研究膽囊結(jié)石病的治療進(jìn)展

研究膽囊結(jié)石病的治療進(jìn)展

摘要：

膽囊結(jié)石早在3500年前的古埃及木乃伊和20XX年前的長(zhǎng)沙露漢女尸體內(nèi)就已被發(fā)現(xiàn)，截至目前依然是世界范圍內(nèi)的一種常見(jiàn)病、多發(fā)?。?］，其發(fā)病率在西方國(guó)家為10%～20%［2］。隨著人們生活水平的不斷提高及B超等醫(yī)療檢查的廣泛應(yīng)用，我國(guó)膽囊結(jié)石的發(fā)病率亦逐年上升，由2%～7%［3］達(dá)到目前的8%～10%［4］。據(jù)統(tǒng)計(jì)，目前在膽石癥病人中80%以上為膽囊結(jié)石［5］,而有癥狀的膽囊結(jié)石病人就占50%［6］。伴隨發(fā)病率的日趨上升，膽囊結(jié)石已成為嚴(yán)重困擾人類健康的疾病.因此探討其治療方法有重要意義?，F(xiàn)就其治療方法綜述如下。

關(guān)鍵詞：膽囊結(jié)石??；治療方法；綜述文

1

手術(shù)療法

當(dāng)今占主導(dǎo)地位的治療手段仍是手術(shù)切除膽囊。特別是實(shí)施人體腹腔鏡膽囊切除術(shù)成功以來(lái)，以其創(chuàng)傷小、恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)迅速在全世界得以普及、推廣與提高，使膽囊切除手術(shù)也呈上升趨勢(shì)。

膽囊切除的“緣由”傳統(tǒng)開(kāi)腹膽囊切除術(shù)(traditionalopencholecystectomy,OC)

1882年德國(guó)一代名醫(yī)Langenbuch完成了世界第一例膽囊切除手術(shù)，同時(shí)也提出切膽取石的理論，但在當(dāng)時(shí)沒(méi)有內(nèi)鏡技術(shù)的落后的情況下，老式膽囊造瘺取石術(shù)后結(jié)石極易“復(fù)發(fā)”，Langenbuch最終提出了“膽囊切除不僅因?yàn)槟懩覂?nèi)含有結(jié)石，而且還因?yàn)槟懩夷苌L(zhǎng)結(jié)石，故只能行膽囊切除方能根治?！贝思礊橹摹皽卮矊W(xué)說(shuō)”，人們將此作為“金標(biāo)準(zhǔn)(goldstandard)”。因此，100多年來(lái)對(duì)于膽囊結(jié)石病的治療，膽囊切除為首選。

切膽的另一個(gè)理由是所謂的“病灶論”，即凡有結(jié)石的膽囊多伴有慢性膽囊炎，即使取出結(jié)石，膽囊炎癥仍然存在，故為了不能留下病灶，膽囊勢(shì)必要切除。

在“金標(biāo)準(zhǔn)”與“病灶論”的影響下,膽囊切除術(shù)的觀念和思想被廣大外科醫(yī)生所接受并影響至今。

腹腔鏡膽囊切除術(shù)

1987年法國(guó)婦科醫(yī)生Mouret成功地首次應(yīng)用腹腔鏡摘除膽囊，隨后由Dubois于1988年5月開(kāi)始正式應(yīng)用于臨床治療并公開(kāi)發(fā)表。1990年法國(guó)DuboiS首次報(bào)道了36例腹腔鏡膽囊切除術(shù)（laparoscopiccholecystectomy，LC)，是當(dāng)時(shí)世界上最先進(jìn)行此類手術(shù)，而且是例數(shù)最多的。

1991年2月我國(guó)云南曲靖地區(qū)二院［8］率先引進(jìn)此項(xiàng)新技術(shù)，迄今LC術(shù)在全國(guó)各大醫(yī)院普遍開(kāi)展，因其具有創(chuàng)傷小，痛苦少、住院時(shí)間短，術(shù)后恢復(fù)快等優(yōu)點(diǎn)，已成為近年膽囊疾患治療的主要術(shù)式,稱為治療膽囊結(jié)石、膽囊息肉的新的“金標(biāo)準(zhǔn)”［911］。

新式保膽取石術(shù)

