【兒科學】嬰兒膽汁淤積癥

嬰兒膽汁淤積癥嬰兒膽汁淤積癥（infantilecholestasis）是指1歲以內(nèi)嬰兒（包括新生兒）由各種原因引起的肝細胞和（或）毛細膽管分泌功能障礙，或膽管病變導致膽汁排泄減少或缺乏。臨床主要表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥、糞便顏色改變、膽汁酸增加，可伴或不伴肝大，質(zhì)地異常，肝功能異常；部分患兒還可伴皮膚瘙癢、營養(yǎng)不良等。我國既往曾稱其為“嬰兒肝炎綜合征”。病因復雜，主要有宮內(nèi)和圍生期感染、先天性遺傳代謝病、肝內(nèi)膽管發(fā)育異常等，由環(huán)境、遺傳等因素單獨或共同引發(fā)病變。嬰兒膽汁淤積癥（infantilecholestasis）是指1歲以內(nèi)嬰兒（包括新生兒）由各種原因引起的肝細胞和（或）毛細膽管分泌功能障礙，或膽管病變導致膽汁排泄減少或缺乏。臨床主要表現(xiàn)為高結(jié)合膽紅素血癥、糞便顏色改變、膽汁酸增加，可伴或不伴肝大，質(zhì)地異常，肝功能異常；部分患兒還可伴皮膚瘙癢、營養(yǎng)不良等。我國既往曾稱其為“嬰兒肝炎綜合征”。病因復雜，主要有宮內(nèi)和圍生期感染、先天性遺傳代謝病、肝內(nèi)膽管發(fā)育異常等，由環(huán)境、遺傳等因素單獨或共同引發(fā)病變。病因和發(fā)病機制1.感染

2.先天性代謝異常3.膽道閉鎖、膽管擴張和肝內(nèi)膽管發(fā)育不良4.毒性作用5.其他引起嬰兒膽汁淤積癥的病因甚多，主要包括：肝外膽道疾病、肝內(nèi)疾病、代謝或內(nèi)分泌疾病、中毒、感染等。不同國家因地理環(huán)境、遺傳背景及其他因素各有異同。病因和發(fā)病機制包括肝臟的原發(fā)性感染和全身感染累及肝臟。TORCH綜合征包括了主要的感染病原，即弓形蟲、風疹病毒、巨細胞病毒、單純皰疹病毒，以及嗜肝病毒、EB病毒、柯薩奇病毒B組、?？刹《尽⑾俨《镜?。細菌感染，如金黃色葡萄球菌、大腸埃希菌、沙門菌、厭氧菌、肺炎鏈球菌、鏈球菌等，以及一些條件致病菌，往往在全身感染時累及肝臟。近年來梅毒螺旋體以及結(jié)核分枝桿菌等引起的肝炎綜合征仍不容忽視，人類免疫缺陷病毒（HIV）等新病原體的母嬰傳播引起的肝炎綜合征亦應引起注意。1.感染

