【視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的探究進(jìn)展文獻(xiàn)綜述3800字】

視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究進(jìn)展文獻(xiàn)綜述目錄TOC\o"1-2"\h\u29470視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究進(jìn)展文獻(xiàn)綜述 122106摘要 169311引言 1294552流行病學(xué) 2256863發(fā)病機(jī)制 286403.1遺傳因素 2324953.2免疫機(jī)制 229513.3環(huán)境因素 330734臨床及影像學(xué)表現(xiàn) 381285相關(guān)抗體 3197595.1抗水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG） 3210725.2其他自身抗體 411066診斷標(biāo)準(zhǔn) 4115367小結(jié) 521891參考文獻(xiàn) 5摘要神經(jīng)脊髓炎（nmosd）是一種罕見的中樞神經(jīng)系統(tǒng)（CNS）自身免疫性疾病，其特征是復(fù)發(fā)性視神經(jīng)炎和橫紋肌炎導(dǎo)致潛在的嚴(yán)重殘疾。血清水通道蛋白4抗體（AQP4IgG）的檢測(cè)及其致病機(jī)制提高了人類對(duì)nmosdi的認(rèn)識(shí)。它被認(rèn)為是其特定的生物標(biāo)志物。它直接進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，破壞血腦屏障，導(dǎo)致中樞神經(jīng)系統(tǒng)嚴(yán)重受損。然而，AQP4IgG產(chǎn)生的確切機(jī)制并不十分清楚，這可能發(fā)生在其他自身免疫性疾病的發(fā)展中。由于光學(xué)神經(jīng)脊髓炎譜疾病的嚴(yán)重后果，避免復(fù)發(fā)非常重要。經(jīng)典的免疫抑制劑包括潑尼松、硫唑嘌呤、霉酚酸酯和新的醫(yī)藥產(chǎn)品，新的免疫療法除外。免疫吸附也被證明是有益的。早期診斷和治療對(duì)于降低長期殘疾風(fēng)險(xiǎn)和死亡率至關(guān)重要。本文從流行病學(xué)、發(fā)病機(jī)制、臨床和影像學(xué)表現(xiàn)、相關(guān)抗體、診斷標(biāo)準(zhǔn)和治療的角度探討了該病的新進(jìn)展。關(guān)鍵詞：視神經(jīng)脊髓炎；水通道蛋白4抗體；發(fā)病機(jī)制；免疫；治療1引言視神經(jīng)脊髓炎（NMO）是一種脫髓鞘免疫疾病，又稱裝置綜合征，主要累及視神經(jīng)和脊髓。它最初被認(rèn)為是MS的一個(gè)亞型。然而，隨著這種特異性抗體NMOIgG的檢測(cè)，NMO從MS中分離出來，然后提出了“視神經(jīng)脊髓炎譜疾病”的概念[1]。2015年，國際視神經(jīng)脊髓炎診斷研究人員制定了nmosdi的新診斷標(biāo)準(zhǔn)，包括增加臨床表現(xiàn)。這項(xiàng)工作簡(jiǎn)要介紹了流行病學(xué)，并強(qiáng)調(diào)了這種疾病的發(fā)病機(jī)制，以獲得更好的治療。2流行病學(xué)Nmosd的年發(fā)病率為0.033/100000～0.730/100000[2]，患病率為0.34/100000～10/100000。其中，白人在國家或地區(qū)的總體患病率和患病率較低，而亞洲人口的總體患病率相對(duì)較高。按性別和年齡，中年女性是nmosd人群的高發(fā)人群[3]。此外，女性分娩不僅會(huì)增加nmosdi的風(fēng)險(xiǎn)，還會(huì)導(dǎo)致EDSS評(píng)分的顯著增加和殘疾的增加。nmosd是否有遺傳傾向尚不清楚，因?yàn)檠芯繄?bào)告數(shù)量相對(duì)較少。3發(fā)病機(jī)制3.1遺傳因素nmosdi發(fā)病機(jī)制的種族和地區(qū)差異表明，遺傳因素在發(fā)病機(jī)制中起著重要作用。研究表明，人類白細(xì)胞抗原（HLA）基因和AQP4基因與nmosd發(fā)病密切相關(guān)[4]。超過90%的nmosd患者與HLA等位基因DPB1*0501和DPB1*0301密切相關(guān)。DPB1*0301在白人或白人中最常見，DPB1*0501主要與黑人或亞洲人的NMO形成有關(guān)。