GMP環(huán)境下液相色譜儀管理風險的識別和控制

MIRABLEGMP環(huán)境下液相色譜儀管理風險的識別和控制馬義嶺邁本醫(yī)藥科技

總經(jīng)理/上海允咨

首席顧問ISPE

C&Q講師北京化工大學

&沈陽藥科大學

顧問教授允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會國內(nèi)外法規(guī)中的液相色譜法和應用趨勢1從警告信看GMP環(huán)境下液相色譜設(shè)備管理的風險點2基于風險的液相色譜儀管理要素3OMCL液相色譜儀驗證指南應用案例4允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會高效液相色譜系統(tǒng)如何工作？流動相-泵-進樣器-色譜柱-檢測器-色譜數(shù)據(jù)系統(tǒng)3/75讀書會允咨讀允咨 書會咨讀書會 允高效液相色譜法在藥典中的應用表3-8

<<中國藥典>>2015

年版HPLC

方法收載情況一部(藥材及中成藥部分)品種收載的HPLC

方法有689

種(占27%)二部(化學藥品部分)收載HPLC法的品種最多(

占74%)4/98三部(生物和l

品部分)收載HPLC

法的品種較多(占49%）4/75允咨讀書會允咨讀書會允書會

咨讀《中國藥典》2020年版 第四部第四部凡例通用技術(shù)要求通則0500

色譜法0512

高效液相色譜法指導原則藥用輔料通則0500系列項下色譜法相關(guān)通則11個；5/98HPLC法用于藥品鑒別、雜質(zhì)檢查、溶??度、釋放度、含量均勻度及含量測定等。5/75允咨讀書會允咨讀書會允書會

咨讀《中國藥典》2020年版 第四部0512 高效液相色譜法1 . 對儀器的一般要求和色譜條件高效液相色譜儀由高壓輸液泵、進樣器、色譜柱、檢測器、積分儀或數(shù)據(jù)處理系

統(tǒng)組成。色譜柱內(nèi)徑一般為2.1-4.6nm，

填充劑粒徑約為2-10Mm。超高效液相色譜儀是耐超高壓、小進樣量、低死體積、高靈敏度檢測的高效液相色譜儀。6/756/98允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會審計和FDA警告信中常見的缺陷連接到?jīng)]有服務器的計算機獨立設(shè)備，缺乏控制、審計追蹤以及防止分析人員或其他人員刪除數(shù)據(jù)等完整數(shù)據(jù)保留的能力未適當選擇全部的必要功能計算機或存儲設(shè)備配置不當，可能導致數(shù)據(jù)復制或偽造缺乏質(zhì)量部門監(jiān)督驗證錯誤儀器：7/75允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會數(shù)據(jù)處理未經(jīng)過驗證數(shù)據(jù)計算未經(jīng)過驗證不符合Part