病因和發(fā)病機制先天性代謝異常一般為酶缺陷，使正常代謝途徑發(fā)生阻滯，?？衫奂案闻K，一般來說，代謝性貯積癥都伴有顯著的肝大，而有肝損傷者往往為中等度肝大。按其種類包括：（1）碳水化合物代謝異常：如遺傳性果糖不耐受癥、半乳糖血癥、糖原貯積癥等。其中與肝炎綜合征相關(guān)的糖原貯積癥主要有I、II、IV型。（2）氨基酸及蛋白質(zhì)代謝異常：如遺傳性酪氨酸血癥、高蛋氨酸血癥等，可以造成持續(xù)性肝臟損傷。（3）脂質(zhì)代謝障礙：由于類脂質(zhì)代謝過程中某些酶的遺傳性缺陷，使得原本能被該酶分解的某些類脂質(zhì)沉積在單核－巨噬細胞系統(tǒng)及其他組織內(nèi)，呈現(xiàn)充脂性組織細胞增殖，如戈謝病、尼曼－皮克病、Wolman病等。2.先天性代謝異常病因和發(fā)病機制（4）膽汁酸及膽紅素代謝異常：如進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC），包括PFIC-1型：Byler病，F(xiàn)IC1缺乏，ATP8B1基因缺陷；PFIC-2型：BSEP缺乏，ABCB11基因缺陷；PFIC-3型：ABCB4/MDR3基因缺陷。3β－羥基－C27-類固醇脫氫酶／異構(gòu)酶缺陷（HSD3B7基因變異）、δ-4-3-氧固醇－5β－還原酶缺陷、氧固醇7α－羥化酶（CYP7B1）缺陷、25-羥化酶（CH25H）缺陷；Citrin缺乏致新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥（NICCD）、Aagenaes綜合征（遺傳性膽汁淤積伴淋巴水腫）、新生兒Dubin-Johnson綜合征（MRP2缺乏癥）、Zellweger綜合征（腦－肝－腎綜合征）等。（5）α1-抗胰蛋白酶缺乏癥：由于α1-抗胰蛋白酶缺乏，中和白細胞彈性蛋白凝固酶等抗蛋白酶作用減弱，使自體組織遭到破壞而致病。可造成肝細胞損傷、匯管區(qū)纖維化伴膽管增生以及膽管發(fā)育不良等類型改變。2.先天性代謝異常病因和發(fā)病機制（1）膽道閉鎖：是發(fā)生于胎兒后期、生后早期及新生兒期的一種進行性病變，由于各種原因?qū)е赂蝺?nèi)和肝外膽管阻塞，使膽汁排泄的通道梗阻，并逐步形成不同程度的膽道閉鎖。多數(shù)學者認為圍生期感染（特別是病毒感染）所致的炎癥病變是導致本病的重要因素，因膽道炎癥原因造成膽道閉鎖占80％，而因先天性膽管發(fā)育不良造成膽道閉鎖僅占10％。（2）先天性膽管擴張癥：又稱先天性膽總管囊腫，是多種因素參與的先天性發(fā)育畸形。胚胎時期胰膽分化異常，膽總管和胰管未能正常分離，胰液反流入膽管，膽總管遠端狹窄，膽道內(nèi)壓力增高。Oddi括約肌神經(jīng)肌肉功能失調(diào)，是本病的綜合致病因素。（3）Caroli?。河址Q先天性肝內(nèi)膽管擴張癥，為常染色體隱性遺傳，以男性多見，一般以復發(fā)性膽管炎為主要特點?？砂橛邢忍煨愿卫w維化、肝外膽管擴張或其他纖維囊性病。（4）Alagille綜合征、新生兒硬化性膽管炎、膽管狹窄、膽汁黏稠／黏液栓等。3.膽道閉鎖、膽管擴張和肝內(nèi)膽管發(fā)育不良病因和發(fā)病機制如藥物作用、胃腸外營養(yǎng)相關(guān)性膽汁淤積（PNAC）等。4.毒性作用5.其他包括肝內(nèi)占位病變、累及肝臟的全身惡性疾病，如朗格漢斯細胞組織細胞增生癥、噬血細胞淋巴組織細胞增生癥等；以及唐氏綜合征等染色體異常疾病。仍有部分病例病因不明，目前稱為“特發(fā)性”。病理病因雖多，但主要病理改變?yōu)榉翘禺愋缘亩嗪司藜毎纬?。膽汁淤積、肝間質(zhì)和門脈區(qū)有炎癥細胞浸潤，程度與病情輕重有關(guān)。輕者肝小葉結(jié)構(gòu)正常，重者可紊亂失常，肝細胞點狀或片狀壞死，庫普弗細胞和小膽管增生，病情進展，門脈周圍可有纖維化。臨床表現(xiàn)黃疸為首發(fā)及顯著特點，暗黃。皮膚顏色與膽汁淤積程度有關(guān)，梗阻性黃疸膚色灰暗甚至黃褐色。慢性長期膽道梗阻可出現(xiàn)黃色瘤、皮膚色素沉著。皮膚瘀斑、瘀點，或有鼻黏膜、牙齦出血，常見于肝功能受損、凝血因子合成障礙時出現(xiàn)。皮膚瘙癢。1、皮膚改變2、糞便顏色改變大便顏色變淺，呈白陶土色，甚至灰白色。尿色變深。臨床表現(xiàn)肝功能受損常表現(xiàn)肝臟增大，質(zhì)韌，無明顯壓痛。黃疸伴膽囊腫大提示膽總管下端梗阻，見于結(jié)石、炎癥及腫瘤。嚴重時導致門脈高壓而出現(xiàn)脾大。隨膽汁淤積進展，肝臟、肝功能受損逐漸加重，可出現(xiàn)消化道出血。20％可進展為膽汁性肝硬化、肝衰竭。3、肝大和（或）質(zhì)地異常4、脂肪、脂溶性維生素吸收障營養(yǎng)不良膽汁淤積在肝內(nèi)，腸道膽汁減少導致腹瀉、營養(yǎng)不良和脂溶性維生素吸收不良。維生素K吸收不良及肝功能受損合成不足，致使維生素K缺乏，出現(xiàn)凝血功能障礙，產(chǎn)生瘀點、瘀斑，甚至顱內(nèi)出血。維生素A、D、E等缺乏，出現(xiàn)佝僂病癥狀、夜視力受損甚至夜盲。脂肪、脂溶性維生素吸收障礙引起脂肪瀉；蛋白合成不良，導致發(fā)育落后、營養(yǎng)不良。臨床表現(xiàn)表現(xiàn)為喂養(yǎng)困難、嗜睡、肌張力減低，易激惹、煩躁，甚至驚厥。肝功能明顯受損時常導致高氨血癥和肝性腦病。5、精神及神經(jīng)系統(tǒng)異常6、其他先天性CMV感染可合并脈絡膜視網(wǎng)膜炎；染色體異常或Alagille綜合征可伴隨有心臟雜音、面容異常；右上腹可捫及包塊可能為膽總管囊腫；白內(nèi)障提示半乳糖血癥或甲狀腺功能減退的可能。輔助檢查1.全血常規(guī)