通過對(duì)AQP4IgG的廣泛研究，它可以作為nmosd特異性標(biāo)記物和主要診斷因子[5]。遺傳遺傳學(xué)的綜合研究為臨床治療提供了新的機(jī)會(huì)。3.2免疫機(jī)制nmosdi的免疫機(jī)制主要由AQP4抗體介導(dǎo)[6]，這是nmosdi的經(jīng)典免疫發(fā)病機(jī)制。水通道蛋白是一組高度選擇性的水跨膜轉(zhuǎn)運(yùn)通道蛋白?，F(xiàn)已鑒定出約13個(gè)獨(dú)特的水通道蛋白家族，表達(dá)于各種器官，如大腦、血管、兒童小管、眼睛、耳朵等。其中，AQP4被確定為nmosdis的靶抗原。雖然AQP4存在于其他器官，如腎臟，但其表達(dá)在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中最高，尤其是在星形膠質(zhì)細(xì)胞的足突中。當(dāng)相關(guān)免疫被破壞時(shí)，漿細(xì)胞產(chǎn)生AQP4抗體，該抗體通過內(nèi)皮細(xì)胞破壞細(xì)胞膜或血腦屏障的完整性，進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)并與AQP4分子結(jié)合。補(bǔ)體依賴性膜復(fù)合物形成后，形成補(bǔ)體依賴性膜復(fù)合物。除了MAC的形成，CDC還產(chǎn)生趨化因子，然后通過細(xì)胞浸潤和細(xì)胞因子的產(chǎn)生放大CDC。當(dāng)細(xì)胞浸潤時(shí)，水通道蛋白4抗體與自然殺傷細(xì)胞相互作用，產(chǎn)生抗體依賴性細(xì)胞毒性，導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞損傷和死亡。星形膠質(zhì)細(xì)胞的一個(gè)重要功能是吸收谷氨酸，谷氨酸是一種引起過度興奮的神經(jīng)遞質(zhì)，如果過度存在，則具有興奮毒性。因此，星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡的主要后果是谷氨酸在細(xì)胞外積聚。它是一種可興奮的神經(jīng)遞質(zhì)，可加速神經(jīng)元和少突膠質(zhì)細(xì)胞的死亡并導(dǎo)致?lián)p傷。水通道蛋白4抗體與血腦屏障中的星形膠質(zhì)細(xì)胞特異性結(jié)合，增加血腦屏障的通透性，使更多的免疫細(xì)胞和抗體通過血腦屏障進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，最終引起免疫反應(yīng)[7]。桑巴拉的免疫系統(tǒng)非常復(fù)雜，因此加強(qiáng)對(duì)nmosdi免疫發(fā)病機(jī)制的研究非常重要，為免疫治療奠定了理論基礎(chǔ)。3.3環(huán)境因素環(huán)境因素可能與nmosdi發(fā)病有關(guān)。乳制品、魚類、多種維生素、鐵的低消費(fèi)、吸煙、飲酒等生活習(xí)慣以及缺乏體育鍛煉都會(huì)顯著增加患NMO的風(fēng)險(xiǎn)。在所有維生素中，維生素D水平降低會(huì)增加患病風(fēng)險(xiǎn)。其作用機(jī)制是1,25[OH]2D3將受體與配體結(jié)合，產(chǎn)生生物作用，減少炎癥細(xì)胞，最終減少免疫反應(yīng)[8]。明確環(huán)境因素對(duì)于指導(dǎo)疾病治療和預(yù)防顯然很重要。4臨床及影像學(xué)表現(xiàn)面部典型的臨床表現(xiàn)為視神經(jīng)炎、橫紋肌炎、腦受累、實(shí)性呃逆等癥狀。臨床癥狀通常在發(fā)病時(shí)非常嚴(yán)重，治療后恢復(fù)較差[9]。然而，有些患者不具備典型的NMO特征，容易漏診和誤診。異常表現(xiàn)[10]有吞咽困難，可導(dǎo)致死亡；結(jié)焦、惡心嘔吐三叉神經(jīng)痛引起皮膚神經(jīng)性瘙癢，發(fā)病迅速且嚴(yán)重；振動(dòng)錯(cuò)覺；腦病或腦膜腦炎構(gòu)音障礙。獲得更頻繁和非典型的表現(xiàn)可以減少診斷和誤診。光學(xué)相干斷層掃描（OCT）是一種成像方法，這意味著AQP4IgG陽性患者的中心凹厚度可能變薄，表明中心凹富含AQP4表達(dá)M的細(xì)胞或視網(wǎng)膜星形膠質(zhì)細(xì)胞有自身免疫性炎癥損傷。此外，在擴(kuò)散張量成像期間，觀察到無視神經(jīng)炎（is）患者的視網(wǎng)膜內(nèi)部結(jié)構(gòu)和視覺通路受損[11]。