11或未確認軟件升級后與舊文件不兼容不正確的網(wǎng)絡(luò)映射會導致數(shù)據(jù)傳輸丟失云系統(tǒng)未驗證數(shù)據(jù)傳輸和數(shù)據(jù)丟失商用軟件：審計和FDA警告信中常見的缺陷8/75允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會NMPA《藥品記錄與數(shù)據(jù)管理要求（試行）》9/75第二十一條采用電子記錄的計算機（化）系統(tǒng)至少應當滿足以下功能要求：（一）保證記錄時間與系統(tǒng)時間的真實性、準確性和一致性；（二）能夠顯示電子記錄的所有數(shù)據(jù)，生成的數(shù)據(jù)可以閱讀并能夠打??；（三）系統(tǒng)生成的數(shù)據(jù)應當定期備份，備份與恢復流程必須經(jīng)過驗證，數(shù)據(jù)的備份與刪除應有相應記錄；（四）系統(tǒng)變更、升級或退役，應當采取措施保證原系統(tǒng)數(shù)據(jù)在規(guī)定的保存期限內(nèi)能夠進行查閱與追溯。第二十二條電子記錄應當實現(xiàn)操作權(quán)限與用戶登錄管理，至少包括：（一）建立操作與系統(tǒng)管理的不同權(quán)限，業(yè)務流程負責人的用戶權(quán)限應當與承擔的職責相匹配，不得賦予其系統(tǒng)（包括操作系統(tǒng)、應用程序、數(shù)據(jù)庫等）管理員的權(quán)限；（二）具備用戶權(quán)限設(shè)置與分配功能，能夠?qū)?quán)限修改進行跟蹤與查詢；（三）確保登錄用戶的唯一性與可追溯性，當采用電子簽名時，應當符合《中華人民共和國電子簽名法》的相關(guān)規(guī)定；（四）應當記錄對系統(tǒng)操作的相關(guān)信息，至少包括操作者、操作時間、操作過程、操作原因；數(shù)據(jù)的產(chǎn)生、修改、刪除、再處理、重新命名、轉(zhuǎn)移；對計算機（化）系統(tǒng)的設(shè)置、配置、參數(shù)及時間戳的變更或修改。2020年6月24日發(fā)布2020年12月1日實施允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會色譜儀器合規(guī)管理的風險點和關(guān)注點10/75驗證儀器性能符合測試要求維護儀器持續(xù)符合性校準儀器準確精密符合測試要求數(shù)據(jù)完整性檢驗數(shù)據(jù)的ALCOA變更儀器的持續(xù)符合性電子數(shù)據(jù)管理檢驗數(shù)據(jù)的ALCOA允咨讀書會允咨讀書允咨讀書會校準變更數(shù)據(jù)完整性會確認和驗證維護11/7511/75允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會確定樣品分析的準確性質(zhì)量控制檢驗系統(tǒng)適用性試驗確定系統(tǒng)運行能夠達到預期目標證明分析方法能夠達到分析目的分析方法驗證證明儀器滿足預期用途分析儀器確認12/7511/75USP<1058>-

數(shù)據(jù)質(zhì)量影響因素金字塔分析儀器確認的重要性允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會USP

42 《1058》AnalyticalInstrument

Qualification分析儀器確認ISPE

GAMP

GPGARisk-BasedApproachtoGxP

CompliantLaboratory

ComputerizedSystems(Second

Edition)基于風險的GxP實驗室計算機化系統(tǒng)OMCL Qualificationof

Equipment–CoreDocument

設(shè)備確認核心文件分析儀器確認相關(guān)指南13/75允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會軟件驗證14/7514/75A 計算機服務器和/或虛擬系統(tǒng)的確認要素：證實服務器滿足使用，并且能夠支持軟件運行的環(huán)境符合相關(guān)法規(guī)為系統(tǒng)分配一個唯一的標識號將服務器安裝在安全的環(huán)境中限制對服務器物理位置的訪問記錄操作系統(tǒng)詳細信息和版本號確認服務器滿足預期用途及其防止誤用的控制措施映射網(wǎng)絡(luò)并執(zhí)行功能測試定義更新應用程序、操作系統(tǒng)和殺毒軟件的周期適當?shù)乜刂七h程訪問(例如，維護或系統(tǒng)升級)允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會軟件驗證15/7514/75B

儀器操作的商用現(xiàn)成軟件驗證(COTS)確認要素：在預期使用的現(xiàn)場環(huán)境下進行驗證；驗證包括驗證和/或?qū)徍斯淘诮桓盾浖斑M行了充分的測試。供應商在供貨前已經(jīng)進行了充分的測試軟件在分析、數(shù)據(jù)獲取、處理、報告、跟蹤和安全方面的預期功能軟件名稱、配置和版本號審計追蹤功能用于計算的算法的邏輯/基礎(chǔ)(例如，USP尾隨、ASTM峰值軟件常用的統(tǒng)計計算(如均值、標準差、%相對標準差)，以及人工計算的復雜統(tǒng)計(如殘差、回歸、斜率)，并與軟件值進行比較計算機、服務器和兩者之間的接口的數(shù)據(jù)傳輸檢查允會允書

