晚期非小細胞肺癌的精準治療

周彩存周彩存，醫(yī)學(xué)博士，博士生導(dǎo)師，主任醫(yī)師，教授；上海市領(lǐng)軍人才，享受國務(wù)院特殊津貼

現(xiàn)任同濟大學(xué)附屬上海市肺科醫(yī)院腫瘤科主任，醫(yī)學(xué)院腫瘤研究所所長

中國醫(yī)促會胸部腫瘤分會主委，中國抗癌協(xié)會肺癌專業(yè)委員會常委，上海市抗癌協(xié)會肺癌分子靶向和免疫治療專業(yè)委員會主委，中國抗癌協(xié)會腫瘤藥物臨床研究專業(yè)委員會副主任委員，上海市醫(yī)學(xué)會分子診斷專委會副主任委員，中國醫(yī)師協(xié)會腫瘤分會常委，上海市醫(yī)師協(xié)會腫瘤分會副會長

晚期非小細胞肺癌的精準治療CaicunZhouShanghaiPulmonaryHospital,ShanghaiTongjiUniversity,P.R.China肺癌是我國發(fā)病率和死亡率最高的惡性腫瘤，5年生存率僅為16％發(fā)病率和死亡率仍在上升肺癌對患者、家庭、國家都是一種災(zāi)難生存期短過度治療無效治療患者家庭國家失去家庭成員的巨大痛苦高昂治療費用的壓力治與不治的艱難選擇不斷增加的高昂醫(yī)療負擔(dān)高加索肺腺癌驅(qū)動基因圖譜亞裔肺腺癌驅(qū)動基因圖譜ShollLM,etal.JThoracOncol.2015;10(5):768-777SeoJS,GenomeRes.2012,22(11):2109-2119肺癌驅(qū)動基因譜明確，精準治療條件最成熟KRAS25%無已知的腫瘤驅(qū)動基因36%EGFR23%ALK7.9%MEK10.3%ERBB2

2.7%BRAF

2.6%PIK3CA

0.8%NRAS0.7%MET0.7%融合基因點突變未知肺腺癌（n=200）外顯子跳躍精準治療，路在何方？PrecisionMedicineinAdvancedNSCLCClinicalLungCancerGenomeProjectandNetworkGenomicMedicine,ScienceTransl.Med.2013Targettherapy

(1st,2nd,and3rdgeneration)Newtargets

Increaseofbiomarkertesting

Immunotherapy

ＰＤ－Ｌ1ＴＰＳ>50%

Mutationload>200

SquamousCarcinoma

SmokingadenocarcinomaNoactionabledrivermutationAvastin＋Chemo

Non-squamousNSCLC

AdenoCaSquamousCa.SCLCNOSLargecell

USLungCancerMutationalConsortium(LCMC)Collaborationof14USCancerCentersMultiplexgenotypingof1007adenocarcinomas(fullgenotyping733)CloselinktoclinicaltrialplatformKrisetal.,ASCO2011,#7506,Krisetal.,JAMA2014LCMC:BenefitinoverallsurvivalforpersonalizedtreatmentKrisetal.,ASCO2011,#7506,Krisetal.,JAMA2014

IPASS開啟了EGFR-TKI的肺癌精準醫(yī)學(xué)時代048121620240.00.20.40.60.81.0GefitinibEGFRM+(n=132)

GefitinibEGFRM-(n=91)

Carboplatin/paclitaxelEGFRM+(n=129)Carboplatin/paclitaxelEGFRM-(n=85)Probability

ofPFSEGFRM+HR(95%CI)0.48(0.36,0.64),p<0.0001EGFRM-HR(95%CI)2.85(2.05,3.98),p<0.0001PrimaryCoxanalysiswithcovariates;ITTpopulation;HR<1impliesalowerriskofprogressionongefitinibTreatmentbysubgroupinteractiontest,p<0.0001Moketal2009Timefromrandomisation(months)九項臨床研究驗證TKI是EGFR突變陽性患者一線治療的最佳選擇ROSsiA,etal.CancerTreatmentReviews2013;39:489-497.ZhouCC,etal.LancetOncol2011;12:735–42.WuYL,etal.AuunalofOnco2015.HanJY,etal.JClinOncol2012;30:1122-1128.研究分組N

