心臟淀粉樣變性與猝死

CardiacAmyloidosisandSuddendeath心臟淀粉樣變性概述輕鏈淀粉樣變是一種罕見的疾病，據(jù)報道發(fā)病率為每年5.1-12.8/百萬人。淀粉樣變中，98%的患者為漿細胞腫瘤，5-15%的患者同時診斷為多發(fā)性骨髓瘤。AL淀粉樣變可能有輕微或嚴重的心臟損害，50%的患者顯示心臟淀粉樣變。診斷依賴于癥狀(疲勞、勞力性呼吸困難、端坐呼吸、心悸和暈厥)、體格檢查(二尖瓣或三尖瓣反流)、實驗室檢查(BNP>400pg/mL和高免疫球蛋白水平)和影像學檢查。心電圖(EKG)的發(fā)現(xiàn)包括高達50%的患者出現(xiàn)四肢非特異性低電壓導聯(lián)，但患者可能出現(xiàn)左束或右束支傳導阻滯和偽梗死q波。NatRevCardiol2015;12:91-102Circulation2012;126:178-182可溶性前體蛋白----------不可溶多聚體-----破壞正常器官的結(jié)構(gòu)和功能-------一系列的臨床癥狀以下情況應考慮心臟淀粉樣變性:-保留射血分數(shù)的心力衰竭;-不明原因的左心室肥大;-傳統(tǒng)治療難以治愈的心力衰竭錯誤（異常）折疊NethHeartJ(2019)27:525–536心臟淀粉樣變性概述心臟淀粉樣變性診斷相關(guān)低電壓心電圖通常是心力衰竭的前兆，在超聲心動圖左心室壁厚度明顯增加之前可能出現(xiàn)。經(jīng)胸超聲心動圖是診斷心臟淀粉樣變的非侵入性檢查的選擇。結(jié)果是高射血分數(shù)的舒張功能不全和左心室壁厚度增加。心血管磁共振成像：CMR對于包括AL淀粉樣變性心肌病在內(nèi)的淀粉樣變性心肌病患者診斷均有極高靈敏度和特異度，尤其是CMR釓/gá/顯像技術(shù)顯示心肌彌漫性或心內(nèi)膜下延遲強化。心臟活組織檢查是診斷的金標準AmJCardiol2011;108:591-598JACCCardiovascImaging2010;3:155-164F-florbetabenPET/CT可準確檢測MM患者全身淀粉樣蛋白沉積。F-florbetabenPET/CT在心臟、胃和舌頭特別有用，但在食道、肝臟和結(jié)腸的價值有限。F-florbetabenPET/CT可提供器官受累的臨床信息，未來可替代病理檢查用于淀粉樣變的診斷心臟淀粉樣變性分期及預后心臟淀粉樣變性治療一般治療：避免使用地高辛和鈣拮抗劑：心臟淀粉樣變性心衰患者對常規(guī)心衰用藥耐受性差；地高辛和鈣拮抗劑會增加局部毒性風險，應避免使用；限鈉和利尿仍是主要手段。β受體阻滯劑是有害的，因為它們會降低心率，而心率是這種疾病中維持心輸出量的唯一機制;ACEI可能加重自主神經(jīng)功能障礙--直立性低血壓。ICD對心臟淀粉樣變性的益處尚不清楚，因為只有少數(shù)報道成功地將其用于心臟淀粉樣變性患者。病因治療：AL型一線治療為化學治療，極少部分患者有自體干細胞移植(ASCT)的機會。化療的目的是盡快達到血液學完全反應或良好的部分反應。ASCT條件：(1)NT—proBNP<5000ng／L且TnT<0.06ug／mL；(2)年齡<65歲；(3)未透析患者腎小球濾過率估算值>50ml(min·1.73m2)；(4)NYHA分級<3級、射血分數(shù)>45％、立位收縮壓>90mmHg；(5)肺CO擴散能力>50％。淀粉樣變性自體移植在ASCT最開始應用于AL患者的年代，TRM高達43%，反映了多器官衰竭、心源性猝死、胃腸道出血和敗血癥的風險。在過去的二十年中，得益于嚴格的患者篩選和日益豐富的移植經(jīng)驗的結(jié)合，使AL患者的TRM率顯著降低至7%。這也使得對ASCT有血液學應答的患者的5年、10年生存率達到80%和60%。ASCT尤其是早期進行ASCT，并不常應用于英國的AL患者。在英國，盡管可能有10-15%的患者符合條件，但只有不足5%的患者接受了ASCT。這與美國約1/3AL患者接受ASCT的情況形成鮮明對比。在1994年至2004年的10年間，全英國診斷AL的患者超過1500名，僅有92名接受了ASCT，而同期單在美國波士頓的一個移植中心就實施了421例ASCT。英國2003-2012年的一項研究表明，TRM的改善落后于美國（英國和美國的TRM率分別為6.8%和5%）BritishJournalofHaematology,2019，doi:10.1111/bjh.16143BritishJournalofHaematology,2019，doi:10.1111/bjh.16143本研究共納入264名患者。