藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系課件

第二章化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性ChemicalStructureandPharmacologicActivity

藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)與藥理活性存在什么樣的關(guān)系？藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系第一節(jié)藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動力相涉及藥物從用藥部位，經(jīng)隨機運行，到達最終作用部位的全過程。

該過程分三個階段:

藥劑相(PharmaceuticalPhase)

藥物動力相(Pharmacokineticphase)

藥效相(Pharmacodynamicphase)藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系Fig.1Processesofmedicinesinorganism藥物在體內(nèi)的過程藥物

血液藥物游離型結(jié)合型組織作用部位（受體）肌肉或皮下注射靜脈注射肝消化道吸收代謝排泄分布重吸收藥劑相藥動相藥效相藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系

一、藥物的轉(zhuǎn)運

藥物經(jīng)歷吸收、分布與消除這樣一種轉(zhuǎn)運過程后，只有一部分藥物到達作用部位與靶組織的受體相互結(jié)合產(chǎn)生藥理作用。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物的吸收（Absorption）：從給藥部位進入到循環(huán)系統(tǒng)的過程。F=口服等量藥物AUC×100%靜注等量藥物AUC藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系一部分藥物也可能經(jīng)腎小管和肝腸循環(huán)重新進入血液循環(huán)，稱重吸收，這也是一種吸收。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物的分布：藥物進入體循環(huán)血液后，隨著血液流經(jīng)各器官或組織,藥物分布(Distribution)于血液與器官或組織之間，達到動態(tài)平衡。血漿中有6%-8%的蛋白，有的藥物能與血漿蛋白結(jié)合，稱為蛋白結(jié)合(Proteinbinding)。使藥物的一部分從游離型變?yōu)榻Y(jié)合型，這也是一種分布式,對血液中的游離型藥物濃度帶來較大影響。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物的消除：當(dāng)藥物隨血流經(jīng)過腎和膽時，部分藥物隨尿和膽汁排泄(Excretion)，這種排泄和口服途徑的肝代謝(Metabolism)一起，稱為消除(Elimination)。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系

藥物被全身利用的程度，藥物進入體內(nèi)吸收后，進入體循環(huán)的藥量與給藥量的比值。是評價相同劑型吸收程度和療效的重要指標。影響生物利用度的因素：藥物的脂溶性（水溶性）、pKa生物利用度(Bioavailability)從各種途徑優(yōu)化藥物的生物利用度(Bioavailability)，滿足治療對藥物的各種要求有很大的意義。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系Lipinski1997年提出五倍律（theruleof5）口服生物利用度的預(yù)測（同系物druglike）化合物符合如下條件，成為藥物的可能性大：

1、相對分子量<500(5×100)2、氫鍵供體數(shù)<53、氫鍵受體數(shù)<10（5×2）

4、lgP<5

化合物不符合上述2條的，生物利用度差或代謝分布差的概率>90%藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系二、影響藥物到達作用部位的因素

藥物到達作用部位的比例受兩大因素的制約：(1)藥物分子因素：藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)及由結(jié)構(gòu)所決定的理化性質(zhì)。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系理化性質(zhì)包括:溶解度(Solubility)分配系數(shù)(Partitioncoefficient)電離度(Degreeofionization)分子間力(Intermolecularforces)氧化還原電位(Oxidation—reductionpotentials)電子等排(Isosterism)官能團之間的距離(InteratomicdistancesBetweenfuctionalgroups)立體化學(xué)(Stereochemisty)藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系(2)藥物在其中運行的生物學(xué)因素。藥物分子與細胞間及細胞內(nèi)體液、與生物聚合物等相互作用決定了藥物的吸收、分布和消除特征，也就決定了藥物的生物利用度。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系這部分介紹四個方面的內(nèi)容：藥物吸收藥物向生物作用部位的分布藥物的蛋白結(jié)合藥物從體內(nèi)的消除藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系（一）藥物吸收

1.藥物的分配系數(shù)分配系數(shù)P的定義：P=C(生物相)/C(水相)

藥物的分配系數(shù)是它在生物相中物質(zhì)的量濃度與在水相中物質(zhì)的量濃度之比（摩爾比）。

eg.

