腎上腺疾?。涸l(fā)性醛固酮增多癥

腎上腺疾?。涸l(fā)性醛固酮增多癥1111醛固酮是什么？由腎上腺皮質(zhì)球狀帶細(xì)胞合成和分泌的一種鹽皮質(zhì)激素主要作用于腎臟遠(yuǎn)曲小管和腎皮質(zhì)集合管，增加對鈉離子的重吸收和促進(jìn)鉀離子的排泄，也作用于髓質(zhì)集合管，促進(jìn)氫離子的排泄，酸化尿液解剖位置腎上腺（glandulasuprarenalis）：長約5cm，寬約3cm，厚約1cm。通常左側(cè)腎上腺比右側(cè)的略大。左腎上腺較長，呈月牙形；右腎上腺較短，呈三角形皮質(zhì):約占腎上腺的80-90％。由外向內(nèi)可分為球狀帶、束狀帶和網(wǎng)狀帶三層髓質(zhì)：約占腎上腺的10-20％皮質(zhì)：球狀帶（zonaglomerulosa）：球狀帶細(xì)胞分泌鹽皮質(zhì)激素（mineralocorticoid），主要功能是調(diào)節(jié)水鹽代謝，維持體內(nèi)鈉鉀平衡，如醛固酮束狀帶（zonafasciculata）：主要功能是調(diào)節(jié)糖和蛋白質(zhì)的代謝，如氫化可的松網(wǎng)狀帶（zonareticularis）：分泌雄激素和少量雌激素

髓質(zhì)：髓質(zhì)細(xì)胞又稱嗜鉻細(xì)胞（chromaffincell），根據(jù)細(xì)胞內(nèi)含有顆粒不同髓質(zhì)細(xì)胞又可分為兩種：①腎上腺素細(xì)胞；②去甲腎上腺素細(xì)胞

腎上腺解剖結(jié)構(gòu)定義病理生理病因分類臨床表現(xiàn)篩查及確診方法治療本講內(nèi)容由于腎上腺皮質(zhì)分泌過多的醛固酮，導(dǎo)致體內(nèi)潴鈉排鉀，血容量增多、腎素-血管緊張素系統(tǒng)活性受抑制；主要臨床表現(xiàn)為高血壓伴（或不伴）低血鉀；醛固酮過多是導(dǎo)致心肌肥厚、心力衰竭和腎功能受損的危險(xiǎn)因素，與原發(fā)性高血壓相比，原醛癥患者心臟、腎臟等高血壓靶器官損害更嚴(yán)重定義患病率

回顧性或前瞻性研究：5-10%；國外資料：高血壓患者中患病率：1級1.99%2級8.02%3級13.2%難治性高血壓：17-23%

亞洲普通高血壓人群：5.0%2010年CSE：難治性高血壓7.1%（11省19個中心1656例）病因分類類型發(fā)病率腎上腺醛固酮瘤（APA）30%～35%特發(fā)性醛固酮增多癥（IHA）60%～66%糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥（GRA）2%原發(fā)性腎上腺皮質(zhì)增生（PAH）2%產(chǎn)生醛固酮的腎上腺癌、異位腫瘤1%WorldJHypertens.2015;5(2):14–27.doi:10.5494/wjh.v5.i2.14.病理及病理生理病理：腎上腺及腎臟腎上腺：腺瘤：多為單個腺瘤，直徑一般2.0cm左右，術(shù)中可見瘤體包膜完整，切面為金黃色均質(zhì)性；增生：雙側(cè)增生多見；腺癌：僅占1%，較腺瘤為大，直徑多在6cm以上。腎臟：主要病變?yōu)殚L期失鉀所致。嚴(yán)重者有小管壞死，以近曲小管明顯，常繼發(fā)腎盂腎炎。臨床表現(xiàn)高血壓：可早于低血鉀3-4年出現(xiàn)，大多數(shù)表現(xiàn)為緩慢發(fā)展的良性高血壓的經(jīng)過，但隨病程延長，血壓逐漸增高，尤以舒張壓明顯神經(jīng)肌肉功能障礙：肌無力或周期性麻痹（低血鉀）；感覺異常，肢端麻木或手足抽搐（細(xì)胞內(nèi)低鈣）失鉀性腎病及腎盂腎炎：長期大量失鉀，小管功能紊亂，濃縮功能受損，多飲、多尿，尤其是夜尿增多，同時易伴發(fā)尿路感染、腎盂腎炎心臟功能改變：心律失常，Q－T間期延長，U波出現(xiàn)其它：兒童生長發(fā)育遲緩，胰島素釋放減少，糖耐量減低等實(shí)驗(yàn)室檢查生化檢驗(yàn)：腎性失鉀：血鉀＜3.5mmol/L時24h尿鉀＞25mmol或者血鉀＜3.0mmol/L時24h尿鉀＞20mmol代謝性堿中毒：尿中丟失H+及H+向細(xì)胞內(nèi)轉(zhuǎn)移導(dǎo)致激素測定（立臥位RAAS、醛固酮腎素比值）功能試驗(yàn)等低血鉀意義有多大？僅少部分原醛患者伴低血鉀(9%-37%)多見于嚴(yán)重病例50%腎上腺腺瘤患者及17%特發(fā)性腎上腺增生患者血鉀<3.5mmol/L低鉀血癥敏感性及特異性較低，在原醛的診斷中預(yù)測價(jià)值不大篩查原醛癥的高危人群血壓>150/100mmHg（3次不同時間）；