細菌感染時白細胞增高，中性粒細胞增高并核左移，CMV感染時，可有單個核細胞增多、血小板減少、貧血、溶血等改變。2.肝功能檢測結(jié)合膽紅素和非結(jié)合膽紅素可有不同程度、不同比例的增高；丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶升高；血清膽汁酸、γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶、堿性磷酸酶、5＇－核苷酸酶等反映膽管性膽汁淤積的指標增高，但是在PFIC-1、PFIC-2型時γ－谷氨酰轉(zhuǎn)肽酶不增高或降低；反映肝細胞合成功能的指標，如凝血因子和纖維蛋白原、血清白蛋白等可能降低；甲胎蛋白持續(xù)增高則提示肝細胞有破壞，再生增加。輔助檢查3.病原學檢查病毒感染標志物和相應的病毒學、血清學檢查，如肝炎病毒、CMV、EBV、HSV、風疹病毒、HIV等檢查；弓形蟲、梅毒螺旋體檢查；血培養(yǎng)、中段尿細菌培養(yǎng)等可提示相應的細菌感染原。4.代謝病篩查

串聯(lián)質(zhì)譜方法檢測中血清及尿中氨基酸及代謝產(chǎn)物水平發(fā)現(xiàn)氨基酸及脂肪酸等代謝障礙性疾病。TSH篩查及早檢測甲狀腺功能減退；尿琥珀酰丙酮檢測用于遺傳性酪氨酸血癥；尿中和血中半乳糖－1-磷酸尿苷酰轉(zhuǎn)移酶檢測提示半乳糖血癥。血清α1－AT降低和異常蛋白酶活性降低判斷a1－抗胰蛋白酶缺乏癥；胰蛋白酶原免疫反應篩査和發(fā)汗試驗可提示嬰兒囊性纖維化（CF）。血糖測定可發(fā)現(xiàn)肝糖原累積癥。輔助檢查5.基因檢測

