重癥哮喘的治療

關于重癥哮喘的治療重癥哮喘概念1診斷2鑒別診斷3治療4第2頁,共53頁，星期六，2024年，5月引言隨著全球工業(yè)化的進程和人類居住環(huán)境的改變，過敏性疾病正在不斷的增長；其中過敏性鼻炎、過敏性哮喘等疾病嚴重困擾著世界各國不同年齡與不同種族的人們，造成了嚴重的社會負擔。為了應對這種嚴峻形勢，美國國立衛(wèi)生院心、肺、血液研究所與世界衛(wèi)生組織（WHO）從1993年起成立了“全球哮喘防治創(chuàng)議”（GINA）組織，對哮喘進行深入研討并發(fā)布了"哮喘管理和預防的全球策略"。對哮喘的流行病學、發(fā)病機制、診斷、治療、管理等做了全面闡述，第3頁,共53頁，星期六，2024年，5月哮喘病的危害反復發(fā)作，導致阻塞性肺氣腫、慢性肺源性心臟病，甚至引起呼吸衰竭和循環(huán)衰竭

如音樂大師貝多芬引起猝死（包括臨床癥狀不嚴重的所謂“輕度”哮喘）

如著名歌星鄧麗君第4頁,共53頁，星期六，2024年，5月哮喘病人的控制情況不容樂觀：在一年內，有三成以上的病人要看急診一成六的病人曾住院五分之一的病人有缺勤、缺課現象百分之四十二的病人從未作過肺功能檢測全球哮喘創(chuàng)議組織提供的最新資料則稱：全球約三億人患有哮喘，每二百五十個死者中就有一個死于哮喘病而遺憾的是，很多哮喘病人的死亡是完全可以避免的一段新聞：關于去年的世界哮喘日每年5月第二周的星期二

正規(guī)治療的病人僅占全國病人的百分之一。為此，衛(wèi)生部專家呼吁應重視對這種疾病的規(guī)范化治療

第5頁,共53頁，星期六，2024年，5月哮喘的定義哮喘是種多因素疾病，常以慢性氣道炎癥為特征；包含隨時間不斷變化和加劇的呼吸道癥狀如喘息、氣短、胸悶和咳嗽，同時具有可變性呼氣氣流受限（GINA2015）。 第6頁,共53頁，星期六，2024年，5月哮喘的發(fā)病機理第7頁,共53頁，星期六，2024年，5月變應原或其它致喘因素持續(xù)存在；β2受體激動劑的應用不當和／或抗炎治療不充分；脫水、電解質紊亂和酸中毒；突然停用激素、抗白三烯類藥物，引起“反跳現象”；常見病因第8頁,共53頁，星期六，2024年，5月情緒過分緊張；有嚴重并發(fā)癥或伴發(fā)癥，如并發(fā)氣胸、縱隔氣腫或伴發(fā)心源性哮喘發(fā)作、腎功能衰竭、肺栓塞或血管內血栓形成等均可使哮喘癥狀加重。常見病因第9頁,共53頁，星期六，2024年，5月螨蟲是室內的主要過敏原，大量存在于床上、沙發(fā)、地毯中，其活體、分泌物及死后蟲體均有很強致敏性。第10頁,共53頁，星期六，2024年，5月

雜草花槭樹花粉

豚草花粉櫟樹花粉第11頁,共53頁，星期六，2024年，5月哮喘的本質平滑肌上皮肺泡隔健康人的氣道平滑肌收縮上皮脫落，受損炎癥，水腫粘液，血漿滲出哮喘病人的氣道第12頁,共53頁，星期六，2024年，5月平滑肌增厚、肥大基底膜增厚粘液腺增生肥厚上皮脫落粘液栓血管擴張粘膜水腫粘膜下嗜酸性細胞中性粒細胞浸潤哮喘時支氣管病理改變第13頁,共53頁，星期六，2024年，5月