大多數(shù)患者在一線治療后進行ASCT（n=118，45%）。ASCT前最常用的方案是硼替佐米為主的方案（n=83，51.8%），其次是沙利度胺（n=58，36.3%）。TRM定義為從干細胞回輸?shù)娜掌陂_始100天內(nèi)出現(xiàn)的死亡。全部患者隊列的TRM為8.7%（n=23/264）。從診斷AL開始的中位OS為99個月（95%CI：87-118個月）。從ASCT開始的中位OS為87個月（95%CI：77-106個月）。自診斷開始，患者的5年、8年和10年OS率分別為74%（95%CI：67-79%），56%（95%CI：48-64%）和44%（95%CI：35–53%）ASCT后OS的預測因子：單因素分析顯示，以下因子能夠顯著預測生存（P＜0.05）：ECOG狀態(tài)評分為1及以上，Mayo分期為2期或3期，淀粉樣變性累及器官數(shù)，心臟受累，GI受累，肝臟受累，左心室肥厚（IVS），log-NT-proBNP，log-肌酐，ALP升高（＞129IU/L）以及ASCT前接受過兩線治療。多因素分析顯示OS的獨立預測因子為Mayo2期或3期（P=0.006，HR=5.49，95%CI：1.62-18.66），ALP異常（P=0.003，HR=6.96，95%CI：1.90-25.51）及體能狀態(tài)（P=0.030，HR=3.38，95%CI：1.12-10.20）。BritishJournalofHaematology,2019，doi:10.1111/bjh.16143心臟類淀粉樣變性患者，尤其是AL類淀粉樣變性患者的OHT（原位心臟移植）與移植心臟疾病進展的高風險相關(guān)，而且5年生存率僅為30%。相反，一個更可行的方法是HDM/SCT后緊接OHT；該方法的5年生存率為60%，與OHT治療的非淀粉樣心肌病相似，中位生存率為9.7年。心臟淀粉樣變性治療JHaematol.(2019)/10.1111/bjh.16198WorldJTransplant2016June24;6(2):380-3881992-2011年；22例λ，1例κ20/23死亡進行性淀粉樣變導致12例患者死亡；沒有淀粉樣變性進展的患者其死亡原因包括自體造血干細胞移植并發(fā)癥3例，移植后淋巴增生性疾病2例;其余死亡原因：急性排斥反應;心臟血管病變;轉(zhuǎn)移性黑色素瘤;骨髓增生異常綜合征;或其他7名對化療或自體造血干細胞移植達到完全血液反應的患者的中位生存期為10.8年，最長16.5年--仍然存活WorldJTransplant2016June24;6(2):380-388WorldJTransplant2016June24;6(2):380-388淀粉樣纖維降解的新療法（Emergingtherapiesforamyloidfibrildegradation）：目前正在進行幾項試驗，研究識別淀粉樣蛋白原纖維的抗體用于誘導吞噬的應用，包括抗淀粉樣蛋白抗體11-1F4(I期，NCT02245867)和血清淀粉樣蛋白P(SAP)抗體(I期，NCT01777243)，盡管一些安全性問題仍有待研究。另一種選擇是強力霉素，它對轉(zhuǎn)基因類淀粉樣變性小鼠和III期AL-CA患者的纖維生成有抑制作用，在一項小型回顧性研究中可提高生存率心臟淀粉樣變性治療心臟淀粉樣變性與猝死目前全球每年約有1700萬例心血管病相關(guān)死亡，其中心源性猝死占到25%，女性的心源性猝死率為1.40/10萬人年，男性為6.68/10萬人年。在對195例AL淀粉樣變患者的研究中，24小時動態(tài)心電圖顯示27%的晚期AL心臟淀粉樣變患者非持續(xù)性室性心動過速(VT)，死亡率為88%。QJM1998;91:141-157無心衰證據(jù)的淀粉樣變心臟猝死率估計為15%-23%淀粉樣變患者的猝死通常歸因于無脈電活動，繼發(fā)室性心律失常，但也可能由血栓栓塞并發(fā)癥或淀粉樣浸潤或自主神經(jīng)功能障礙繼發(fā)的慢速心律失常和傳導系統(tǒng)疾病引起。盡管治療方案取得了進展，但診斷后90天內(nèi)猝死的頻率仍為25%-30%。即使進行尸檢，猝死的比例(從2%到54%)仍然無法解釋。AmJCardiol1983;52:137-146HeartFailRev2015;20:155-162EurHeartJ2015;36:2793-2867心臟淀粉樣變性與猝死2015ESC（歐洲心臟病學會）室性心律失常管理和心臟性猝死預防指南平均夜間血氧飽和度降低（＜93%）相關(guān)的阻塞性睡眠呼吸暫停與最低夜間血氧飽和度（＜78%）均是獨立的心源性猝死風險因素（p=0.0001）。