巴比妥類藥物的吸收與P密切相關(guān)（圖2-2）藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系由于藥物在生物相中的濃度難以測定,人們常用有機相(或油相)和水相模擬生物相和水相。用各種模擬系統(tǒng)所測得的分配系數(shù)來表達藥物的分配系數(shù)。目前，最常用的是正辛醇(Octanol)和水系統(tǒng)，并用Po／w表示在該系統(tǒng)測得的分配系數(shù)。P值越大，則藥物的脂溶性越高。它是藥物對油相及水相相對親和力的度量。有時，各種化合物的P值差別很大，所以常用它的對數(shù)lgP表示。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物的分配系數(shù)取決于它們的化學(xué)結(jié)構(gòu)。藥物的化學(xué)結(jié)構(gòu)可看成各取代基按一定方式組合而成?？梢杂檬杷?shù)(Hydrophobicconstant)π來表達取代基的疏水性。其定義為:πx=lgPx-lgPH藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系若用取代基X取代母體化合物的氫原子，取代基X對分子分配系數(shù)的貢獻πx為取代后分子的分配系數(shù)lgPx與取代前分子的分配系數(shù)lgPH之差。π值大于零，表示取代基具疏水性；π值小于零，表示取代基具親水性。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系同一取代基與芳香族母體或脂肪族母體相聯(lián)，所表現(xiàn)的疏水性貢獻有差異，應(yīng)予以分開。氫原子的π值為零。芳香取代基、飽和或不飽和脂肪取代基、鹵素的π值都大于零。氨基、羧基、硝基和氰基等基團的π值都小于零，非極性基團具有疏水性，極性基團具有親水性。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系例如：苯丙胺類為中樞興奮藥（PPA），氟苯丙胺類為減肥藥，它們的口腔吸收與藥物的分配系數(shù)呈正相關(guān)線性關(guān)系(圖2-4)。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系2.藥物的解離度

有許多的藥物是弱有機酸或弱有機堿。這些藥物在體液中可以以非解離的{脂溶性的}或解離的(脂不溶性的)兩種形式存在。消化道上皮細胞具有脂質(zhì)膜的功能，所以它只允許脂溶性的非解離的酸或堿通過，它們的鹽由于脂溶性極弱而不能被吸收。

有機酸或有機堿類藥物的吸收并不取決于它們的總濃度，而和它們的解離度有關(guān)。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系

解離度和藥物的pKa值及吸收部位的pH值有關(guān)。

酸性藥物在酸性條件下吸收較強。堿性藥物在堿性條件下吸收比酸性條件下強得多。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系例如：苯巴比妥(pKa=7.4)為弱酸，在pH2時，100％不解離，在pH12時，100％解離；尿液pH值影響藥物的解離，解離型易排，堿化尿液，苯巴比妥排泄↑，解除中毒。阿斯匹林(pKa=3.5)是弱酸，在胃中(pH=l.2左右)99％以上以分子形式存在，故能被胃吸收；在pH7-8條件下，腸道中吸收率為0。奎寧(pKa=8.4)是弱堿，pH1時，其胃吸收率為0，pH7-8時，腸道的吸收率為41％-54％。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系3．其它部位的吸收

除胃腸道外，其它部位如肺、眼、皮膚、肌肉和口腔都能吸收藥物，脂溶性藥物易吸收。分配系數(shù)有如下規(guī)律：胃腸道吸收lgP=0.5～2.0口腔吸收lgP=4～5.5硝酸甘油2～5min起效皮膚吸收lgP>2

藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系（一）胃腸道給藥首關(guān)消除(firstpasselimination)（二）注射給藥（三）呼吸道給藥（四）經(jīng)皮給藥口服(peros)小腸粘膜靜脈注射(intravenousinjection,iv)肺泡吸收5

m左右微粒脂溶性舌下(sublingual)頰粘膜靜脈滴注(intravenousinfusion,ivindrop)小支氣管沉積10

m左右微粒促皮吸收劑直腸(perrectum)直腸粘膜肌內(nèi)注射(intramuscularinjection,im)鼻咽部噴霧劑皮下注射(subcutaneousinjection,sc)藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系(二)藥物向生物作用部位的分布