(EGFRm+)ORR(%)ORRP值中位PFS(月)PFSP值IPASS易瑞沙卡鉑/紫杉醇13212971.247.30.00019.5

6.30.0001First-SIGNAL易瑞沙順鉑/吉西他濱261684.637.50.0028.06.30.086WJOG3405易瑞沙順鉑/多西他賽868662.132.10.00019.66.60.001NEJ002易瑞沙卡鉑/紫杉醇11411473.730.70.00110.85.40.001OPTIMAL厄洛替尼卡鉑/吉西他濱827283360.000113.14.60.0001ENSURE厄洛替尼順鉑/吉西他濱11010762.733.60.000111.05.50.0001EURTAC厄洛替尼含鉑兩藥86875815NA9.75.20.0001CONVINEC凱美納培美＋鉑14814864.833.8ＮＡ9.77.20.001NCCN指南明確單藥TKI是目前EGFR突變陽性患者標準治療阿法替尼40mg/天*易瑞沙250mg/天病理學(xué)證實診斷為IIIB期或IV期肺腺癌之前未接受過化療之前未接受過EGFR抑制劑腫瘤組織中有證實激活性EGFR突變（Del19和/或L858R）ECOGPS0–1(n=319)R主要研究終點無進展生存期(PFS)

-獨立評估治療失敗時間(TTF)總生存期(OS)次要研究終點客觀緩解率(ORR)至客觀緩解的時間客觀緩解持續(xù)時間疾病控制持續(xù)時間腫瘤縮小健康相關(guān)生活質(zhì)量評估（HRQoL)分層因素：突變類型（19/21);是否有腦轉(zhuǎn)移如果研究者認為有獲益則允許進展后持續(xù)治療第4、8、隨后每8周直至第64周、隨后每12周評估療效(RECIST)入組：2011年12月-2013年8月中位PFS隨訪時間：27.3個月ParkK,etal.2015ESMOAsia.*Del19和/或L858R(腫瘤組織)，local或central檢測a根據(jù)處方信息，允許劑量調(diào)整為50,30,20mgLUX-Lung7研究：對于EGFR突變陽性患者的新一代EGFR-TKI探索以易瑞沙為基礎(chǔ)對照進行

LUX-Lung7:PFS(獨立評估)ParkK,etal.2015ESMOAsia.阿法替尼(N=160)易瑞沙(N=159)中位PFS(月)11.010.9HR(95%Cl)0.73(0.57-0.95)P值0.01651.00.80.60.40.2003691215182124273033363942時間(月)PFSAZD9291用于經(jīng)治T790M+的NSCLC：

AURA2(II期研究)主要終點：評估AZD9291療效（ORR）

關(guān)鍵入組標準：年齡≥18歲(日本≥20歲)確認EGFRm+至少有一個可重復(fù)評估病灶PS：0/1臟器功能可接受允許有穩(wěn)定腦轉(zhuǎn)移不符合入組條件既往接受過EGFR-TKI治療出現(xiàn)進展或轉(zhuǎn)移的患者經(jīng)中心確認EGFRm+疾病進展時再次活檢經(jīng)中心檢測確認T790M+T790M+(n=210)T790M-AZD929180mg,QDTetsuyaMitsudomi,etal.2015WCLCMINI16.08獨立中心評估療效T790M陽性患者ORR，%（95%CI）71（64，77）中位DOR，月（95%CI）7.8（7.1，NC）（成熟度27%）中位PFS，月（95%CI）8.6（8.3，9.7）（成熟度38%）AURA17研究：AZD9291中國注冊臨床研究AZD929180mg每日一次