臨床應(yīng)加深對(duì)nmosdi臨床和影像學(xué)特征的了解，以促進(jìn)早期診斷和治療，減少復(fù)發(fā)，改善預(yù)后，提高患者的生活質(zhì)量。5相關(guān)抗體5.1抗水通道蛋白4抗體（AQP4-IgG）AQP4是由四個(gè)亞基組成的四米結(jié)構(gòu)[12]，主要參與生理過程，如水分子的運(yùn)輸和細(xì)胞內(nèi)外滲透壓的調(diào)節(jié)。AQP4有兩個(gè)主要亞型AQP4-m1和AQP4-m23。然而，只有aqp4-m23可以在細(xì)胞膜上的大面積正交粒子陣列（OAP）中聚集和積累，aqp4-IgG的檢測(cè)位點(diǎn)是OAP。大多數(shù)科學(xué)家[13]認(rèn)為，來自循環(huán)系統(tǒng)的AQP4IgG通過被動(dòng)擴(kuò)散進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，受損或功能失調(diào)的血腦屏障與AQP4-m23形成的OAP結(jié)合，激活補(bǔ)體并觸發(fā)炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)。巨噬細(xì)胞的細(xì)胞毒性、嗜酸性粒細(xì)胞依賴性和補(bǔ)體依賴性作用導(dǎo)致星形膠質(zhì)細(xì)胞死亡和中性粒細(xì)胞依賴性抗體。雖然AQP4IgG在NMO的診斷和治療中具有重要的臨床價(jià)值，但它不是一種通用的NMO生物標(biāo)志物。例如，在老年人研究中，也發(fā)現(xiàn)5%~10%的MS患者AQP4IgG陽性，AQP4IgG陽性率也因種族和地理位置而異。血清抗體陽性狀態(tài)可能與檢測(cè)技術(shù)、性別、年齡、診斷標(biāo)準(zhǔn)、免疫治療等有關(guān)。5.2其他自身抗體Nmosd患者傾向于粘附器官特異性自身抗體，如雙DNA抗體、核因子、核抗體（ANA）等。自身抗體（如ANA）的產(chǎn)生是由于缺乏自身免疫耐受和自身免疫異常B細(xì)胞的激活。因此，這種抗體的存在通常表明患者易患自身免疫性疾病，并支持nmosdi的診斷。Nmosd還可以與乙酰膽堿受體抗體（AChRab）、神經(jīng)相蛋白-155抗體（nf-155）、N-甲基-d-天冬氨酸受體抗體（NMDAR）等特異性抗體結(jié)合。當(dāng)這些抗體結(jié)合在一起時(shí)，只有當(dāng)它們?cè)隗w內(nèi)達(dá)到一定水平，然后對(duì)靶器官或組織造成一定損害時(shí)，才會(huì)出現(xiàn)相應(yīng)的臨床癥狀。總的來說，水通道蛋白4-igg是目前最好的生物標(biāo)志物，是nmosis的一種明確致病性抗體，可幫助人類檢測(cè)nmosis，以提供早期免疫抑制治療，防止復(fù)發(fā)和延緩疾病進(jìn)展。MOGIgG被認(rèn)為是AQP4IgG陰性nmosd患者的重要標(biāo)志物，但更多研究表明，MOGIgG陽性患者并非nmosd。雖然血清自身抗體的出現(xiàn)與nmoss沒有直接關(guān)系，但這表明患者存在更廣泛的免疫障礙。這些自身抗體可能有助于nmosdi免疫發(fā)病機(jī)制的關(guān)聯(lián)或重大事件，如血腦屏障的破壞，在某些誘導(dǎo)和致病因素的影響下恢復(fù)病理過程，并在一定程度上支持nmosdi的診斷。6診斷標(biāo)準(zhǔn)2015年，國際共識(shí)診斷標(biāo)準(zhǔn)提出了NMO譜疾?。╪mosd）一詞，該詞涵蓋了整個(gè)臨床譜。AQP4抗體陽性的患者可以診斷為六種主要癥狀之一。AQP4抗體陰性或未檢測(cè)到的患者應(yīng)具有兩個(gè)主要體征（三個(gè)主要體征之一），同時(shí)滿足其他MRI條件。Hyun等人研究了252名2015年符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的nmosd患者。2006年，只有136人（54%）符合診斷標(biāo)準(zhǔn)。2008年。新診斷提高了nmosd患者AQP4抗體的診斷水平?；颊呖傻谝淮蚊鞔_診斷，并盡快使用免疫抑制劑治療，以避免復(fù)發(fā)。NmosdAQP4抗體陰性的患者是異質(zhì)人群。AQP4抗體陰性的患者診斷的不確定性更大，因此診斷標(biāo)準(zhǔn)更為嚴(yán)格。