膿毒癥患者凝血功能障礙

膿毒癥患者凝血功能變化特點膿毒癥與凝血功能紊亂

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/10萬膿毒癥仍然是全球范圍內(nèi)首位的死亡原因$240億全美每年用于膿毒癥患者的治療總金額2倍膿毒癥患者出現(xiàn)DIC后死亡率增加至之前的2倍70%住院后損失的生產(chǎn)率和其他間接醫(yī)療費用占膿毒癥經(jīng)濟負擔的大部分CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.急性膿毒癥性凝血病、膿毒癥相關DIC急性膿毒癥性凝血病（CAS）從顯性血栓栓塞性病變到微血管纖維蛋白沉積，變化多端。在嚴重的病例，爆發(fā)性DIC表現(xiàn)為既有血栓形成，又有彌漫性出血大血管血栓性并發(fā)癥靜脈血栓冠脈血栓Willis環(huán)血栓形成系統(tǒng)性出血瘀點瘀斑其他小血管出血微循環(huán)血栓形成多器官功能障礙指端發(fā)紺其他非特異性表現(xiàn)發(fā)熱低血壓酸中毒CASS-DICCurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.膿毒癥與凝血功能紊亂膿毒癥性凝血病CAS可以概念化為下圖所示。有眾多的分子途徑，其中炎癥可引起高凝狀態(tài)，高凝繼而觸發(fā)細胞因子的釋放和炎癥。這產(chǎn)生了包括過度炎癥和高凝的惡性循環(huán)。彌漫性凝血可導致微血管血栓形成，灌注受損引起組織損傷。SeminarsinThrombosisandHemostasis,2014,40(08):874-880.膿毒癥血栓形成的機制促凝上調(diào)抗凝抑制纖溶的抵抗內(nèi)皮損傷膿毒癥血栓形成的機制促凝劑的上調(diào)：宿主對入侵微生物的炎癥反應迅速啟動，呈促凝血的狀態(tài)組織因子釋放，炎癥因子如腫瘤壞死因子（TNF），IL-1，IL-6激活，然后炎癥因子抑制自身抗凝劑且導致內(nèi)皮損傷。炎癥可以激活血小板活化因子（PAF）。血小板活化后粘附到白細胞和內(nèi)皮細胞，即成為凝血酶生成的表面位點和其他凝血因子的細胞信號血液中的內(nèi)毒素（LPS）在15分鐘內(nèi)即可引起血管內(nèi)皮損傷，這將損害關鍵抗凝血機制CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.膿毒癥血栓形成的機制抗凝抑制：嚴重膿毒癥中，三種內(nèi)源性抗凝劑明顯削弱，這有助于早期炎癥階段的高凝狀態(tài)形成CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.膿毒癥血栓形成的機制纖溶的抵抗：先激活后抑制的雙相反應纖溶酶原激活劑抑制物（PAI）抵消，從而使血凝塊更為持久血栓調(diào)節(jié)蛋白的含量降低，APC的減少也可能在降低纖溶方面起了作用凝血酶激活的纖溶抑制物（TAFI）形成增多TPA（組織型纖溶酶原激活劑）失效中性粒細胞分泌的彈性蛋白酶可降解纖溶蛋白酶CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.膿毒癥血栓形成的機制內(nèi)皮損傷：膿毒癥引起的血管內(nèi)皮細胞的破壞，導致血小板快速粘附，從而導致微血管血栓形成。最終，內(nèi)皮細胞層的破壞極大地促成了早期膿毒癥性凝血病的發(fā)生CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.