(n=175)每6周進行RECIST1.1評估指導(dǎo)出現(xiàn)疾病進展基于最近一次治療后進展的腫瘤標本經(jīng)中心實驗室檢測出T790M突變陽性EGFRm+的局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC患者，且T790M突變陽性作為2線治療508作為3線或以上治療10017中國患者(n=150)非中國患者(n=25)依據(jù)既往治療分入兩個隊列設(shè)計：本研究預(yù)計入組225例患者，其中包括180例中國患者（占總?cè)虢M人數(shù)80%）主要終點:ORR次要終點:PFS,OSConfidentialforAZD9291.InternalUseonly.Notforinternalorexternaldistribution期待2016WCLC結(jié)果！AZD9291一線治療EGFR突變NSCLC數(shù)據(jù)令人期待注：數(shù)據(jù)錄入截止時間：2015年8月1日對距最后一次評估14周以內(nèi)的疾病進展事件進行監(jiān)察反應(yīng)持續(xù)時間是距離第一次有記錄的反應(yīng)到Recist評估出現(xiàn)進展或死亡的時間SureshS.,etal.2015WCLCMINI16.07AZD9291，對比吉非替尼或厄洛替尼治療EGFR-TKI敏感突變的初治晚期NSCLC的隨機III期臨床研究(FLAURA)局部晚期或轉(zhuǎn)移性NSCLC病理學(xué)證實為肺腺癌既往未接受過治療腫瘤組織存在19DEL或21L858R突變或合并其他EGFR突變WHOPS0-1按以下因素分層：亞洲/非亞洲19DEL/21L858RAZD929180mgqd吉非替尼250mgqd或厄洛替尼150mgqd按照RECIST1.1標準每6周評估一次直到進展進展后病人可以隨機分到AZD9291組1:1隨機分組主要終點：PFS次要終點：PFS(亞組分析)ORR，緩解持續(xù)時間，DCR研究者評估的緩解程度，OS安全性和耐受性，藥物代謝動力學(xué)疾病相關(guān)癥狀和HRQoL主要排除標準：既往接受過任何抗腫瘤治療既往接受過EGFR-TKI手術(shù)后至第一次治療時間間隔小于4周間質(zhì)性肺病脊髓壓迫和有癥狀的腦轉(zhuǎn)移GFR檢測由中心實驗室評估檢測方法：cobas檢測PFS2：從隨機入組到疾病二次進展RamalingamSS,etal.2015ASCOAbstract8102.2016年ASCO公布肺癌最新液態(tài)活檢數(shù)據(jù)（II/II）組織、血漿、尿液中T790M陽性患者對CO-1686的應(yīng)答率比較接近，在預(yù)測療效上有著相同的功能。PresentedbyDavid

at2016ASCOSlide8PresentedByJacobChabonat2016ASCOAnnualMeetingPhaseIIItrialscomparingcrizotinibwithchemotherapyin<br/>ALK+lungcancer(PROFILE1007and1014)PresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeetingALK陽性病人：ALK抑制劑LimitationsofcrizotinibPresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeetingJ-ALEX:StudyDesignPresentedByShirishGadgeelat2016ASCOAnnualMeetingPrimaryEndpoint:PFSbyIRF(ITTPopulation)PresentedByShirishGadgeelat2016ASCOAnnualMeetingEfficacyresultsforALK+patientsPresentedByTetsuyaMitsudomiat2016ASCOAnnualMeeting3rdGenerationALKi:Loratinib如何優(yōu)化？使用順序：一代與新的TKI群體的選擇及其治療策略優(yōu)化Bim

豐度

其它基因的改變PrecisionMedicineinAdvancedNSCLCClinicalLungCancerGenomeProjectandNetworkGenomicMedicine,ScienceTransl.Med.2013Targettherapy

(1st,2nd,and3rdgeneration)Newtargets

Increaseofbiomarkertesting

Immunotherapy

ＰＤ－Ｌ1ＴＰＳ>50%

Mutationload>200

SquamousCarcinoma

SmokingadenocarcinomaNoactionabledrivermutationAvastin＋Chemo

Non-squamousNSCLC

AdenoCaSquamousCa.SCLCNOSLargecell

E4599：貝伐珠單抗一線聯(lián)合卡鉑/紫杉醇

顯著延長PFS、OS及ORRECOG4599HR=0.66,p<0.001(95%CI:0.57–0.77)

06121824304.56.21.00.80.60.40.20PFS貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇

109876543210 06121824 303642OSHR=0.79(0.67–0.92)P=0.00312.310.3貝伐珠單抗+卡鉑/紫杉醇卡鉑/紫杉醇

Sandler,etal.NEnglJMed2006貝伐聯(lián)合卡鉑紫杉醇卡鉑紫杉醇HRP中位PFS(月)6.24.50.66<0.0016個月PFS55%33%1年P(guān)FS15%6%中位OS(月)12.310.30.790.003ORR35%15%BEYOND：貝伐珠單抗在中國人群療效的驗證安慰劑單藥中國IIIB/IV期非小細胞肺癌患者既往未接受治療組織學(xué)或細胞學(xué)證實為非鱗癌年齡≥18歲ECOGPS0-1n=276貝伐珠單抗15mg/kgd1卡鉑AUC6d1