癥狀肺功能受損氣道高反應性氣道阻塞氣道炎癥（粘液分泌水腫血漿滲出）引起慢性氣道炎癥的危險因素哮喘發(fā)病金字塔第14頁,共53頁，星期六，2024年，5月氣道炎癥氣道高反應氣道重塑哮喘癥狀第15頁,共53頁，星期六，2024年，5月發(fā)作性喘息和呼吸困難（episodicwheezeandbreathlessness）：呼氣性，有哮鳴音。特點：反復發(fā)作性，可逆性,可有誘因?？人?、咳痰胸悶（chesttightness）和胸痛粘膜過敏癥狀哮喘的癥狀第16頁,共53頁，星期六，2024年，5月一般體征呼氣延長和雙肺哮鳴音（wheezing）肺過度膨脹體征（hyperinflation）呼吸肌疲勞表現重癥哮喘的體征哮喘的體征第17頁,共53頁，星期六，2024年，5月血常規(guī)檢查：嗜酸性粒細胞增高痰液檢查：嗜酸性粒細胞、尖棱結晶（Charcort-Leyden結晶體）、粘液栓（Curschmann螺旋體）、哮喘珠（laennec珠）過敏原檢查：IgE

、痰液IgE

、ECP

、過敏原試驗陽性輔助檢查第18頁,共53頁，星期六，2024年，5月輔助檢查第19頁,共53頁，星期六，2024年，5月肺功能常用指標1.呼氣流速峰值（PEFR）是指用力肺活量（FVC）測定過程中，呼氣流量最快的瞬間流速，主要反映呼吸肌力量及氣道有無阻塞

PEFR24h變異率=（PEFmax-PEFmin）/PEFmax·100%

初步使用解痙劑后如PEFR測定值低于預計值50%，晝夜變異率>30%，則為急性重癥哮喘發(fā)作2.第一秒用力呼氣量（FEV1）最大深吸氣后做最大呼氣，最大呼氣第一秒呼出的氣體容積急性重癥哮喘FEV1測定值低于30%預計值第20頁,共53頁，星期六，2024年，5月反復發(fā)作的喘息、呼吸困難、胸悶或咳嗽，多與接觸變應原、冷空氣、物理、化學性刺激、病毒性上呼吸道感染、運動等有關。發(fā)作時在雙肺可聞及散在或彌漫性以呼氣相為主的哮鳴音，呼氣相延長。上述癥狀可經治療緩解或自行緩解。診斷標準（臨床診斷）第21頁,共53頁，星期六，2024年，5月癥狀不典型者:

應至少具備以下一項試驗陽性。(1）支氣管激發(fā)試驗或運動試驗陽性；(2)支氣管舒張試驗陽性，FEV1增加15％以上，且FEV1增加絕對值>200ml；(3）最大呼氣流量（PEF）日內變異率或晝夜波動率>20％。除外其他疾病所引起的喘息、胸悶和咳嗽。診斷標準（實驗室診斷）第22頁,共53頁，星期六，2024年，5月概念：哮喘持續(xù)狀態(tài)（statusasthmatics）:哮喘發(fā)作持續(xù)24小時不緩解,現稱重癥哮喘發(fā)作。分類：急性嚴重哮喘

急性窒息性哮喘急性重癥哮喘第23頁,共53頁，星期六，2024年，5月

重癥哮喘診斷的依據是：①哮喘嚴重持續(xù)，發(fā)作頻繁；②頻繁的夜間哮喘癥狀；③因哮喘體力活動受限，言語不流利；④PEF或PEV1＜60%預計值，變異率＞30%。符合其中一項即可診斷。