咨讀書會

咨讀允咨會

讀書色譜儀器的數(shù)據(jù)完整性管理2020年

4月WHO

TRS1025 藥物制劑規(guī)范附件4：良好色譜規(guī)范16/75<良好色譜規(guī)范>

由WHO的專家委員會，2020年在WHO官方網(wǎng)站發(fā)布TRS

1025（藥物制劑規(guī)范）作為附件4發(fā)布。是主要針對QC實驗室色譜分析相關(guān)方法和數(shù)據(jù)管理的指南目的是為了使檢測結(jié)果符合ALCOA+原則。WHO

TRS

1025 Annex4

良好色譜規(guī)范允咨讀書會17/75允咨讀書會允咨讀書會WHO《良好色譜規(guī)范》03

CHROMATOGRAPHIC

SYSTEMS色譜系統(tǒng)色譜系統(tǒng)應符合法規(guī)和

GXP要求。其中應包括例如確保根據(jù)ALCOA+原則獲得、處理和

存貯數(shù)據(jù)。供應商的選擇和供應商確認應確保硬件和軟件適合其既定用途。購買方和供應商之間應有有效協(xié)議說明雙方職責，以及售后服務內(nèi)容。所選擇、安裝和確認的色譜系統(tǒng)應適合于其既定用途。放置系統(tǒng)的系統(tǒng)應適合支持其性能。其中包括例如該區(qū)域溫度和相對濕度的控制。色譜儀器的數(shù)據(jù)完整性管理允咨讀書會18/75允咨讀書會允咨讀書會WHO《良好色譜規(guī)范》05 Access

and

privileges

訪問與權(quán)限應有標準操作程序（SOP）規(guī)定色譜系統(tǒng)用戶組和用戶的創(chuàng)建與刪除，寫明配置給每個

用戶的相關(guān)權(quán)限。應保存記錄。.應維護一份用戶組和用戶最新清單。每個組內(nèi)的用戶應有適當資質(zhì)可承擔指定的職責和權(quán)限。必要時，為用戶組或用戶授予的權(quán)限應有理由支持。書面程序中所反映的用戶組、用戶及其權(quán)限應與電子設(shè)置的權(quán)限相一致。管理者訪問權(quán)限不應授予系統(tǒng)的其它用戶色譜儀器的數(shù)據(jù)完整性管理允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會用戶權(quán)限示例

–

管理類

(1)紅綠藍管理員存檔并移除樣品/項目存檔查看審計追蹤系統(tǒng)審計記錄存檔清除/還原離線系統(tǒng)審計追蹤清除/還原離線項目/樣品檔案還原自動歸檔的項目淺復制粘貼鎖定通道解鎖通道修改自定義字段創(chuàng)建自定義字段刪除自定義字段鎖定自定義字段解鎖自定義字段修改缺省字符串創(chuàng)建缺省字符串刪除缺省字符串修改樣品板類型創(chuàng)建樣品板類型刪除樣品板類型修改系統(tǒng)策略修改任何項目備份項目危險性允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會創(chuàng)建項目在根節(jié)點創(chuàng)建項目刪除項目還原項目改變父項目鎖定項目解鎖項目改變項目所有者改變項目配額創(chuàng)建項目路徑改變項目路徑指定項目路徑查看多重項目修改用戶為用戶指定用戶類型創(chuàng)建用戶刪除用戶修改用戶類型創(chuàng)建用戶類型刪除用戶類型修改用戶組創(chuàng)建用戶組刪除用戶組允許

FAT

項目淺副本在

'查看'

中查看

'定量峰'

字段允許在

'查看'