難治性高血壓>140/90mmHg（3種傳統(tǒng)降壓藥物，其中包括一種利尿劑），或<140/90mmHg（4種或更多傳統(tǒng)降壓藥物）；高血壓合并自發(fā)或利尿劑所致的低鉀血癥；高血壓合并腎上腺意外瘤;高血壓合并阻塞性睡眠呼吸暫停；具有早發(fā)性高血壓或早發(fā)（<40歲）腦血管事件家族史的高血壓患者；原發(fā)性醛固酮增多癥患者所有高血壓一級親屬篩查方法及指標(biāo)立位醛固酮/腎素比值（ARR）篩查：（aldosteronetoreninratio）血漿醛固酮(ng/dl)腎素活性(ng/ml/h)比值

（注：血醛固酮1ng/dl=27.7pmol/L）ARR測定的推薦程序進(jìn)行ARR測定前準(zhǔn)備盡量糾正低鉀血癥鼓勵患者自由攝入鈉鹽，而不是限制停用明顯影響ARR的藥物至少4周:安體舒通、依普利酮、阿米洛利、氨苯蝶啶；排鉀利尿劑（呋塞米、氫氯噻嗪）；源于甘草的物質(zhì)（如，甜甘草糖、咀嚼煙草）如經(jīng)上述準(zhǔn)備測定的ARR仍不具備診斷價(jià)值，如高血壓可應(yīng)用對ARR測定無明顯影響的藥物控制，則下列藥物至少停用2周：β受體阻滯劑、中樞α2受體激動劑（如，可樂定、α甲基多巴）、非甾體抗炎藥物；ACEI、ARB、腎素抑制劑、二氫吡啶類鈣通道阻滯劑如控制血壓需要，可開始應(yīng)用對ARR影響較小的藥物（如維拉帕米緩釋片、肼苯噠嗪、哌唑嗪、特拉唑嗪、多沙唑嗪）；口服避孕藥、激素替代治療（HRT）或服用含雌激素的藥物可降低腎素濃度，ARR出現(xiàn)假陽性（測定腎素活性時不會出現(xiàn)這種情況）。ARR測定的推薦程序血標(biāo)本采集環(huán)境上午10:00左右采集血標(biāo)本，患者起床（坐、站立或行走）至少2小時后，坐位休息5-15分鐘后取血認(rèn)真仔細(xì)取血，防止血液凝固或溶血室溫運(yùn)送標(biāo)本（無需冰?。┲翆?shí)驗(yàn)室后立即離心，分離血漿并快速凍存，以備測定。ARR測定的推薦程序分析結(jié)果時需考慮的因素年齡：如患者年齡大于65歲，其腎素活性較青年人低，因此其ARR增高性別：排卵期女性（尤其是黃體期）ARR高于男性，ARR出現(xiàn)假陽性（測定腎素活性時不會出現(xiàn)這種情況）取血時間、近期飲食、體位、體位保存時間用藥血液采集方式，過程是否順利血鉀水平血肌酐水平，腎功能不全可導(dǎo)致ARR假陽性如何解釋ARR結(jié)果單位：醛固酮：ng/dl;腎素活性：ng/ml

h;國人經(jīng)驗(yàn)數(shù)據(jù)25高度疑似＞30基本確診原發(fā)性醛固酮增多癥確診實(shí)驗(yàn)指南推薦ARR陽性患者進(jìn)行一項(xiàng)或更多確診試驗(yàn)；自發(fā)性低血鉀+血漿腎素低于可測范圍+PAC>20ng/dl（550pmol/L）時，沒有必要行確診試驗(yàn)原發(fā)性醛固酮增多癥確診實(shí)驗(yàn)開博通試驗(yàn)口服鈉負(fù)荷試驗(yàn)靜脈鹽水負(fù)荷試驗(yàn)氟氫可的松抑制試驗(yàn)