重癥哮喘的診斷標準第24頁,共53頁，星期六，2024年，5月鑒別診斷1、過敏性支氣管肺曲霉?。ˋBPA）·是機體對曲霉抗原的過敏反應，為過敏性支氣管真菌病中最常見和最具特征性的一種疾病·急性期主要癥狀有喘息、咯血、黏膿痰、發(fā)熱、胸痛·血清總IgE升高（＞1000ng/m1），曲霉沉淀素抗體陽性，血清特異性IgE和IgG抗體升高，周圍血嗜酸性粒細胞增加第25頁,共53頁，星期六，2024年，5月2、嗜酸性肉芽腫血管炎（EGPA）·是以過敏性哮喘、嗜酸性粒細胞增多、發(fā)熱和全身性肉芽腫血管炎為特征的自身免疫性疾病，過去曾稱變應性肉芽腫性血管炎、Churg-Strauss綜合征·其病理特點為壞死性血管炎，組織中有嗜酸性粒細胞浸潤和血管外肉芽腫形成。病變可累及全身多個系統(tǒng)及器官，臨床表現復雜多樣，但缺乏特異性，易被漏診或誤診為其他疾病?！さ湫捅憩F為三聯征：①呼吸道過敏：有過敏性鼻炎、鼻息肉和哮喘等；②血嗜酸粒細胞增多；③組織內嗜酸粒細胞浸潤：表現為一過性肺浸潤及胃腸炎。第26頁,共53頁，星期六，2024年，5月鑒別診斷3、聲帶功能紊亂（VCD）·發(fā)病機制不清，發(fā)病率較低·是在多種因素的誘發(fā)下，在吸氣及呼氣聲門應該打開時卻緊閉，而出現呼吸窘迫、明顯喉鳴·嚴重時出現CO2潴留，需要行氣管插管或切開，以皮質激素、聲帶功能訓練和鎮(zhèn)靜藥物等綜合治療為主第27頁,共53頁，星期六，2024年，5月鑒別診斷好發(fā)于年輕女性表現極似哮喘而需與哮喘鑒別，有時與哮喘并發(fā)喉鏡示聲帶矛盾性運動--診斷VCD的金標準VCD只要及時診斷合理治療，預后良好第28頁,共53頁，星期六，2024年，5月鑒別診斷4、喘息型慢性支氣管炎·多見于中老年人·有慢性咳嗽史，喘息長年存在，有加重期·有肺氣腫體征，兩肺可聞及水泡音第29頁,共53頁，星期六，2024年，5月鑒別診斷5、心源性哮喘·多有高血壓、冠心病、風心病和二尖瓣狹窄等病史·陣發(fā)性咳嗽，常咳出粉紅色泡沫痰·兩肺可聞廣泛的水泡音和哮鳴音，左心界擴大，心率增快，心尖部可聞奔馬律·胸部X線檢查時，可見心臟增大，肺淤血征，心臟超聲和心功能檢查有助于鑒別·若一時難以鑒別可霧化吸入選擇性β2激動劑或注射小劑量氨茶堿緩解癥狀后進一步檢查，忌用腎上腺素或嗎啡，以免造成危險。第30頁,共53頁，星期六，2024年，5月鑒別診斷6、支氣管肺癌·中央型肺癌導致支氣管狹窄，或伴有感染或類癌綜合征是，可出現哮鳴音或哮喘樣呼吸困難，肺部可聞及喘鳴音·肺癌呼吸困難及喘鳴癥狀進行性加重常無誘因·咳嗽可有血痰，痰中可找到癌細胞·胸部X線片、CT、MRI檢查或纖維支氣管鏡檢查?？擅鞔_診斷第31頁,共53頁，星期六，2024年，5月哮喘治療的目的獲得良好癥狀控制，維持正常的活動水平。減少未來急性發(fā)作、氣流受限持續(xù)存在和治療副反應的風險。第32頁,共53頁，星期六，2024年，5月全球哮喘防治創(chuàng)議(GINA2003年)速效吸入型

2受體激動劑短效口服

2受體激動劑抗膽堿能藥物短效茶堿糖皮質激素吸入型糖皮質激素吸入長效

2激動劑口服長效

2激動劑白三烯調節(jié)劑緩釋茶堿色甘酸鈉/尼多克羅米全身激素減量療法哮喘的藥物治療快速緩解用藥長期控制用藥第33頁,共53頁，星期六，2024年，5月抑制炎癥反應過程抑制過敏反應，介質釋放提高

2受體功能降低血管通透性抑制M受體功能其它糖皮質激素的平喘藥理第34頁,共53頁，星期六，2024年，5月哮喘治療藥物細胞水平的作用抗原病毒?腺苷運動粉/煙霧肥大細胞支氣管痙攣血漿滲出感覺神經激活LABA病毒?氣道高反應性巨噬細胞嗜酸性細胞T-淋巴細胞吸入激素BarnesNice2001第35頁,共53頁，星期六，2024年，5月皮質激素和肺部受體的親和力氫化考的松100強的松5強的松龍220甲潑尼龍1190氟羥強的松龍190倍他米松710地塞米松540糖皮質激素的受體親和力比較第36頁,共53頁，星期六，2024年，5月0102030405060708002.557.51012.515強的松龍甲強龍血漿藥物濃度ng/尿液藥物濃度ug支氣管肺泡灌洗液中藥物濃度ng/尿中藥物濃度ug甲潑尼龍(甲強龍

