甲亢及甲亢藥物肝損的合理治療

甲亢及甲亢藥物肝損的合理治療甲狀腺腺產(chǎn)生甲狀腺激素過多引起的組織興奮性增高和代謝亢進(jìn)為主要表現(xiàn)的臨床綜合癥notissueororgansystemescapestheadverseeffectsofthyroidhormoneexcessorinsufficiency.

甲亢(Graves病)治療治療方法抗甲狀腺藥物治療（ATD）131I治療手術(shù)治療ATD治療主要藥物：甲巰咪唑（MMI）

丙硫氧嘧啶（PTU）β受體阻斷劑、復(fù)方碘溶液、碳酸鋰、糖皮質(zhì)激素ATD治療ATD治療Graves病的緩解率30-70%，平均50%ATD治療復(fù)發(fā)率高達(dá)50-60%，多發(fā)生在停藥后3個(gè)月～6個(gè)月內(nèi)中國(guó)甲狀腺疾病診治指南.

ATD治療副作用粒細(xì)胞減少或缺乏癥（5％）（前2～3月）皮疹、皮膚瘙癢（2-3％）中毒性肝病、肝功能損害等（0.2％）中國(guó)甲狀腺疾病診治指南.

ATD治療治療期間如外周白細(xì)胞減少嚴(yán)重（白細(xì)胞<3x10^9/L，中性粒細(xì)胞<1.5x10^9/L）考慮停藥，并嚴(yán)密觀察；可使用升白細(xì)胞藥物、糖皮質(zhì)激素、集落細(xì)胞刺激因子如發(fā)生轉(zhuǎn)氨酶明顯增高（超過3倍上限）或中毒性肝炎時(shí)，應(yīng)立即停藥治療有藥疹時(shí)，可加用抗組胺藥物控制，且嚴(yán)密觀察，如皮疹嚴(yán)重，應(yīng)立即停藥并做相應(yīng)治療131I治療美國(guó)和西方國(guó)家成人甲亢的首選方法安全簡(jiǎn)便，費(fèi)用低廉，有效率95%，臨床治愈率85%以上，復(fù)發(fā)率小于1%主要并發(fā)癥是甲減

國(guó)外:甲減的發(fā)生率每年增加5%，5年達(dá)30%，10年達(dá)到40%～70%

國(guó)內(nèi):早期甲減發(fā)生率約10%，晚期達(dá)59.8%手術(shù)治療治愈率95%,復(fù)發(fā)率為0.6%-9.8%。并發(fā)癥：永久性甲減、甲狀旁腺功能減退癥、喉返神經(jīng)損傷做好術(shù)前準(zhǔn)備、防治感染，避免甲亢危象CASE：簡(jiǎn)要病史女性，33歲，白領(lǐng)因“怕熱、多汗、心慌1月余”就診。食欲增加、大便次數(shù)2~3次，近1月體重下降2kg。否認(rèn)脂肪肝病史；否認(rèn)慢性肝炎史，否認(rèn)藥物過敏史，否認(rèn)飲酒史。其母有甲狀腺疾病史。神志清，精神可雙眼無明顯突出，眼征（－）甲狀腺II°腫大，雙側(cè)未聞及血管雜音，質(zhì)軟，未觸及結(jié)節(jié)心率102次/分，心率齊，有力，未聞及雜音雙手平舉細(xì)顫（+）體格檢查甲狀腺功能FT3：7.50pg/mL（1.8-4.6）FT4：8.4ng/dL（0.93-1.7）TSH：＜0.005μIU/mL（0.27-4.2）TRAb18.5（0~1.75IU/L）TPOAb89.47IU/L（0~34IU/mL）TGAb174.63IU/L（0~115IU/mL）血常規(guī)正常WBC:4.8*1012/L； N45.6%；Hb：102g/L；PLT:286*109/L

肝功能ALT：63IU/L（0-46）；AST：57IU/L0-46）；TBIL：10.4μmol/L（5.1~28.0）；DBIL：3.6μmol/L（0~10)AKP160IU/L（40~150）；γ-GT85IU/L（0~50）；白蛋白39g/L（35~55）實(shí)驗(yàn)室檢查B超雙側(cè)甲狀腺?gòu)浡栽龃?，血流豐富攝碘率

2h：40.1%；6h：67.7%；24h：71.9%影像學(xué)檢查1.甲狀腺機(jī)能亢進(jìn)癥Graves病2.肝功能異常下一步治療同位素？肝損原因？藥物？治療甲亢與肝損傷甲亢性肝損害發(fā)病機(jī)制甲狀腺激素的直接毒性作用高代謝導(dǎo)致肝臟相對(duì)缺氧及營(yíng)養(yǎng)不良影響肝內(nèi)各種酶的活力，從而影響機(jī)體代謝免疫損傷（TRAb、TSI和肝臟表面的TSHR結(jié)合）心力衰竭及感染年齡越大、病程越長(zhǎng)、病情越重、肝損害發(fā)生率越高