開博通試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法：患者維持坐位或站立位至少1小時后，口服開博通25-50mg，服藥后維持坐位1或2小時服藥前及服藥后1或2小時取血測定腎素活性、醛固酮、皮質(zhì)醇開博通試驗(yàn)結(jié)果分析：正常：醛固酮被抑制，降低，下降幅度>30%原醛患者：醛固酮不被抑制，腎素活性仍處于抑制狀態(tài)醛固酮腺瘤患者均呈上述表現(xiàn)特發(fā)性醛固酮增多癥者部分醛固酮可被抑制，降低開博通試驗(yàn)口服鹽負(fù)荷實(shí)驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法：增加鈉鹽攝入200mmol/d（約6g）持續(xù)3天，通過24小時尿鈉監(jiān)測同時口服氯化鉀緩釋片，保持血鉀正常收集第3天-第4天24小時尿，測定尿醛固酮結(jié)果分析：原醛：24小時尿醛固酮<10ug/24h（27.7nmol/天）可排除>12ug/24h（33nmol/天）確診>10ug/24h（39nmol/天）確診口服鹽負(fù)荷實(shí)驗(yàn)鹽水輸注試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法：試驗(yàn)開始前臥位，至少1小時4小時內(nèi)靜脈輸注0.9%生理鹽水2000ml于8:00am-9:30am開始試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)過程中，患者保持臥位基線及4小時后取血測定腎素、醛固酮、皮質(zhì)醇及血鉀實(shí)驗(yàn)期間堅(jiān)持患者心率、血壓鹽水輸注試驗(yàn)結(jié)果分析：正常：鹽水輸注后醛固酮<5ng/dl原醛：鹽水輸注后醛固酮>10ng/dl可疑：鹽水輸注后醛固酮5~10ng/dl鹽水輸注試驗(yàn)氟氫可的松抑制試驗(yàn)實(shí)驗(yàn)方法：患者口服氟氫可的松：0.1mg，q6h，連服4天。同時口服氯化鉀緩釋片，使血鉀接近4.0mmol/L?？诜然c緩釋片30mmol，tid，飲食攝入充足的鈉鹽，使24小時尿鈉排泄率≥3mmol/kg體重服用4天后：10:00am取血測定血醛固酮及腎素活性7:00am及10:00am取血測定皮質(zhì)醇取血時保持坐位氟氫可的松抑制試驗(yàn)結(jié)果分析：服藥后第4天10:00am：血漿醛固酮>6ng/dl腎素活性<1.0ng/（ml

