腫瘤靶向制劑簡介

臨床藥學(xué)：段繼洪分子靶向抗腫瘤藥物簡介moleculartargetedcancertherapy腫瘤的治療腫瘤的十大特征和生長的驅(qū)動力腫瘤的治療手段抗腫瘤藥物分類分子靶向藥物-酪氨酸激酶抑制劑藥劑科臨床藥學(xué)腫瘤的十大特征Ref:Hanahan,D.&Weinberg,R.A.Cell144,646-674

(2011).持續(xù)增殖信號逃避抑生長的因子免疫抑制無限復(fù)制能力腫瘤促發(fā)的炎癥侵襲和遷移促進(jìn)血管新生基因組不穩(wěn)定、易突變抗凋亡細(xì)胞能量調(diào)控異常藥劑科臨床藥學(xué)1持續(xù)增殖抗凋亡易突變遷移能力……腫瘤細(xì)胞微血管提供遷移途徑生長環(huán)境（基質(zhì)細(xì)胞）2微血管提供營養(yǎng)免疫抑制……腫瘤微環(huán)境腫瘤生長的驅(qū)動力藥劑科臨床藥學(xué)腫瘤的治療手段手術(shù)12放療3藥物治療藥劑科臨床藥學(xué)抗腫瘤藥物的分類細(xì)胞毒抗腫瘤藥物分子靶向藥物激素類、生物反應(yīng)調(diào)節(jié)劑抗腫瘤輔助用藥Ref：孫燕.

循證醫(yī)學(xué)

4,

190-191

(2004).藥劑科臨床藥學(xué)細(xì)胞毒抗腫瘤藥物的分類作用于DNA化學(xué)結(jié)構(gòu)的藥物烷化劑和氮芥類(如氮芥等)鉑類化合物(如順鉑等)絲裂霉素影響核酸合成的藥物甲氨喋呤、5-Fu、卡培他濱、6-巰基嘌呤吉西他濱(健擇)等作用于核酸轉(zhuǎn)錄的藥物放線菌素D、阿霉素等DNA復(fù)制的拓?fù)洚悩?gòu)酶1抑制劑依立替康、拓?fù)涮婵?、羥基喜樹堿等干擾微管蛋白合成的藥物紫杉醇、長春花堿等其他細(xì)胞毒藥門冬酰胺酶主要抑制蛋白質(zhì)的合成細(xì)胞毒抗腫瘤藥物分類Ref：孫燕.

循證醫(yī)學(xué)

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(2004).藥劑科臨床藥學(xué)細(xì)胞毒抗腫瘤藥物對正常細(xì)胞也有殺傷作用細(xì)胞毒藥物在殺傷腫瘤細(xì)胞的同時，對分裂速度較快的正常細(xì)胞（如：淋巴細(xì)胞、粘膜上皮細(xì)胞、生殖細(xì)胞等）也會產(chǎn)生殺傷作用，引起強(qiáng)的副作用。藥劑科臨床藥學(xué)分子靶向藥物選擇性殺傷腫瘤細(xì)胞細(xì)胞毒類治療藥物靶向性差，對正常細(xì)胞和腫瘤細(xì)胞均有毒性，副作用大療效/毒性比低易產(chǎn)生耐藥個體化治療較難實(shí)施分子靶向藥物高選擇性，高特異性，靶向異常信號靶點(diǎn)，對正常細(xì)胞影響低療效/毒性比高非細(xì)胞毒性，副作用小個體化治療易于實(shí)施Louis

Goodman和Alfred

Gilman使用氮芥治療霍奇金淋巴瘤，首次證明化療可以抑制腫瘤進(jìn)展19421958RoyHertz和MinChiu

Li使用甲氨蝶呤治療絨膜癌，這是第一個被化療藥物治愈的實(shí)體腫瘤美國FDA批準(zhǔn)了烷化劑環(huán)磷酰胺上市19591972Emil

Frei和同事發(fā)現(xiàn)骨肉瘤患者手術(shù)后繼續(xù)接受化療可以提高治愈率，開創(chuàng)了輔助化療的新篇章美國FDA批準(zhǔn)順鉑治療卵巢癌，隨后發(fā)現(xiàn)順鉑對多種瘤種有治療作用19781992美國FDA批準(zhǔn)紫杉醇上市，紫杉醇后期被發(fā)現(xiàn)對多種腫瘤有治療效果基于Brian

Druker

開展的研究，美國FDA批準(zhǔn)格列衛(wèi)（伊馬替尼）治療慢性粒細(xì)胞白血病，開創(chuàng)了腫瘤靶向治療的先河20012003-20042003年美國FDA批準(zhǔn)吉非替尼上市2004年美國FDA批準(zhǔn)厄洛替尼上市Ref:B.A.Chabner,T.G.Roberts,Chemotherapyandthewaroncancer,NatRevCancer,5(2005)

65-72.藥劑科臨床藥學(xué)分子靶向的研發(fā)歷程分子靶向藥物的分類單克隆抗體酪氨酸激酶抑制劑（TKI）抗原結(jié)合位點(diǎn)可變區(qū)不可變區(qū)鉸鏈區(qū)伊馬替尼藥劑科臨床藥學(xué)酪氨酸激酶（Tyrosine

Kinase）PPPPPPPPPPPP細(xì)胞質(zhì)激酶位點(diǎn)信號分子受體酪氨酸激酶細(xì)胞膜外無活性形式 2.