)：肺部濃度高治療濃度的甲強龍

，支氣管肺泡內藥物濃度是等劑量強的松龍藥物濃度的5倍

甲強龍

受體親和力高親脂性高第37頁,共53頁，星期六，2024年，5月糖皮質激素的達峰和起效時間比較藥物達峰時間(分)1,3肺部檢測到時間(分)3起效時間(小時)1,2氫化可的松－>6甲潑尼龍5<201地塞米松－180－AntalEJ,etal.JPharmacokinetBiopharm1983;11(6):561-576FieSB.ClinicalPerspectivesonAcuteAsthmaTherapy2004P.5WilliamBKlanestermey.AnnalsofAllergy1976:(37)第38頁,共53頁，星期六，2024年，5月激素血漿半衰期(分)生物半衰期(h)短效(8-12h)可的松氫化可的松30908-128-12中效(12-36h)潑尼松潑尼松龍

甲潑尼龍6020018012-3612-3612-36長效(36-54h)地塞米松倍他米松100-300100-30036-5436-54糖皮質激素的半衰期第39頁,共53頁，星期六，2024年，5月糖皮質激素對糖代謝的影響糖皮質激素糖代謝（比值）氫化可的松1潑尼松3.5潑尼松龍4甲潑尼龍5倍他米松30~35地塞米松30地塞米松對糖代謝的影響是甲潑尼龍的6倍人民衛(wèi)生出版社《藥理學》第五版P.289第40頁,共53頁，星期六，2024年，5月常用藥物：口服：甲潑尼龍(美卓樂

)、潑尼松、潑尼松龍靜脈：甲潑尼龍(甲強龍

)、琥珀酸氫化可的松盡量不用/少用地塞米松糖皮質激素治療-如何選擇中華醫(yī)學會呼吸病學會哮喘學組中華結核和呼吸雜志2003，26（3）132-138第41頁,共53頁，星期六，2024年，5月根據病情輕重選擇長期藥物治療方案階梯治療方案（stepwiseapproachtoasthmatherapy）第42頁,共53頁，星期六，2024年，5月按需吸入短效β2受體激動劑（SABA）經常低劑量ICS加按需SABA聯合低劑量ICS/LABA維持治療加按需SABA聯合中劑量ICS/LABA加上按需SABA考慮專家調查研究和考慮附加治療第43頁,共53頁，星期六，2024年，5月可以在步驟5被考慮的治療選擇：噻托溴銨：對于盡管第4步處理，病情仍加重的患者，附加噻托由軟霧吸入器能夠改善肺功能并減少嚴重惡化的時間（證據B），它不包括＜18歲的兒童?？姑庖咔虻鞍譋（抗IgE）處理（奧馬珠單抗）：這是建議中度或重度過敏性哮喘的在第4步治療難以控制的患者（A級證據）。痰引導治療：盡管應用了高劑量ICS或ICS/LABA，癥狀仍持續(xù)和/或病情加重的患者，治療可基于誘導痰中嗜酸粒細胞增多（＞3％）。在重度哮喘，這策略會導致減少病情加重和/或更低劑量ICS（A級證據）。支氣管熱成形術：可考慮一些重癥哮喘成人患者（證據B）。證據是有限的，在選擇的患者。長期影響尚不清楚。附加低劑量口服糖皮質激素（相當于≤7.5mg/天的潑尼松）：對于一些嚴重哮喘的成人可能有效（證據D）；但往往伴有大量的副作用（證據B）。他們應該算是成年人差控制癥狀和/或頻繁發(fā)作，盡管不錯的吸入器技術和遵守第4步治療，并排除其他促成因素之后?；颊邞桓嬷獫撛诘母弊饔茫ㄗC據D）。他們應該進行評估和監(jiān)測風險皮質類固醇引起的骨質疏松癥，以及那些預期要被處理為≥3個月應與提供有關生活方式的輔導和治療處方預防骨質疏松癥（如適用）。第44頁,共53頁，星期六，2024年，5月完全控制后