紫杉醇175mg/m2d13周方案,n=1386個周期R進展*安慰劑d1+紫杉醇/卡鉑3周方案,n=1381:1進展貝伐珠單抗單藥主要終點：PFS：證實在中國人群中的療效與E4599研究療效一致(HR臨界

≤0.83)次要終點：OS，ORR，疾病緩解時間，安全性，血漿生物標志物(VEGF-A，VEGFR-2)ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.主要基線特征Bev+CP(n=138)Pl+CP(n=138)ECOGPS,n(%)034(25)27(20)1104(75)111(80)組織學(xué),n(%)

腺癌137(99)136(98)疾病分期,n(%)

復(fù)發(fā)

4(3)3(2)IIIB8(6)9(7)IV126(91)125(91)

未知0(0.0)1(1)EGFR突變狀態(tài)*,n(%)8566EGFR突變陽性,n(%)23(27)17(26)EGFR野生型,n(%)62(73)50(74)研究設(shè)計*進展揭盲后,僅貝伐珠單抗組可選擇使用貝伐珠單抗聯(lián)合已被批準的二、三線治療BEYOND：

貝伐珠單抗聯(lián)合卡鉑/紫杉醇顯著延長PFS及OSPFS(主要終點)中位PFS9.2月

vs6.5月HR0.40(95%CI0.29–0.54)p<0.0011.00.80.60.40.206121824貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)時間(月)9.2月

6.5月進展風(fēng)險60%2.7時間

(月)1.00.80.60.40.2061218243036總生存貝伐珠單抗+卡鉑紫杉醇(n=138)卡鉑+紫杉醇(n=138)中位

OS24.3月vs6.5月HR0.68(95%CI0.50–0.93)p=0.0154死亡風(fēng)險32%24.3月17.7月6.6數(shù)據(jù)截止時間2013年1月27日ZhouC,etal.JClinOncol2015;33:2197-2204.研究終點Bev+CP(n=136)Pl+CP(n=133)ORR,%(95%CI)54(45.4–62.9)26(19.2–34.8)P值<0.0001DCR,%(95%CI)95(89.3–97.7)89(81.8–93.3)中位緩解持續(xù)時間,月(95%CI)8.0(6.9–9.4)5.3(4.4–6.0)PrecisionMedicineinAdvancedNSCLCClinicalLungCancerGenomeProjectandNetworkGenomicMedicine,ScienceTransl.Med.2013Targettherapy

(1st,2nd,and3rdgeneration)Newtargets

Increaseofbiomarkertesting

Immunotherapy

ＰＤ－Ｌ1ＴＰＳ>50%

Mutationload>200

SquamousCarcinoma

SmokingadenocarcinomaNoactionabledrivermutationAvastin＋Chemo

Non-squamousNSCLC

AdenoCaSquamousCa.SCLCNOSLargecell

ActivityinpretreatedpatientsNivolumabPembrolizumabAtezolizumabDurvalumabAvelumabN129475175228184RR鱗癌非鱗癌17%18%23.5%19%27%21%21%13%14%藥物相關(guān)AE所有級別?級41%4.7%71%9.5%66%11%50%8%77%12%RRPDL-1陽性PDL-1陰性16%13%42%(>50%)10%(<1%)34%IC2/3orTC2/3(halfif3used)GettingerS,JClinOncol2015;33:2004-2012;HerbstR,Nature2014;515:563-7;SoriaJC,ESMO2013;GaronE,NEJM2015;372:2018-28;RizviN,ASCO2015;GuleyLJ,ASCO2015NivolumabvsdocetaxelinadvancedNSCLC

Overallsurvival

Sqamous AdenocarcinomaHR0.59(95%CI0.44-0.79) HR0.73(95%CI0.59-0.89)P<0.001 p=0.002