h）皮質(zhì)醇水平小于7:00am進(jìn)行確診試驗(yàn)時的注意事項(xiàng)根據(jù)當(dāng)?shù)貙?shí)驗(yàn)室條件、患者依從性、費(fèi)用等選擇確診實(shí)驗(yàn)當(dāng)患者患有未控制的高血壓或充血性心力衰竭時，選擇鹽水負(fù)荷實(shí)驗(yàn)及鹽水輸注實(shí)驗(yàn)時需慎重行確診實(shí)驗(yàn)期間建議服用對RAS系統(tǒng)無影響或影響較小的藥物定位診斷指南推薦腎上腺CT掃描為首選的無創(chuàng)性定位方法，因腎上腺腺瘤較小，故應(yīng)采用高分辨CT可發(fā)現(xiàn)幾毫米大小的腫瘤并提高腎上腺腺瘤的診斷陽性率核磁共振顯像(MRI)在原醛癥亞型中對較小腺瘤的分辨率低于CT掃描，故不推薦在原醛癥中首選MRI檢查定位診斷腎上腺靜脈插管取血樣(adrenalvenoussampling，AVS)測醛固酮和皮質(zhì)醇，指南強(qiáng)調(diào)由有經(jīng)驗(yàn)的放射科醫(yī)生完成，分別測定兩側(cè)腎上腺靜脈血漿醛固酮和皮質(zhì)醇水平以確診腺瘤或增生，可極大提高原醛癥的診斷符合率；單側(cè)APA中，腫瘤側(cè)靜脈所取血樣的醛固酮水平顯著升高而對側(cè)血與周圍血循環(huán)中醛固酮水平相當(dāng)腎上腺靜脈分段取血：操作步驟插管在清晨8～9時開始,在數(shù)字減影(DSA)引導(dǎo)下進(jìn)行,插管至下腔靜脈、左右腎上腺靜脈內(nèi),推注少量造影劑證實(shí)后，先抽棄導(dǎo)管內(nèi)殘留液體,然后采血測醛固酮及皮質(zhì)醇；為了避免站立位對醛固酮分泌的影響以及醛固酮分泌晝夜節(jié)律對檢查結(jié)果的干擾，患者在插管前保持臥位8h以上。整個過程中患者保持臥位，在上午11時半之前操作結(jié)束；測定內(nèi)容:血樣取自雙側(cè)腎上腺靜脈及腎靜脈水平下的下腔靜脈處,測定血漿醛固酮和皮質(zhì)醇水平；判別標(biāo)準(zhǔn):病變側(cè)與病變對側(cè)醛固酮之比(Aside/Acontra)及病變側(cè)與病變對側(cè)醛固酮與皮質(zhì)醇之比(A/C)side/(A/C)contra大于2.0者,提示病變側(cè)腎上腺優(yōu)勢分泌醛固酮,即一側(cè)腎上腺腺瘤,反之為增生張煒等.中國實(shí)用內(nèi)科雜志，2004，24（3）：152-154治療醛固酮分泌瘤(APA)或單側(cè)腎上腺增生(PAH)，應(yīng)采用手術(shù)切除；特發(fā)性醛固酮增多癥：手術(shù)效果可能不理想，目前多主張用藥物治療，對于青少年或中年后增生型病人，長期藥物治療有困難者，可考慮手術(shù)；醛固酮癌、異位分泌醛固酮腫瘤，酌情放療或化療；糖皮質(zhì)激素可抑制性醛固酮增多癥：長期小劑量應(yīng)用地塞米松治療藥物治療不能手術(shù)患者給予藥物治療.安體舒通的副作用:乳房觸痛(54%)；乳房增大(33%)；肌肉痛性痙攣(29%)；性欲減退(13%)從長期考慮,原醛（腺瘤或單側(cè)增生）患者腎上腺切除術(shù)較終生用藥有更好的成本效益比藥物治療雙側(cè)腎上腺增生者建議藥物治療：鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑：螺內(nèi)酯或依普利酮

依普利酮新的選擇性鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑

，無雄激素及孕激素拮抗作用，可降低鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑導(dǎo)致的內(nèi)分泌相關(guān)副作用其鹽皮質(zhì)激素受體拮抗作用為安體舒通的60%耐受性好，費(fèi)用昂貴，治療原醛的臨床證據(jù)相對較少半衰期短，為達(dá)到最佳療效，每日需服用2次用藥劑量及注意事項(xiàng)安體舒通起始劑量12.5-25mg，qd逐漸達(dá)到最大有效劑量，最大量100mg/d依普利酮起始劑量25mg，qd或bid如患者患慢性腎臟疾?、笃?GFR<60ml/（min?1.73m2）安體舒通及依普利酮用藥要慎重，因有高鉀血癥的風(fēng)險(xiǎn)，IV期患者應(yīng)避免應(yīng)用指南推薦如確診為單側(cè)醛固酮瘤或單側(cè)腎上腺增生，則應(yīng)行腹腔鏡單側(cè)腎上腺手術(shù)切除術(shù)。如患者不能手術(shù)或?yàn)殡p側(cè)腎上腺增生，則用鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑治療，螺內(nèi)酯作為一線用藥，而依普利酮作為選擇用藥。對GRA患者，推薦用小劑量腎上腺糖皮質(zhì)激素治療以糾正高血壓和低血鉀。其他藥物如CCB、ACEI、ARB僅有在少數(shù)原醛癥患者中使用的報(bào)告，一般認(rèn)為它們可降血壓，但無明顯拮抗高醛固酮的作用，醛固酮合成酶抑制劑在將來可能會被使用。

診斷步驟：證實(shí)原醛癥的存在

高血壓低血鉀、腎性失鉀的證實(shí)高鈉試驗(yàn)

血、尿Ald增多且不能被抑制的證實(shí)生理鹽水輸注試驗(yàn)Captopril抑制試驗(yàn)

腎素及血管緊張素II減低且不被興奮的證實(shí)低鈉試驗(yàn)（二）鑒別原醛癥的病因APA和IHA的鑒別診斷立臥位試驗(yàn)：原理：正常人血漿Ald受ACTH晝夜節(jié)律調(diào)節(jié)。臥位Ald為50～250pmol/L，至12amAld下降；與cortisol波動一致。立位(4小時)，從臥位變?yōu)榱⑽粫r回心血量減少，（