(1)根據(jù)臨床癥狀、體征及甲狀腺功能檢查明確甲亢診斷(2)肝損害的癥狀、體征，肝功能檢查異常ALT、AST、AKP、γ-GT、TB、DB均可不同程度升高

但通常血漿蛋白質(zhì)的變化不明顯(3)排除其他原因所致肝功能損害(4)甲亢得到控制后，肝功能及肝腫大恢復(fù)正常

診斷鑒別診斷(1)甲亢性肝病應(yīng)與甲亢伴藥物性肝病相鑒別

在抗甲狀腺藥物治療中藥物性肝損害不容忽視。(2)甲亢性肝病應(yīng)與甲亢合并病毒性肝炎相鑒別

兩者可根據(jù)病史、癥狀、體征結(jié)合實(shí)驗(yàn)室檢查，尤其是肝炎病毒標(biāo)志物進(jìn)行鑒別。(3)甲亢性肝病的患者可以消化道癥狀或肝損害表現(xiàn)為主要首發(fā)癥狀:臨床上應(yīng)注意某些甲亢患者，特別是某些老年甲亢患者臨床表現(xiàn)不典型，避免誤診。進(jìn)一步排除肝臟疾病查HAV-IgM陰性；HBV全套：HBSAb(+)，余陰性；HCV-IgM陰性；抗HEV-IgG陰性；HEV-IgM陰性腹部B超提示未見明顯異常自免肝指標(biāo)均陰性肝功能進(jìn)一步排查治療措施甲亢性肝損害的發(fā)生率、嚴(yán)重程度、預(yù)后均與患甲亢的病程有密切關(guān)系。為防止肝損害的發(fā)生和降低肝損害程度，甲亢患者應(yīng)早期診斷，及時(shí)治療。甲亢性肝損害的治療原則以控制甲亢為主，輔以保肝治療，甲亢治愈后，肝功能大都恢復(fù)正常

治療措施①治療甲亢：PTU、無機(jī)碘劑、β受體阻滯劑②對(duì)抗甲狀腺藥物有禁忌證的患者亦可選用131I放射治療或手術(shù)治療③停用一切損傷肝臟的藥物④積極預(yù)防和治療甲亢合并癥：如心功能不全、感染、甲亢危象等⑤護(hù)肝治療：充分休息，加強(qiáng)營(yíng)養(yǎng)，選用維生素、氨基酸、能量合劑

治療方案忌碘飲食，休息PTU100mgbid普萘洛爾10mgtid半月復(fù)查肝功能+血常規(guī)血常規(guī)正常WBC:5.1*1012/L；N55.3%；Hb：111g/L；PLT:284*109/L

肝功能ALT：168IU/L（0-46）；AST：117IU/L（0-46）；TBIL：27.4μmol/L（5.1~28.0）；DBIL：11.1μmol/L（0~10ALP130IU/L（40~150）；r-GT21IU/L（0~50）；白蛋白38.4g/L（35~55）一月復(fù)查甲狀腺藥物與肝損害

臨床表現(xiàn)根據(jù)損害程度不同可表現(xiàn)為：(1)亞臨床肝損害：發(fā)生率高達(dá)30％，僅有肝功能異常，多為輕度(平均ALT升高幅度為正常上限的3倍以內(nèi))，持續(xù)時(shí)間較短(2)顯著肝損害：發(fā)生率低，有報(bào)道低于0.5％

臨床表現(xiàn)抗甲狀腺藥物引起的肝損害多見于用藥后3個(gè)月內(nèi)患者癥狀無特異性，常有厭食、惡心、嘔吐、右上腹痛、黃疸實(shí)驗(yàn)室檢查肝功能持續(xù)明顯異常，并進(jìn)行性加重肝穿刺病理顯示匯管區(qū)不同程度的肝細(xì)胞壞死，肝內(nèi)淤膽，嚴(yán)重者可有大片壞死。

臨床表現(xiàn)PTU致肝損害以不同程度的肝細(xì)胞壞死為主，表現(xiàn)為轉(zhuǎn)氨酶升高;重者可表現(xiàn)為肝臟重度炎性反應(yīng)和壞死MMI致肝損害以肝內(nèi)淤膽為主，即肝細(xì)胞和(或)膽小管淤膽，主要表現(xiàn)為膽紅素升高M(jìn)MI起的肝損害出現(xiàn)臨床癥狀的潛伏期較PTU長(zhǎng)MMI引起的膽紅素升高，在停藥和通過同位素或手術(shù)治療甲亢后并不能馬上恢復(fù)，一般在8-12周后開始改善