BrahmerJetal.NEJM2015,373,123 BorghaeiHetal.NEJM2015Pembrolizumab(2or10mg/kg)versusdocetaxel

inadvancedNSCLC:OverallSurvival

HerbstRetal.LancetOncology2015,onlineDecember18

PD-L150%ormore Pembrolizumab10mg/kgevery3weeks:HR0.50(95%CI0.36-0.70)p<0.0001Pembrolizumab2mg/kgevery3weeks:HR0.54(95%CI0.38-0.77)p=0.0002

TotalPembrolizumab10mg/kgevery3weeks:HR0.61(95%CI0.49-0.75)p=0.0001Pembrolizumab2mg/kgevery3weeks:HR0.71(95%CI0.58-0.88)p=0.0008

Slide16PresentedByGideonBlumenthalat2016ASCOAnnualMeeting探索性匯總無進展生存K-M曲線Slide17PresentedByGideonBlumenthalat2016ASCOAnnualMeeting探索性匯總總生存K-M曲線一線策略？MonotherapyHighPD-L1expressionIncombinationwithchemotherapyLowPD-L1expressionIncombinationwithotheragents

Targetedtherapies？BevacizumabImmunecheckpointinhibitorsOtherimmunotherapies免疫治療一線研發(fā)策略Primaryendpoint:Progression-freesurvival(independentradiologyreviewcommittee)inpatientswithstronglyPD-L1positivetumors535patientsNivolumab3mg/kgi.v.every2weeks(untildiseaseprogression,unacceptabletoxicity,withdrawalofconsentorstudyclosure)Chemotherapy(investigator'schoice,upto6cycles)vsPembrolizumabasfirst-linetherapy

inpatientswithhighlevelsofPD-L1

KEYNOTE-024Merck‘sKEYTRUDA?(pembrolizumab)demonstratessuperior-progression-freesurvivalandoverallsurvivalcomparedtochemotherapyasfirst-linetherapyinpatientswithadvancednon-smallcelllungcance.rPressrelease,Thursday,June16,20166:45amEDT34%ofPatientswereTPS＜1%KEYNOTE-021(phaseⅠ/Ⅱ):studydesignStageIIIB/IVNSCLCNosystemictherapyforrecurrentdiseaseECOGPS0-1(n=308)CohortA:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel(n=25)CohortB:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel+bevacizumab(n=25)CohortC:Pembrolizumab+carboplatin+pemetrexed(n=25)MaintenancepembrolizumabMaintenancepembrolizumab+bevacizumabMaintenancepembrolizumab+pemetrexedPembrolizumabdose:2or10mg/kgi.v.q3w;Carboplatindose:AUC6i.v.(cohortAandB),AUC5i.v.(cohortC);Paclitaxeldose:200mg/m2i.v.q3w;Bevacizumabdose:15mg/kgi.v.q3w;Pemetrexeddose:500mg/m2i.v.q3wPrimaryendpointORRSecondaryendpointOSPFSDoRGadgeel,etat.ASCO2016KEYNOTE-021:ResponseCohortA:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel(n=25)CohortB:Pembrolizumab+carboplatin+paclitaxel+bevacizumab(n=25)CohortC:Pembrolizumab+carboplatin+pemetrexed(n=25)*ParientswithTPS≥50%Gadgeel,etat.ASCO2016KEYNOTE-021:OSKEYNOTE-021:OSNR=notreachedGadgeel,etat.ASCO2016CheckMate012StudyDesign:NivolumabPlusIpilimumabinFirst-lineNSCLCPrimaryendpoint:safetyandtolerabilitySecondaryendpoints:ORR(RECISTv1.1)andPFSrateat24wksExploratoryendpoints:OS;efficacybyPD-L1expressionStageIIIB/IVNSCLC(anyhistology);nopriorchemotherapyforadvanceddisease;ECOGPS0or1Nivo3mg/kgIVQ2WuntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicityaNivo1mg/kgIVQ3Wx4+Ipi1mg/kgIVQ3Wx4Nivo1mg/kgIVQ2W+Ipi1mg/kgIVQ6WNivo3mg/kgIVQ2W+Ipi1mg/kgIVQ12WNivo3mg/kgIVQ2W+Ipi1mg/kgIVQ6WUntildiseaseprogressionorunacceptabletoxicityaHere,wereportresultsfromnewcohortsexploredtopermitsynergisticactivityandacceptablesafetyprofileofcombinationtreatmentwithnivolumabandipilimumabaPatientstoleratingstudytreatmentpermittedtocontinuetreatmen