藥物的組織分布對其生物活性有巨大影響。藥物進入血液后，經(jīng)隨機運行到達生物作用部位。藥物與機體各種組織的親和力是不同的，藥物與組織的親和力在很大程度上取決于藥物的理化性質(zhì)。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系例如:藥物在中樞神經(jīng)系統(tǒng)的分布取決于藥物的脂溶性和解離常數(shù)。在血液與腦、腦脊液之間有一脂質(zhì)屏障，藥物通過血腦屏障的速度與pH7.4時脂水分配系數(shù)成正比。藥物的分配系數(shù)低，或高度解離，其穿越中樞神經(jīng)的速度也低。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物在血漿與脂肪之間的分布，取決于它們的脂水分配系數(shù)，這種分布影響藥物作用的強度(Potency)和持續(xù)時間(Duration)。如果藥物作用部位與藥物的親和力很強，那么很低的血藥水平就能滿足治療。如果藥物分布的部位離作用部位很遠，那么作用部位的血藥水平就難以達到所需的治療濃度。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系硫噴妥可說明藥物分布與持續(xù)作用時間的關(guān)系：該藥物在生理pH7.4時的分配系數(shù)為2。靜脈注射幾分鐘內(nèi)，在許多組織達到較高的藥濃度，包括中樞神經(jīng)系統(tǒng)，從而迅速催眠。但血藥水平在10分鐘后迅速下降，失去催眠作用。原因不是藥物的代謝和排泄，而是藥物通過再分布，積累于脂肪和肌肉中。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物通過胎盤屏障：藥物分子的脂溶性和解離度藥物及其代謝物從母體進入胎兒主要是被動擴散，它對胎盤的作用基本上分為兩種類型：一種是在妊娠早期的器官形成期間，母親用藥可能導(dǎo)致胎兒的先天畸形。酞胺哌啶酮(Thalidomide，沙利度胺，反應(yīng)停)事件，在妊娠第5到7周服用，導(dǎo)致嬰兒缺臂少腿（海豹肢）；藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系1957年10月1日ChemieGruenenthal公司將反應(yīng)停正式推向了市場“反應(yīng)?！钡淖饔茫褐委熢缙谌焉锓磻?yīng)，故名為“反應(yīng)?！焙１吞撼錾何鞯拢?500多例，英國8000多例，日本300多例，波及30多個國家。美國（FDA）的評審專家極力反對將反應(yīng)停引入美國市場，幸免于難?！胺磻?yīng)?！敝绿夯宰饔镁箯娺_50～80％對母體疾病有較好作用的藥物，對胎兒有致畸的副作用。

藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系警示：未經(jīng)規(guī)范的臨床研究上市的惡果1970年4月10日，法庭作出終審判決：反應(yīng)停確實具有致畸胎性。ChemieGruenenthal公司支付受害者總額1.1億德國馬克的賠償金。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系第二種作用出現(xiàn)在妊娠后期或分娩期間，對某些重要功能如呼吸產(chǎn)生影響。如：母親在分娩時服用中樞神經(jīng)系統(tǒng)抑制劑（止痛、鎮(zhèn)靜），它可以高濃度進入胎兒體內(nèi)，由于胎兒和新生兒對某些藥物的代謝能力有限，導(dǎo)致新生兒抑郁癥。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系(三)藥物的蛋白結(jié)合

1、藥物蛋白結(jié)合分可逆和不可逆兩種不可逆藥物蛋白結(jié)合一般是化學(xué)反應(yīng)的結(jié)果，在反應(yīng)中，藥物通過共價鍵和蛋白結(jié)合。大多數(shù)藥物與蛋白的結(jié)合是可逆過程。藥物以氫鍵、范德華力、疏水鍵或離子鍵與蛋白結(jié)合。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系