多年來(lái)，諸多學(xué)者在保留膽囊除去結(jié)石的手術(shù)方法和療效方面也進(jìn)行了不懈的探索和研究，但以往保留膽囊的各種術(shù)式，由于術(shù)后復(fù)發(fā)率高，如由kellett等最早報(bào)道的膽囊造瘺取石，術(shù)后總復(fù)發(fā)率%;經(jīng)皮膽囊切開(kāi)取石術(shù)后10年的膽石復(fù)發(fā)率為%［12］;體外震波碎石術(shù)后10年的膽石復(fù)發(fā)率為54%［13］，因此通常認(rèn)為保留膽囊的各種取石、碎石術(shù)不具有臨床推廣應(yīng)用價(jià)值。但在膽囊切除術(shù)開(kāi)展的同時(shí),伴隨人們對(duì)膽囊生理功能和膽囊切除對(duì)人體不良影響認(rèn)識(shí)的不斷深入，以及內(nèi)鏡技術(shù)的飛速發(fā)展，同時(shí)年輕患者對(duì)保留膽囊這一人體器官的強(qiáng)烈要求，又促使“保膽取石術(shù)”再度提出。倡導(dǎo)保膽學(xué)者提出保膽的理由。

對(duì)“溫床學(xué)說(shuō)”的質(zhì)疑

從全世界范圍看,70%～80%的膽囊結(jié)石為膽固醇結(jié)石。因此對(duì)膽固醇結(jié)石成因的研究早已成為膽道外科的熱點(diǎn)。冉瑞圖教授強(qiáng)調(diào):成石性膽汁來(lái)自肝臟，膽汁中的主要成分膽固醇、膽色素、膽汁酸、膽鹽、脂肪酸等都不是由膽囊決定的，這些成分的改變與人們的生活水平、生活習(xí)慣、飲食習(xí)慣及肝臟本身的功能有很大關(guān)系。李子禹等認(rèn)為,“成石性膽液”的形成主要與肝臟的成分代謝調(diào)節(jié)失衡有關(guān)。即:肝細(xì)胞攝取、合成、分泌膽固醇增多,酯化作用下降;肝臟膽汁酸合成抑制;膽液中磷脂含量及成分的改變。何鐵漢等也認(rèn)為膽固醇結(jié)石形成之前就存在脂類代謝紊亂,使分泌到膽汁中載脂蛋白AⅠ濃度減少,成核時(shí)間縮短,促進(jìn)膽固醇結(jié)石的形成。

可見(jiàn)，膽囊并不是形成結(jié)石的根本原因，在此基礎(chǔ)上否定了“溫床學(xué)說(shuō)”認(rèn)為的“膽囊能生長(zhǎng)結(jié)石”的理論，因此切除膽囊治療膽囊結(jié)石病日漸不合理。

揭開(kāi)“膽囊造瘺術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率過(guò)高的秘密”

二十年來(lái)，由于現(xiàn)代高科技技術(shù)的飛速發(fā)展，加之其他醫(yī)學(xué)領(lǐng)域的進(jìn)步，促進(jìn)了內(nèi)鏡技術(shù)的發(fā)展和進(jìn)步，內(nèi)鏡可以直視膽道內(nèi)部情況，對(duì)膽道疾病的診斷和治療起到了巨大的推動(dòng)作用。

為了探討保膽取石術(shù)后膽石真實(shí)復(fù)發(fā)率，我國(guó)北京大學(xué)第一醫(yī)院張寶善教授的保膽協(xié)作組自九十年代初經(jīng)過(guò)17年臨床研究和探索，設(shè)計(jì)和開(kāi)展了稱為“新式內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石手術(shù)”課題的研究，共報(bào)告了2000多例保膽取石病人（含膽囊息肉）3～5年后的復(fù)發(fā)率降至2～4～6%，10年后的復(fù)發(fā)率2～4～7%，16年后的最高復(fù)發(fā)率為11%。無(wú)嚴(yán)重合并癥，無(wú)死亡率。從而揭開(kāi)了“膽囊造瘺術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率過(guò)高的秘密”:老式膽囊造瘺取石術(shù)是盲人取石。當(dāng)時(shí)的條件術(shù)者不能直視膽囊內(nèi)部真實(shí)情況;加之，取石過(guò)程中盲目使用鉗子夾，刮匙刮，難免將結(jié)石夾碎，遺漏碎屑;而其判斷結(jié)石是否取凈的標(biāo)準(zhǔn)，不能用直視而是用手觸摸決定結(jié)石的有無(wú)，不當(dāng)?shù)姆椒▽?dǎo)致了術(shù)后結(jié)石的遺留;待到細(xì)碎結(jié)石慢慢長(zhǎng)大，即誤認(rèn)為結(jié)石“復(fù)發(fā)”，實(shí)為醫(yī)生“術(shù)中遺漏”和“殘留”所致，張寶善教授認(rèn)為這才是膽囊造瘺取石術(shù)術(shù)后極易復(fù)發(fā)的“關(guān)鍵”所在。而目前開(kāi)展的“內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石術(shù)”是用纖維膽道鏡進(jìn)人膽囊內(nèi)進(jìn)行檢查和治療，纖維膽道鏡既可隨意彎曲，又可照明觀察，可以直視膽囊內(nèi)部，哪里有結(jié)石就可以到達(dá)哪里取石，做到完全、徹底取凈結(jié)石，治療結(jié)果真正可靠，此為”新式內(nèi)鏡微創(chuàng)保膽取石手術(shù)”的優(yōu)勢(shì)所在：先進(jìn)的設(shè)備為保留膽囊奠定了基礎(chǔ)［14］。