膿毒癥凝血障礙的評估方法凝血功能的經(jīng)典檢測血液粘性試驗膿毒癥凝血障礙的綜合分析凝血功能障礙的經(jīng)典檢測方法傳統(tǒng)的凝血實驗室檢查：如凝血酶原時間（PT），部分凝血酶原時間和纖維蛋白原，存在一定的局限性傳統(tǒng)的凝血實驗室檢查不能反映體內(nèi)凝血狀況，不能提供定性或功能的數(shù)據(jù)傳統(tǒng)的凝血實驗室的備選檢測，如天然的抗凝劑、纖溶活性標志物、以及DIC分子標志物，對于特定疾病類型并未無特有的優(yōu)勢，在臨床上并不實用經(jīng)典實驗室檢測的問題：高靈敏度，低特異性CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.凝血功能障礙的經(jīng)典檢測方法DIC中經(jīng)典的凝血測試如下：（1）血小板計數(shù)；（2）PT/部分凝血酶原時間/國際標準化比值（INR）；（3）纖維蛋白原；（4）纖溶標志物：血漿D-二聚體（纖維蛋白降解產(chǎn)物）；（5）抗凝標志物：蛋白質(zhì)C（PC）和抗凝血酶Ⅲ（ATIII）；（6）纖溶活性：纖溶酶原和α2-抗纖溶酶；（7）抗纖溶活性：纖溶酶原激活劑抑制劑（PAI-1）；（8）DIC標記物：凝血酶原片段F1+2，九因子（FIX），和十因子（FX）激活肽；（9）綜合評分系統(tǒng)。CurrentOpinioninAnaesthesiology,2015,28(2):227-236.凝血功能障礙的經(jīng)典檢測方法纖維蛋白原一般是正?；蛏撸篠-DIC的許多研究未見纖維蛋白原減少的報告（Kaomi2016,Kander2016,Panigada2015,Ostrowski2013,Sivula2009）INR輕度升高D-二聚體顯著升高（通常>1000ng/ml)（Panigada2015）血小板計數(shù)普遍下降，但不低于30,000/mm3（Haase2015,Massion2012,Panigada2015,Ostrowski2013,Sivula2009）凝血功能障礙的經(jīng)典檢測方法S-DIC患者FS水平明顯升高，在大于診斷界值FS>31mg/ml患者中，JAAM評分隨時間逐漸增加，7日內(nèi)低于診斷界值患者JAAM評分可保持3分。因此，可用于診斷，同時可用于排除標準?？扇苄岳w維蛋白血小板減少及功能障礙可延長住院時間及增加死亡率血小板聚集率未成熟血小板計數(shù)綜合應用三項指標評估膿毒癥DIC凝血狀態(tài)，與死亡率相關TATPAI-1PC凝血功能障礙的經(jīng)典檢測方法暴發(fā)性紫癜是S-DIC的極為惡性的形式，與真皮動脈的出血性梗塞相關。這種紫癜以匯合性紫癜為特征，并進展成壞疽，常累及四肢。紫癜性紫癜大多由嚴重的細菌性膿毒癥（特別是腦膜炎球菌和肺炎球菌）引起。暴發(fā)性紫癜(purpurafulminans)(DeshmukhPMetal.,AmJMedSci2004;327:369)凝血功能障礙的經(jīng)典檢測方法S-DIC可能會導致ADAMTS13的降解和缺乏。低ADAMTS13可能引起血栓性微血管病變，類似于自發(fā)性血栓性血小板減少性紫癜（TTP）有報告發(fā)現(xiàn)兩例暴發(fā)性紫癜患者ADAMTS13的水平低下，提示本病可能為S-DIC和敗血癥引起的血栓性血小板減少性紫癜（TTP）的重疊綜合征（Wang2011）全血粘彈性實驗理論上，全血粘彈性檢測應給臨床醫(yī)師提供體內(nèi)凝血狀態(tài)的大致概況。采用一系列的方式，膿毒癥患者凝血功能的進展演化可以被識別，從而被用于指導治療全血粘彈性實驗全血粘彈性實驗全血粘彈性實驗血栓彈力圖將有助于了解S-DIC患者1.DIC引起凝血因子和內(nèi)源性抗凝因子（例如蛋白質(zhì)C，抗凝血酶III）的消耗。臨床上，凝血取決于凝血因子與內(nèi)源性抗凝因子的平衡。然而，INR只測試凝血因子的水平（不顯示內(nèi)源性抗凝因子）。與此相反，TEG可揭示這種平衡（反映在R-時間）。2.S-DIC患者可能有血小板減少癥和纖維蛋白原升高。TEG上的最大幅度有助于從整體上闡明血小板-纖維蛋白原功能。全血粘彈性實驗S-DIC患者可分為三種TEG形式（Ostrowski2013,Sivula2009）由于升高的纖維蛋白原水平，大多數(shù)患者高凝或凝血正常。