目前較明確的致病基因位點如進行性家族性肝內(nèi)膽汁淤積癥（PFIC）1型、2型和3型、Alagille綜合征、Citrin缺陷引起的新生兒肝內(nèi)膽汁淤積癥、各種膽汁酸合成缺陷病以及各種線粒體肝病等。以利于疾病的精準診斷和個性化治療。6.影像學檢查

肝膽脾B超、肝臟CT或肝膽磁共振膽管成像（MRCP）檢查，可顯示相應的結(jié)構(gòu)異常或結(jié)石等占位病變。7.肝膽核素掃描以發(fā)現(xiàn)膽道閉鎖。8.膽汁引流可行動態(tài)持續(xù)十二指腸引流，查膽汁常規(guī)、細菌培養(yǎng)，行膽汁中膽紅素、膽汁酸檢查。9.肝活組織病理檢查可經(jīng)皮肝穿刺或腹腔鏡檢查獲取活體組織標本，以查看肝小葉及毛細膽管情況，并進行免疫組織化學、電鏡、病毒培養(yǎng)、酶等病理學診斷。診斷目前國際上均采用2004年北美兒科胃腸病、肝病及營養(yǎng)學會（NASPGHAN）推薦的標準：①血清總膽紅素＜85mol/L（5mg/dl）時，直接膽紅素＞17.1mol/L（1.0mg/dl）；②血清總膽紅素＞85mol/L（5mg/dl），直接膽紅素占總膽紅素比例＞20％滿足兩條中任意1條即診斷為嬰兒膽汁淤積癥。如果同時合并有病理性肝臟體征（質(zhì)地變硬或伴有肝大＞2cm），血丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶和（或）血天冬氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶增高等肝功能異常稱之為嬰兒膽汁淤積性肝炎。治療膽汁淤積癥在查明原因后，應按原發(fā)疾病的治療原則進行治療，但大多數(shù)病例在疾病早期病因較難確定，臨床上往往以對癥治療為主。主要包括利膽退黃，護肝、改善肝細胞功能和必要的支持療法。1.病因治療（1）抗感染治療：如CMV感染應用更昔洛韋抗病毒治療；細菌感染者應用膽汁中分布濃度高的抗生素；停用引起膽汁淤積的藥物，盡量減少或停止腸道外營養(yǎng)。（2）代謝干預：半乳糖血癥予無乳糖飲食，酪氨酸血癥予低酪氨酸和低苯丙氨酸飲食，這2種氨基酸的每日攝入量均＜25mg/kg。甲狀腺功能減退需及早干預。NICCD則去乳糖喂養(yǎng)。治療2.利膽退黃

利膽藥物促進肝細胞分泌和排泄膽汁，增加膽汁在腸道中的排泄，消除臨床癥狀及改善肝功能，常用藥物有：①熊去氧膽酸（UDCA）：是脫氧膽酸的異構(gòu)體，能促進膽汁分泌，刺激膽汁中碳酸氫鈉比例，降低膽汁中膽固醇濃度。廣泛用于各種肝內(nèi)膽汁淤積的治療，劑量為10～30mg/（kg·d），分2次口服，對膽道閉鎖和嚴重肝功能異常患者禁用。治療②考來烯胺：一種陰離子結(jié)合樹脂，口服后在腸道中能與膽汁酸結(jié)合，增加膽汁酸的排泄，劑量為0.25～0.50g/（kg·d），在早餐前后頓服或分次口服。③苯巴比妥口服，具有改善與提高酶活力及促進膽汁排泄的作用。④口服中藥利膽治療（茵陳、山梔、大黃等）。⑤S-腺苷蛋氨酸：一種含硫的氨基酸類似物，是蛋氨酸代謝的主要產(chǎn)物。促進膽汁酸的轉(zhuǎn)運，增加膽鹽的攝取和排泄；增加谷胱甘肽的合成，具有解毒和肝細胞保護作用。治療3.護肝、改善肝細胞功能ATP、輔酶A有保護肝細胞，促進肝細胞新陳代謝的作用，也可輔以B族維生素及維生素C。可以應用促進肝細胞增生的肝細胞生長因子