關(guān)于“病灶論”

切膽的另一個(gè)理由是膽囊結(jié)石病人的膽囊多伴有慢性炎癥，取出結(jié)石后炎癥仍然存在.保膽學(xué)者則認(rèn)為:炎癥產(chǎn)生因結(jié)石刺激引起，去除結(jié)石后炎癥自會(huì)消失，因任何炎癥都是可逆的，因此認(rèn)為對(duì)膽囊不能一切了之。

“保膽”依據(jù)

膽囊重要性

膽囊是人體中的一個(gè)器官，其功能包括：①儲(chǔ)存膽汁:肝臟分泌的膽汁可暫時(shí)儲(chǔ)存在膽囊內(nèi)，當(dāng)消化需要時(shí)，再由膽囊

排出，同時(shí)又起到緩沖膽道壓力的作用；②濃縮膽汁：肝臟分泌的膽汁由膽囊粘膜吸收后，留下膽汁中的有效成分儲(chǔ)存在膽囊內(nèi)，變成膽囊膽汁，膽囊膽汁比肝膽汁濃縮30倍，在進(jìn)食高脂肪食物時(shí)，就排入腸道幫助消化；③分泌粘液：膽囊粘膜每天能分泌稠厚的粘液20毫升，可以保護(hù)膽道粘膜不受濃縮膽汁的侵蝕；④排空：進(jìn)食后，膽囊收縮，將膽囊內(nèi)的膽汁立即排入十二指腸，以助脂肪的消化和吸收，在排出膽汁的同時(shí)，也將膽道內(nèi)的細(xì)菌與膽汁一并排出體外;⑤近年發(fā)現(xiàn)，膽囊還具有重要的免疫功能和復(fù)雜的化學(xué)功能。黃志強(qiáng)院士強(qiáng)調(diào)：膽囊粘膜具有分泌IgA抗體的功能，因而是具有保護(hù)性抗體的重要器官，這對(duì)于膽道系統(tǒng)的免疫防御具有重要意義。

切膽不良反應(yīng)

