這種評審的目的是確定生物學(xué)評價的科學(xué)背景，也為風(fēng)險/受益評估和達到ISO10993-2中所要求的計劃評價的倫理行為提供基本信息。文獻評審是一種宜嚴謹和客觀進行的科學(xué)行為，宜能經(jīng)受第三方驗證。C.2方法C.2.1總則進行文獻評審之前，宜制定一個識別、選擇、整理和對所有現(xiàn)有研究/數(shù)據(jù)評審的計劃。該計劃宜形成文件，最好是建立在公認的科學(xué)文獻系統(tǒng)評審規(guī)范的基礎(chǔ)之上。宜明確說明文獻評審的目的。宜規(guī)定與這些目的相關(guān)的研究類型，考慮材料或醫(yī)療器械的任何已確定的知識。C.2.3文件選擇準則選擇和排除數(shù)據(jù)的準則宜附以相應(yīng)的說明。發(fā)表的數(shù)據(jù)宜出自公認的科學(xué)出版物。GLP數(shù)據(jù)優(yōu)先于非GLP數(shù)據(jù)。為了避免出版偏見，所有可獲得的現(xiàn)有未發(fā)表的相關(guān)數(shù)據(jù)也宜得到考慮。所有數(shù)據(jù)宜附參考文獻。文獻評審宜說明文獻和數(shù)據(jù)的來源、數(shù)據(jù)庫的檢索范圍或其他信息匯總。C.2.4文件的評估文獻評審宜明確地評估文件的質(zhì)量，宜結(jié)合醫(yī)療器械的預(yù)期用途評估文獻與所考慮材料或醫(yī)療器械特性和特征的關(guān)聯(lián)程度。宜考慮下列因素：a)所選文件中的醫(yī)療器械或材料與所考慮的醫(yī)療器械在工藝、重要性能、設(shè)計和操作原理方面的b)所選研究中使用的特定實驗動物對于所考慮材料或醫(yī)療器械的生物學(xué)評價的相關(guān)性；c)所選文件中的材料或醫(yī)療器械的使用條件和所考慮醫(yī)療器械的預(yù)期用途。C.2.5文獻重要性的評價文獻評審宜對不同設(shè)計的研究以及發(fā)表和未發(fā)表數(shù)據(jù)的意義和權(quán)重進行評估。如果評估中包括未發(fā)表的數(shù)據(jù)，文獻評審需要對這些數(shù)據(jù)的意義加以識別。[2]ISO7405Dentistry-Evaluationofbiocompatibilityofmedicalde[3]ISO9000Quali[4]ISO9001Qualitymorphologicalandtopographicalcharacterizationofmaterials[10]ISO18562(allparts)Bihealthcareapplications[11]PreviewsB.I.O.S.I.S.OvidTechnologies,Inc,availableat:https://wwwGuidelineonthelimitsofgenotoxicimpurities,EuropeanMedicinefMedicinesforHumanUse(EMEA),availableat:http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/Scientific_guideline/2009/09/WC500002903.pdf[13]Black,J.,BiologicalPerformanceofMaterials:FundamentalsofBiocompatibility,CRC[14]BoutrandJ.ed.Biocompatib[15]BushR.B.ABibliographyofMonographicWorksonBiomaterialsandUpdateⅡ.J.Biomed.Mater.Res.1999,48pp.335-341[ApplBiomater][17]WilliamsD.F,Fundamentalaspectsofb