在最嚴重的患者中，由于纖維蛋白原和血小板的消耗使平衡朝向低凝狀態(tài)全血粘彈性實驗凝血病的發(fā)展與患者的病情變化通常是平行的。Massion2012連續(xù)評估了感染性休克病人的TEG，存活者傾向于更加高凝，而非幸存者則呈現(xiàn)更為低凝的狀態(tài)全血粘彈性實驗血栓彈性圖可以更深入地了解患者的真實凝血狀態(tài)，使輸血更為理智。例如，對于血小板減少、纖維蛋白原水平升高而最大振幅正常的患者實際上可能并不需要血小板輸注（盡管血小板計數(shù)絕對下降，但血小板-纖維蛋白原功能保留）Sivula2009全血粘彈性實驗理想情況下，對于正處于進展為MODS高危的膿毒癥患者，這種監(jiān)測手段能夠提供預后價值不幸的是，在膿毒癥常規(guī)監(jiān)測方面，支持應用血栓彈力測量法（TEM）的證據(jù)是低度到中度此外，對于膿毒癥，應用TEM指導合適治療規(guī)范的研究還不多還有，對血液高凝狀態(tài)和低凝狀態(tài)的定義尚未標準化膿毒癥凝血障礙的綜合分析經(jīng)典的化驗以及彈力測驗結(jié)合DIC評分，SAPSII，SOFA，和APACHEII這些評分方式可以提供準確的評估。建議可以檢測多個膿毒癥中的血清標記物如凝血酶抗凝血酶復合物（TAT）、蛋白質(zhì)C（PC）、和血漿纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）來估計死亡率和顯性DIC的發(fā)展。傳統(tǒng)指標TEGROTEM其他生物標志物DIC評分DIC積分系統(tǒng)國際上多采用積分系統(tǒng)對DIC進行診斷和分期分型，以指導治療和判斷預后常用的有國際血栓與止血協(xié)會（InternationalSocietyonThrombosisandHaemostasis，ISTH）、日本衛(wèi)生福利部（JapaneseMinistryofHealthandWelfare，JMHW）以及日本急診醫(yī)學學會（JapaneseAssociationofAcuteMedicine，JAAM）積分系統(tǒng)ISTHDIC積分具有較高的敏感性和特異性，被廣泛應用膿毒癥并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血診治急診專家共識2017ISTHDIC積分系統(tǒng)膿毒癥時（既往血小板及凝血功能疾病除外，如嚴重肝病、血栓性血小板減少性紫癜等），若積分≥5分為顯性DIC；積分＜5分為非顯性DIC膿毒癥并發(fā)彌散性血管內(nèi)凝血診治急診專家共識2017膿毒癥相關DIC治療病因治療肝素/低分子肝素輸注血液制品其他輔助治療診斷DIC清除感染部位，抗炎藥物治療抗凝治療出血傾向輔助治療綜合評估凝血狀態(tài)結(jié)合各個生化指標TEG/ROTEM等手段AT、rTM等動物模型中治療均可改善生存率，但近期臨床實驗中未獲得理想結(jié)果ISTH推薦新鮮冰凍血漿及單采血小板根據(jù)凝血時間，凝血因子數(shù)量及功能，血小板數(shù)量及功能綜合評估，目前缺乏RCT研究支持數(shù)據(jù)及輸注血制品的閾值膿毒癥相關DIC的抗凝治療199720192012201120092001肝素治療肝素治療的研究異質(zhì)性較大，缺乏高質(zhì)量RCT研究及標準化治療方案活化蛋白C重組活化蛋白C治療可使膿毒癥患者死亡率降低6%，在歐盟和美國等被批準用于膿毒癥DIC抗凝蛋白（TFPI，抗凝血酶等）動物模型中降低了膿毒癥的發(fā)病率和死亡率。當在受試者早應用TFPI的抗凝血酶卻并沒有降低死亡率rTM在日本廣泛使用。但近期三個大型RCT研究均未發(fā)現(xiàn)rTM能夠改善膿毒癥DIC患者生存率活化蛋白C治療被取消一項國際多中心研究得出了否定結(jié)果，AP