鑒于膽囊的重要功能，因此切除膽囊后出現(xiàn)的遠(yuǎn)期副作用，將對(duì)患者的生活質(zhì)量產(chǎn)生一定的影響及造成一定的精神心里負(fù)擔(dān)：(1)消化不良，腹脹腹瀉保膽學(xué)者認(rèn)為［15］膽囊切除后出現(xiàn)消化不良、腹脹腹瀉的原因是:膽囊具有儲(chǔ)存、濃縮和收縮膽汁功能。膽囊切除后，肝膽汁由肝內(nèi)排出無(wú)處可存，只能持續(xù)不斷地排人腸道;待到急需大量膽汁時(shí)，已無(wú)膽汁幫助消化，易引起消化不良、腹脹腹瀉。(2)膽囊切除術(shù)后十二指腸液的胃反流，胃液食管的反流對(duì)于膽囊切除術(shù)后十二指腸腸液反流(duodenogasiricreflux，DGR)和胃液反流近年報(bào)道很多，已證實(shí)產(chǎn)生DGR的原因是膽囊切除術(shù)后膽汁儲(chǔ)備功能的喪失引起，即：膽囊切除后，膽汁持續(xù)不斷排入十二指腸，增加了反流入胃的機(jī)會(huì)。(3)膽囊切除術(shù)對(duì)結(jié)腸癌發(fā)病率的影響近年來(lái)，許多歐洲學(xué)者發(fā)現(xiàn),患結(jié)腸癌的病例中，不少病例都有膽囊切除的病史，有學(xué)者指出:膽囊切除術(shù)后結(jié)腸癌發(fā)生的危險(xiǎn)性較未行膽囊切除病例增加45倍。Vernick等認(rèn)為，膽囊切除術(shù)后膽汁的質(zhì)和量的改變是大腸癌變的主要原因。膽囊切除術(shù)后更多的膽汁循環(huán)影響了細(xì)菌的降解，由此產(chǎn)生膽鹽池中的次級(jí)膽酸的含量和比例增高，而次級(jí)膽酸具有致癌或協(xié)同致癌作用，故易發(fā)生結(jié)腸癌變。由于近端結(jié)腸內(nèi)的次級(jí)膽酸的濃度較高且右半結(jié)腸對(duì)次級(jí)膽酸的吸收大于左半結(jié)腸，故膽囊切除術(shù)后癌變好發(fā)于右半結(jié)腸。(4)膽囊切除術(shù)后綜合征也稱膽囊切除后遺癥、再發(fā)性膽道綜合征，系膽囊切除術(shù)后所出現(xiàn)的與膽道系統(tǒng)病變(膽道功能障礙、膽道上行感染、殘余結(jié)石、復(fù)發(fā)結(jié)石、膽道狹窄等)有關(guān)的臨床綜合征(上腹隱痛、惡心、飽脹、泛酸、消化不良、大便稀溏、便次增多、厭油膩、發(fā)熱黃疸等),一般認(rèn)為25%-30%的患者可出現(xiàn)一過(guò)性癥狀,很快消失,約2%-8%患者則因癥狀持續(xù)而需要治療。此癥狀的出現(xiàn)是由于膽囊切除術(shù)后膽管壓力增高及免疫功能紊亂所致，臨床治療也甚感困難。(5)膽囊切除術(shù)后導(dǎo)致膽管損傷的問(wèn)題在膽囊切除的手術(shù)過(guò)程中，由于Calot三角局部組織粘連的影響，膽囊切除術(shù)所帶來(lái)的合并癥在所難免，其中膽管損傷發(fā)生率有%～%，特別值得強(qiáng)調(diào)的是,醫(yī)源性膽管損傷，據(jù)報(bào)道［19］其中92%發(fā)生于膽囊切除術(shù)中。另外腹腔鏡膽囊切除醫(yī)源性膽管損傷的發(fā)生率為開(kāi)放膽囊切除的2～3倍［17］，不僅降低了患者的生存質(zhì)量，而且加劇了醫(yī)患之間的矛盾，特別是在腹腔鏡開(kāi)展的早期.此外腹腔鏡膽囊切除致膽管損傷時(shí)，有12%～47%的可能存在血管損傷［18］,會(huì)導(dǎo)致部分膽管上皮細(xì)胞萎縮、糜爛，嚴(yán)重者可以遍及整個(gè)管周，引起膽管狹窄。在美國(guó)，每年約50萬(wàn)例要做膽囊切除，而我國(guó)人口在美國(guó)之上，每年將有成千上萬(wàn)例膽管損傷發(fā)生;而膽管損傷的并發(fā)癥是膽道外科的非常疑難的課題，特別是還有一定的死亡率，因此保膽學(xué)者認(rèn)為:與內(nèi)鏡保膽取石相比，內(nèi)鏡保膽取石是在膽囊腔內(nèi)施行手術(shù)，根本不可能傷及膽囊周圍器官;此點(diǎn)必是膽囊切除的很大缺陷［19］。(6)膽囊切除術(shù)后膽總管結(jié)石的發(fā)生率增高在治療膽總管結(jié)石的過(guò)程中，發(fā)現(xiàn):在未切除膽囊的膽總管結(jié)石病例中，結(jié)石多由膽囊排出而來(lái)，稱為繼發(fā)性膽總管結(jié)石;而切除膽囊的膽總管結(jié)石病例中，其結(jié)石的性質(zhì)多為膽色素結(jié)石，即稱為原發(fā)性膽總管結(jié)石。分析原發(fā)結(jié)石形成的原因時(shí)，其中一個(gè)重要的學(xué)說(shuō)就是“流體力學(xué)”原理。即：在膽囊切除以后，膽囊對(duì)于膽管內(nèi)的流體壓力失去了緩沖的作用，導(dǎo)致了膽總管內(nèi)壓力增高引起了膽總管代償性擴(kuò)張，從而又使膽總管內(nèi)的膽流速度變慢，并發(fā)生旋渦或渦流，此即形成膽石。