中校正和定量修改自定義時區(qū)列表運行

Empower

AQT用戶權(quán)限示例

–

管理類

(2)紅綠藍危險性允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會OMCL

Network歐洲官方藥物控制實驗室聯(lián)盟簡介在歐洲，各國官方藥品質(zhì)量控制實驗室（OfficialMedicineControl

Laboratory，OMCL）是獨立于藥品生產(chǎn)企業(yè)的一個公共機構(gòu)，只為藥品監(jiān)管機構(gòu)進行實驗室檢驗活動，包括藥品注冊審批檢驗和上市后質(zhì)量監(jiān)督檢驗，以保護病人和動物的健康。歐盟委員會和歐洲理事會于1994年5月26日發(fā)起成立歐洲官方藥品質(zhì)量控制實驗室聯(lián)盟

（Official

Medicines

Control

Laboratories

Network，OMCL

Network），將歐盟各國的官方藥品質(zhì)量控制實驗室形成一個合作組織，該聯(lián)盟的英文簡稱也叫GEON（theGeneralEuropeanOMCL

Network）。1995年，聯(lián)盟的秘書處開始設(shè)在歐洲藥品健康管理局（European

Directorate

for

the

Quality

of

Medicines，EDQM），由EDQM負責GEON的組織管理和日常工作。官方藥物控制實驗室，負責質(zhì)量標準、樣品檢驗、對照品/標準品21/7521/98允咨讀書會允咨讀書會允咨會

讀書儀器確認核心文件-簡介最新版本文件于2018.09.01開始執(zhí)行，目的是在OMCL聯(lián)盟中統(tǒng)一解釋和應用ISO/IEC

17025要求；滿足ISO/IEC

17025的要求：實驗室應能配置正確開展實驗室活動所需的設(shè)備。特別是，應制定、審查和調(diào)整校準計劃，包括中間檢查，以保持對校準狀態(tài)的信心。四個級別的設(shè)備確認本文件包含了通用介紹及對一級和二級確認，可以適用于所有類型的儀器；三級和四級確認要求包含在單獨的儀器相關(guān)附件中；如果設(shè)備確認是由制造商或外部服務供應商完成的，OMCL有責任確保其符合本指南和設(shè)備專用附件中規(guī)定的要求可以使用其他來源的儀器、材料和試劑，只要它們符合這些文件中規(guī)定的必要標準，并在其22具/98

體活動框架內(nèi)適當滿足有關(guān)實驗室的需要。22/75允咨讀書會允咨讀書會允咨讀書會核心文件-第一級

儀器和供應商的選擇23/75允咨讀書會24/75允咨讀書會允咨讀書會核心文件-第二級

安裝和放行使用當接收到儀器時，OMCL應檢查其狀況和訂單的執(zhí)行情況，并監(jiān)控在選定環(huán)境中的安裝過程。這包括啟動檢查和滿足（至少）三級要求的全面確認（通常由供應商進行）。放行使用應由有資質(zhì)人員授權(quán)，以驗證設(shè)備符合要求。此決定可能基于供應商提供的文件。表二給出了記錄儀器安裝和使用放行以及所作決定的示例清單。允咨讀書會25/75允咨讀書會允咨讀書會第三級

定期和主動的儀器檢查當儀器安裝或移動到新環(huán)境中，或在重大維修或維護操作后，應根據(jù)規(guī)定的程序進行一系列校準/檢查，以保持對設(shè)備性能的信心。除非設(shè)備專用附件中有規(guī)定，否則定期檢查的頻率應基于預定義的標準并記錄在案；如果進行了調(diào)整，則應提供合理的科學理由并記錄在案。第四級 在用儀器檢查在儀器的日常使用過程中，應根據(jù)規(guī)定的程序（如特定分析方法、歐洲藥典通則、專論或生產(chǎn)注冊文件）進行一系列校準/檢查，以保持對設(shè)備性能和符合系統(tǒng)適用性標準的信心。在OMCLs執(zhí)行常規(guī)測試（例如疫苗和血液制品的批放行）的情況下，控制圖的使用可以提供關(guān)于設(shè)備性能的補充信息，在這種情況下也可以使用這些信息。26/75允咨讀書會讀

允