下階梯每一級中病人教育

都十分重要病情穩(wěn)定控制至少

3個月才可下階梯應繼續(xù)監(jiān)測病情上階梯

如控制不理想(檢查吸入技術及

病人依從性后)第45頁,共53頁，星期六，2024年，5月急性發(fā)作的處理取決于嚴重程度及對治療的反應。目的：盡快緩解癥狀、解除氣流受限、改善低氧血癥，制定長期治療方案，預防再次急性發(fā)作。增加哮喘死亡風險的高危因素：因哮喘急性發(fā)作需要氣管插管或機械通氣的病史在過去幾年間曾有過因哮喘急性發(fā)作需住院治療或急診醫(yī)療措施緊急處理的情況近期應用口服糖皮質激素或停用糖皮質激素患者目前沒有使用吸入糖皮質激素過量應用β2受體激動劑患者，尤其是舒喘靈每月應用超過1瓶的患者精神疾病或心理問題的歷史哮喘藥物治療依從性差及哮喘診療依從性差具有食物過敏史的哮喘患者第46頁,共53頁，星期六，2024年，5月第47頁,共53頁，星期六，2024年，5月急診室內緊急處理措施為迅速改善哮喘癥狀，下列措施應同時進行。吸氧：應采用鼻導管或面罩吸氧，實現動脈血飽和度在93%～95%之間（6～11歲兒童維持在94%～98%）?？刂菩缘土髁课踺^純療更能有效改善血飽和度在93%～95%之間（B級）吸入短效β2受體激動劑：急性哮喘發(fā)作患者可以反復應用SABA吸入治療。最為實用的裝置是定量霧化器和儲灌（A級）腎上腺素（過敏患者）：肌注腎上腺素除了速發(fā)型過敏反應和血管性水腫導致的哮喘外，不常規(guī)推薦用于急性發(fā)作治療。全身糖皮質激素應用：全身應用糖皮質激素可加速急性哮喘改善的度，以預防復發(fā)除成人、青少年6～11歲兒童輕癥哮喘急性發(fā)作外均應全身用糖皮質激素。吸入糖皮質激素：在急診室，哮喘性發(fā)作的第在急診室，哮喘性發(fā)作的第1小時內高劑量的吸入糖皮質激素可以降低無全身應用患者住院的風險（者住院的風險（A級）。第48頁,共53頁，星期六，2024年，5月急診室內緊急處理措施其他治療措施異丙托溴銨：異丙托溴銨是一種副交感神經拮抗劑，成人及兒童中重度哮喘患者聯合SABA及異丙托溴銨較單獨應用SABA治療可以減少患者住院率，在患者PEF及FEV1中也有明顯改善。氨茶堿和茶堿：相比SABA高效及安全相比，氨茶堿類藥物較差的療效及安全因素考慮，在哮喘急性發(fā)作期不應該常規(guī)用。尤其是已經應用茶堿緩釋片的患者，靜脈應用氨茶堿可以導致嚴重、甚至致命的副作用。在成人重癥哮喘急性發(fā)作患者中，相比單獨應SABA治療加用茶堿并不能改變患者預后。鎂劑：靜脈應用硫酸鎂不作為哮喘治療的常規(guī)，但對于FEV1＜25%～30%預計值的患者，成人和兒童對于預計值的患者，成人和兒童對于初始治療失敗，持續(xù)低氧血癥，兒童1小時治療后FEV1仍＜60%患者，在20分鐘內輸注2g硫酸鎂可以減少一部分患者入院率（A級）氦氧療法：一項系統(tǒng)研究比較證實吸氦氧與吸入空氧在哮喘常規(guī)治療中無效（B級），但對于常規(guī)治療無效的患者或許會有效，但其可行性費用及吸入裝置等因素受限。白三烯受體拮抗劑：有限的數據支持口服或靜脈應用白三烯受體拮抗劑對急性哮喘是效，少量研究還證實肺功能改善