基于膽囊的重要功能及切膽后造成的副作用，裘法祖院士在20XX年也提出“重視膽囊的功能，發(fā)揮膽囊的作用，保護(hù)膽囊的存在”，促使越來(lái)越多的學(xué)者開(kāi)展了保膽研究［11］。但采取保留膽囊治療膽囊結(jié)石的方法早在19世紀(jì)就有人試用，1867年JohnBobbs首先為一位膽囊積液患者做了膽囊造瘺而并沒(méi)有切除膽囊的手術(shù)，使患者痊愈。在他的啟示下,學(xué)者開(kāi)始對(duì)膽囊結(jié)石患者實(shí)行膽囊造瘺取石.因術(shù)后結(jié)石復(fù)發(fā)率太高，大約在80%～90%，目前僅用于危急病例無(wú)法行膽囊切除而病情不允許繼續(xù)非手術(shù)治療者。治療膽囊結(jié)石病除手術(shù)治療外，還有非手術(shù)治療，下面就以往采取非手術(shù)保膽治療膽囊結(jié)石的方法總結(jié)如下。

2

非手術(shù)療法

口服溶石藥物治療

19世紀(jì)后期，MauriceSchiff（1873年）在腸肝循環(huán)基礎(chǔ)上提出了口服膽汁酸溶解膽固醇結(jié)石的方法.1957年，Jognston和Nakayama等給患者服用膽酸(CA)以改變膽汁代謝而產(chǎn)生溶石效果，結(jié)果發(fā)現(xiàn)膽汁中的膽汁酸和磷脂確有增加，但膽固醇分泌也相應(yīng)增加，因而并不能達(dá)到去飽和的作用.1971年，美國(guó)的Thistle和Schoenfield經(jīng)實(shí)驗(yàn)證實(shí)了鵝脫氧膽酸（CDCA）有去膽固醇飽和作用，但廣泛深入的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)：CDCA對(duì)肝臟有一定毒性作用.以后又發(fā)現(xiàn)CDCA異構(gòu)體熊去氧膽酸(UDCA)不僅有較強(qiáng)溶石作用，而且無(wú)毒副作用。因此，經(jīng)過(guò)一個(gè)多世紀(jì)的研究與臨床探索，口服溶石研究熱點(diǎn)由CDCA轉(zhuǎn)向UDCA。

灌注溶石

在膽囊結(jié)石主要以膽固醇結(jié)石為主的基礎(chǔ)上，通過(guò)大量篩選性研究，灌注劑由乙醚、氯仿等有機(jī)溶劑到1985年Thistle等提出的一種既安全又十分有效的膽固醇溶劑-甲基叔丁醚（MTBE）,并成功應(yīng)用于臨床。上海瑞金醫(yī)院于1986年開(kāi)始對(duì)MTBE體外及動(dòng)物體內(nèi)的試驗(yàn)，1989年底應(yīng)用于臨床。國(guó)內(nèi)研究的主要目標(biāo)是如何減低MTBE的毒性和尋找溶解膽石中非膽固醇成分的溶劑或復(fù)方制劑，雖尚未完全解決問(wèn)題，但有一定成績(jī)。

體外沖擊波碎石

體外沖擊波碎石(extracor-porealshockwavelithotripsy,ESWL)是利用液電、壓電或磁電效應(yīng)產(chǎn)生沖擊波，經(jīng)介質(zhì)傳導(dǎo)和聚焦，進(jìn)入人體后粉碎體內(nèi)結(jié)石的一種新技術(shù)。最早由Brendel等在1983年報(bào)道。我國(guó)上海瑞金醫(yī)院、南京鐵道醫(yī)學(xué)院附院等單位也進(jìn)行了體外沖擊波碎石聯(lián)合甲基叔丁醚溶石的實(shí)驗(yàn)研究。國(guó)內(nèi)外實(shí)驗(yàn)研究的資料都證實(shí)，體外沖擊波能有效地粉碎膽結(jié)石，其碎片能更快地被甲基叔丁醚所溶解。不過(guò)也有文獻(xiàn)報(bào)道：排石、溶石以及碎石治療由于副作用太大，費(fèi)時(shí)長(zhǎng),療效不定

而不能廣泛采用。

綜上所述，目前治療膽囊結(jié)石的手術(shù)方式主要是腹腔鏡膽囊切除術(shù)及新式保膽手術(shù)，而新式保膽術(shù)滿足了患者保留人體器官的愿望，手術(shù)并發(fā)癥相對(duì)較少，術(shù)后病人無(wú)心理障礙，是依靠先進(jìn)的內(nèi)鏡技術(shù)治療疾病的一種新的理念，符合生物－社會(huì)－心理的現(xiàn)代醫(yī)學(xué)模式和以病人為中心的醫(yī)學(xué)宗旨，但是，如何降低結(jié)石復(fù)發(fā)率，復(fù)發(fā)與哪些因素有關(guān)，保膽術(shù)后膽囊功能是否恢復(fù)是當(dāng)前有待解決的問(wèn)題。

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