AQP4抗體在陰性患者中的免疫發(fā)病機(jī)制和復(fù)發(fā)目前尚不清楚，需要進(jìn)一步研究。7小結(jié)雖然nmosis的發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，目前尚無有效的治療方法，但隨著臨床、影像學(xué)及相關(guān)抗體研究的深入，人們對(duì)nmosis的認(rèn)識(shí)越來越清楚。此外，人們隨著藥物研發(fā)的不斷發(fā)展，逐漸克服了nmosdi治療的難題。參考文獻(xiàn)[1]王春琛，陳志剛，王洪，李彬，邢怡，王桂玲，劉春紅.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的研究進(jìn)展[J].中國醫(yī)藥導(dǎo)報(bào)，2018，15(32):32-37+49.[2]魏世輝，楊沫，吳衛(wèi)平.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的流行病學(xué)研究[J].中華眼科雜志.2019(03):234-240.[3]PanditL，AsgariN，ApiwattanakulM，etal.Demographicandclinicalfeaturesofneuromyelitisoptica:Areview[J].MultScler，2015，21(7):845-853.DOI:10.1177/1352458515572406.[4]YamasakiK，HoriuchiI，MinoharaM，etal.HLA-DPB1*0501-associatedopticospinalmultiplesclerosis：clinical，neuroimagingandimmunogeneticstudies［J］．Brain，2000，91（1０）：243-245.[5]張華，任橋橋與張美妮.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病基因研究進(jìn)展[J].中國神經(jīng)免疫學(xué)和神經(jīng)病學(xué)雜志.2019.26(1):64-67.[6]李令令，宋秀娟，檀國軍，侯慧清，李彬，劉會(huì)佳，鄧曉紅，王北平，崔萌.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病的發(fā)病機(jī)制研究進(jìn)展[J].中華神經(jīng)醫(yī)學(xué)雜志.2017，16(11)：1184-1188.[7]ZhaoGX，LiuY，LiZX，eta1．VariantsinthepromoterregionofCYP7A1areassociatedwithneuromyelitisop-ticabutnotwithmultiplesclerosisintheHanChinesepopulation[J1．NeurosciBull，2013，29(5)：525-530．[8]WuY，CaiY，LiuM，etal.ThepotentialimmunoregulatoryrolesofvitaminDinneuromyelitisopticaspectrumdisorder[J].MultSclerRelatDisord，2020，43:102156.[9]張艷艷，錢偉東.視神經(jīng)脊髓炎譜系病臨床診治進(jìn)展[J].中外醫(yī)療.2018，37(22)：195-198.[10]王炎強(qiáng).視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病非典型臨床表現(xiàn)的研究進(jìn)展[J].徐州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)（1），2017，37（3）：208-210.[11]TianDC，SuL，F(xiàn)anM，etal.Bidirectionaldegenerationinthevisualpathwayinneuromyelitisopticaspectrumdisorder(NMOSD)[J].MultScler，2018，24(12):1585-1593.[12]劉文冬，于明依，姜利斌.視神經(jīng)脊髓炎相關(guān)視神經(jīng)炎發(fā)病機(jī)制及生物學(xué)標(biāo)志物的研究進(jìn)展[J].中華眼科雜志.2019，55(3)：228-233.[13]韓夢(mèng)雨，金明.視神經(jīng)脊髓炎譜系疾病