發(fā)病機(jī)制確切機(jī)制尚不清。與機(jī)體的異質(zhì)性反應(yīng)有關(guān)，免疫介導(dǎo)的肝細(xì)胞損傷或變態(tài)反應(yīng)可能在起重要作用。藥物誘導(dǎo)的淋巴細(xì)胞轉(zhuǎn)化試驗(yàn)，可確定機(jī)體對(duì)特定藥物的過敏反應(yīng)藥物重新使用時(shí)可在較小的劑量、較短的時(shí)間內(nèi)發(fā)生肝損害合并全身過敏反應(yīng)大多肝損害與藥物劑量無關(guān)

國(guó)外內(nèi)分泌學(xué)分冊(cè)調(diào)整治療方案停PTU普萘洛爾10mgtid天晴甘平150mgtid利加隆70mgtid復(fù)查甲狀腺功能FT3：6.20pg/mL（1.8-4.6）FT4：5.3ng/dL（0.93-1.7）TSH：0.043μIU/mL（0.27-4.2）肝功能ALT：133U/L（0-46）；AST：104U/L（0-46）；余均在正常范圍內(nèi)；繼續(xù)保肝治療：天晴甘平150mgtid利加隆70mgtid二周復(fù)查下一步治療？同位素？繼續(xù)保肝后，換MMI?治療方案同位素治療普萘洛爾10mgtid天晴甘平150mgtid利加隆140mgtid

肝功能ALT：51.0U/L（0-46）；AST：34.0U/L（0-46）；余均在正常范圍內(nèi)血常規(guī)正常WBC:5.02*1012, N57.7%；Hb：113g/L；PLT:217*109出院二周復(fù)查ClinicalandMolecularHepatology2014;20:237-248

ClinicalandMolecularHepatology2014;20:237-248

ClinicalandMolecularHepatology2014;20:237-248

丙硫氧嘧啶和甲硫咪唑用于甲亢治療臨床療效與安全性對(duì)比P＜0.01ToxicologicPathology,00:1-14,2013

Thiamazole(mg/D)TB(μmol/L)(N:0-17)DB(μmol/L)(N:0-4)Γ-GT(IU/L)(N:8-61)AKP(IU/L)(N:39-117)AST(IU/L)(N:4-37)ALT(IU/L)(N:4-50)2013611448140029032520176129483434352451-164122421516324465---363398242358Graves'diseaseandliverabnormalities:Antithyroiddrugsarenottheonlyfactorsinvolved!

ElsevierMassonSAS.January2015

顯著肝損害停藥后的治療(1)肝損害的治療：全身支持療法及保肝治療。

短期應(yīng)用激素治療、肝移植治療(2)甲亢的治療：抗甲狀腺藥物之間可能存在交叉過敏反應(yīng)，一般不主張換用另一種藥物，應(yīng)選擇放射性碘治療或手術(shù)治療。

使用β受體阻滯劑改善甲亢癥狀

使用抗甲狀藥物時(shí)應(yīng)注意(1)藥物劑量：通常起始劑量為PTU300mg/d，甲巰咪唑30mg/d，也有主張甲巰咪唑更小劑量者，如15mg/d(2)監(jiān)測(cè)肝功能：開始治療的3個(gè)月內(nèi)每4—6周監(jiān)測(cè)肝功能，輕度肝功能異常者要每2周監(jiān)測(cè)一次，出現(xiàn)厭食、黃疽等類似肝炎癥狀，應(yīng)立即就醫(yī)

合理選用保肝藥物常見保肝藥物分類抗炎類藥物肝細(xì)胞膜修復(fù)保護(hù)劑抗氧化類藥物解毒類藥物利膽類藥物代表藥物：多烯磷脂酰膽堿代表藥物：谷胱甘肽、N-乙酰半胱氨酸代表藥物：S-腺苷蛋氨酸、熊脫氧膽酸代表藥物：水飛薊素類代表藥物：甘草酸二銨腸溶膠囊、異甘草酸鎂、

復(fù)方甘草酸苷代表藥物保肝藥物分類中華醫(yī)學(xué)會(huì)感染病學(xué)分會(huì)肝臟炎癥及其防治專家共識(shí)專家委員會(huì).中華肝臟病雜志.2014;22(1):95-104.甘草酸:強(qiáng)效抗炎保肝天晴甘平磷脂:修復(fù)肝細(xì)胞膜甘草酸結(jié)合磷脂，讓