激酶位點(diǎn)被激活 3.

酪氨酸被磷酸化

4.

下游蛋白與磷酸化的活性位點(diǎn)結(jié)合活性形式 下游信號通路激活至少50％的原癌基因和癌基因產(chǎn)物都是酪氨酸激酶。酪氨酸激酶與配體結(jié)合后，下游信號通路被激活，調(diào)節(jié)腫瘤的生長、遷移和血管新生。1.信號分子結(jié)合藥劑科臨床藥學(xué)酪氨酸激酶激活后下游信號通路藥劑科臨床藥學(xué)血管新生與腫瘤生長緊密相關(guān)血管新生指在已存在的毛細(xì)血管的基礎(chǔ)上形成新的血管的過程。腫瘤細(xì)胞若要生存，就須依賴毛細(xì)血管獲得生長所需的氧氣和營養(yǎng)物質(zhì)。1971年，Judah

Folkman博士提出設(shè)想：如果切斷腫瘤的血液供應(yīng)，腫瘤的生長會被抑制。1989年，Napolene

Ferra博士首次分離并鑒定第一種促進(jìn)血管新生的因子VEGF。2004年，抑制血管新生抗體貝伐單抗（阿瓦斯?。┇@批上市。Ref：Ferrara,N.&Adamis,A.P.Naturereviews.Drugdiscovery15,385-403

(2016).藥劑科臨床藥學(xué)配體-受體主要功能中文名稱英文縮寫受體血管內(nèi)皮生長因子VEGFVEGFR促進(jìn)血管新生、內(nèi)皮細(xì)胞生長、促進(jìn)血管的通透性成纖維細(xì)胞生長因子FGFFGFR促進(jìn)內(nèi)皮細(xì)胞、平滑肌細(xì)胞和成纖維細(xì)胞的生長和分化血小板衍生生長因子PDGFPDGFR促進(jìn)細(xì)胞生長和存活、血管新生、募集周細(xì)胞調(diào)控血管新生的“三套馬車“11藥劑科臨床藥學(xué)VEGFRPDGFRFGFR細(xì)胞膜細(xì)胞內(nèi)細(xì)胞外PPPPPP細(xì)胞調(diào)控血管新生的酪氨酸激酶：VEGFR、PDGFR、FGFRMAPK/ERK信號通路PI3K-AKT信號通路VEGFPDGFFGF血管新生VEGFR、PDGFR、FGFR是調(diào)節(jié)血管新生的三個酪氨酸激酶。靶向的酪氨酸激酶受體代表藥物VEGFR阿帕替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼、舒尼替尼EGFR（ErbB1）吉非替尼、厄洛替尼、阿法替尼、

azd9291、西妥昔單抗、帕尼單抗、azd3759HER-2/neu(ErbB2)阿法替尼、曲妥珠單抗PDGFR瑞戈非尼、舒尼替尼FGFR3瑞戈非尼C-Kit舒尼替尼、索拉菲尼、瑞戈非尼FLT-3索拉菲尼、舒尼替尼RET索拉菲尼、瑞戈非尼、舒尼替尼c-Met克唑替尼作為抗腫瘤靶點(diǎn)的酪氨酸激酶已有超過20個不同家族的受體型酪氨酸激酶被作為靶標(biāo)進(jìn)行抗腫瘤藥物篩選。常見靶點(diǎn)有：表皮生長因子受體(EGFR)、血管內(nèi)皮細(xì)胞生長因子受體(VEGFR)、血小板衍生生長因子受體(PDGFR)、成纖維細(xì)胞生長因子受體(FGFR)、C-Kit等。藥劑科臨床藥學(xué)EGFR突變亞型DEL19及21L858R的患者（EGFR突變的90%）對于罕見或雙突變的患者（10%左右）對于T790M突變患者20外顯子插入（除外A763、Y764插入FQEA）一線阿法替尼、厄洛替尼、吉非替尼、埃克替尼阿法替尼。其中20外顯子插入FQEA的患者，一線治療可選擇厄洛替尼或吉非替尼奧希替尼雙藥化療±貝伐珠單抗或參與臨床試驗(yàn)二線T790M陽性，選擇奧希替尼；雙藥化療±貝伐珠單抗單藥化療±貝伐珠單抗T790M陰性，選擇雙藥化療±貝伐珠單抗

三線單藥化療±貝伐珠單抗肺癌靶向制劑治療原則不同靶向藥對不同EGFR突變和EGFR野生型的IC50值，IC50即半數(shù)抑制濃度，代表抑制50%細(xì)胞所需要的藥物濃度，數(shù)值越小抑制力越強(qiáng)。EGFR基因突變位點(diǎn)常見病種靶向制劑總結(jié)藥劑科臨床藥學(xué)病種需要檢測靶點(diǎn)的藥物靶點(diǎn)無需檢測靶點(diǎn)的藥物肺癌吉非替尼EGFR貝伐單抗厄洛替尼重組人血管內(nèi)皮抑制素?？颂婺岚擦_替尼阿法替尼

克唑替尼ALK

奧西替尼EGFR-T790M

納武利尤單抗EGFR、ALK陰性

肝癌

索拉非尼瑞戈非尼胃癌