研究已證實室性心律失常存在晝夜模式，且睡眠過程（凌晨0點~6點）中心源性猝死率較高。發(fā)生持續(xù)性室性心律失常或預期良好功能狀態(tài)生存＞1年的輕鏈淀粉樣變性或遺傳性甲狀腺素運載蛋白淀粉樣變性患者考慮植入ICD。對于合并二度Ⅱ型房室阻滯、高度房室阻滯或三度房室阻滯的有癥狀和無癥狀的心臟淀粉樣變性患者，建議植入永久起搏器（Ⅰ，B）。心臟驟停后幸存的心臟淀粉樣變性患者，若預期壽命＞1年，建議植入ICD預防SCD（Ⅰ，C）。對于心臟淀粉樣變性患者，因地高辛的毒副作用較強，應謹慎使用（Ⅱb，C）。對于癥狀性房性心律失常的心臟淀粉樣變性患者，可以考慮口服索他洛爾、多菲利特或胺碘酮治療，或可考慮心臟消融治療（Ⅱb，C）2019年第40屆美國心律學會（HRS）在472例心臟淀粉樣變性患者和2360例傾向匹配的NICMs（非缺血性心肌病）患者中，心臟淀粉樣變患者的1年死亡率顯著高于NICMs患者（26.9%對11.3%，P<0.001）。JAHAresearch-article2020:9(18),e015699在對心臟淀粉樣變性患者的多變量分析中，有幾個因素與死亡率顯著相關(guān)：暈厥（HR，1.78；95%CI，1.22-2.59），室性心動過速（HR，1.65；95%CI，1.15-2.38），腦血管?。℉R，2.03；95%CI，1.28-3.23），糖尿?。℉R，1.55；95%CI，1.05-2.27），肌酐>2.5（HR，4.34；95%CI，2.72-6.93）。腎功能受損、暈厥、室性心動過速、腦血管疾病和糖尿病是心臟淀粉樣變性患者植入心律轉(zhuǎn)復除顫器后死亡的危險因素。JAHAresearch-article2020:9(18),e015699Europace(2020)0,1–8Therewere91subjectswithCA[meanage=71.2±10.2,female22.0%,49ALwithMayoStage2.9±1.0,41transthyretinamyloidosis(ATTR)。Over3.5±3.1years,6(26.1%)CA,and12(26.1%)non-CAsubjectsreceivedICDtherapies(P=0.71).PatientswithCAhadasignificantlyhighermortality(43.9%vs.17.4%,P=0.002)comparedwiththenon-CAgroup.TherewasnosignificantdifferenceinmortalitybetweenCApatientswhodidanddidnotreceiveanICD(39.0%vs.46.0%,P=0.59)FurtherstudyofICDisneeded可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）作為一種能同時反映炎癥、纖維化及心肌牽張力的新型生物標志物，可對心衰患者進行危險分層、預后評估及指導個體化治療。sST2會在哮喘、肺纖維化、類風濕性關(guān)節(jié)炎、膠原血管病、膿毒癥、創(chuàng)傷、惡性腫瘤等TH2免疫應答占主導地位的疾病中異常升高，故在其臨床應用時應注意是否合并上述這些疾病1?；趕ST2缺乏疾病特異性，sST2不適用于心衰的診斷。1.ExpertRevCardiovascTher,2015,13(9):1017-30可溶性生長刺激表達基因2蛋白（sST2）在一入組了346例急性心衰患者的研究中，入院時的sST2水平與患者的NYHA分級、LVEF、腎功能、B型利鈉肽（BNP）及C反應蛋白等均具有一定相關(guān)性。說明sST2與炎癥、血流動力學改變及腎功能不全等心衰病理生理學機制關(guān)系密切。在一個多變量COX回歸分析模型中，經(jīng)其他危險因素校正后，較高水平的sST2與明顯升高的1年死亡風險相關(guān)，且不受左室功能影響。因此，sST2對射血分數(shù)減低的心衰（HFrEF）與射血分數(shù)保留的心衰（HFpEF）患者均能進行危險分層與預后評估?？扇苄陨L刺激表達基因2蛋白（sST2）入院時測定基線水平的sST2除可用于急性心衰的預后評估外，動態(tài)檢測sST2水平還可用于急性心衰患者住院期間的療效評估，且更有效地進行預后評估。sST2具有較低生物變異率，與其他指標相比，更適用于檢測心衰病情，指導治療。Boiost等研究表明，短期迅速下降的