蛋白結(jié)合藥物是一個大的復(fù)合物，它們不容易通過細胞膜，所以其分布受到限制。此外，蛋白結(jié)合藥物沒有藥理活性，不能發(fā)揮治療作用。游離或未結(jié)合藥物能通過細胞膜，有治療活性。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系2、藥物的蛋白結(jié)合對藥物作用強度有很大影響

藥理作用強弱，在有蛋白結(jié)合時，并不取決于總藥濃度，而是取決于游離藥物濃度（圖2-6）。

藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系3、藥物和蛋白的結(jié)合影響藥物作用的持續(xù)時間

如果一個藥物有很強且可逆的蛋白結(jié)合，由于藥物儲存于藥物-蛋白復(fù)合物中，可能有較長的作用持續(xù)時間。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系（四）藥物從體內(nèi)的消除

藥物從體內(nèi)消除對于藥物脫離其作用部位是非常重要的。藥物消除通常涉及若干同時發(fā)生的過程，如腎、膽汁系統(tǒng)、肺的排泄和生物轉(zhuǎn)化。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系1、藥物的腎排泄

腎排泄對水溶性藥物和已被生物轉(zhuǎn)化的藥物的消除起主要作用。它涉及腎小球過濾、腎小管重吸收和分泌三個過程。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系

腎小球過濾：只有游離藥物才能被過濾，而結(jié)合藥物不被過濾。腎小管重吸收：被過濾的藥物中，親脂性藥物可在腎小管重吸收，而極性大的和離子型藥物則隨尿排出體外。腎小管分泌：是主動轉(zhuǎn)運。青霉素的迅速消除即由主動轉(zhuǎn)運所致。羧苯磺胺(Probenecid，丙磺舒)為一弱酸，它競爭地抑制青霉素的腎小管分泌，從而增強了青霉素抗菌作用的持續(xù)時間。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系2、藥物的膽汁排泄

藥物的膽汁排泄經(jīng)歷肝細胞、膽和腸。有的藥物經(jīng)肝腸循環(huán)可重吸收。膽汁排泄主要是消除這樣一些有機陰離子和陽離子，即在腸pH條件下解離，不能被重吸收的離子。

藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系3、生物轉(zhuǎn)化

藥物的生物轉(zhuǎn)化是藥物清除的組成部分，經(jīng)過生物轉(zhuǎn)化，不僅所吸收的藥物有所減少，而且?guī)缀跛械姆磻?yīng)都使代謝產(chǎn)物極性增強,便于代謝物排出體外。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系

藥物代謝的主要部位在肝臟，但也涉及其它部位。藥物的生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)多種多樣，許多藥物經(jīng)若干途徑代謝。藥物的生物轉(zhuǎn)化因物種（人種）不同有很大差異，一般而言，藥物在人體內(nèi)代謝要慢于實驗動物，因此在實驗動物上沒有活性，而在人身上可能有很強的效應(yīng)。對不同的物種，生物轉(zhuǎn)化反應(yīng)及代謝物也可能不同。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系三、構(gòu)效關(guān)系

綜上所述，就藥物分子因素而言，其化學(xué)結(jié)構(gòu)決定理化性質(zhì)，從而決定其藥物動力學(xué)行為，對吸收、分布、蛋白結(jié)合、腎排泄、重吸收、肝腸循環(huán)、代謝產(chǎn)生影響。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系例如：

苯唑青霉素(A)苯環(huán)上增加一個氯原子，即鄰氯青霉素(B)，增加兩個氯原子為二氯青霉素(C)，我們來考察它們的構(gòu)效關(guān)系（圖2-7）。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系濃度C的差別是否因吸收不同引起的呢?吸收分數(shù)F=AUC口服/AUC靜注3個藥物的吸收分數(shù)均為74%(±6％)，影響濃度的原因不是吸收。藥物動力相的構(gòu)效關(guān)系

再比較它們靜脈滴注所得血藥濃度與時間曲線，滴注在3h內(nèi)，它們的穩(wěn)態(tài)血藥濃度Css差別很大(圖2-10)