2022ip1617固體分散包合物

第三篇藥物制劑的新技術與新劑型第16章固體分散技術第17章包合技術第18章微粒分散體系的制備技術微囊與微球脂質(zhì)體與類脂囊泡聚合物膠束納米乳與亞納米乳納米粒與亞微粒溶出度與生物利用度片劑中藥物的溶出速率較散劑及膠囊劑為慢，其生物利用度稍差些；生物利用度bioavailability

是指藥物被機體吸收進入循環(huán)的相對量和速率，用F表示，F(xiàn)=（A/D）X100%,A為進入體循環(huán)的量，D為口服劑量。

知識目標

掌握包合物、固體分散體以及微囊與微球的概念和特點；掌握固體分散體常用載體材料

熟悉常用的包合材料，包合物的制備方法；固體分散體的類型，制備方法；微囊囊心物與囊材特點；

了解包合物的驗證；固體分散體的速釋與緩釋原理、物相鑒定方法；Demands

能制備并描述包合物、固體分散體的優(yōu)缺點及在藥物制劑中的應用能力目標Demands概述（定義、特點）載體材料類型制備速釋緩釋原理物相鑒定第16章固體分散技術

第一節(jié)固體分散技術一、概述1.固體分散體（soliddispersion）系指藥物以分子、膠態(tài)、微晶等狀態(tài)均勻分散在某一固態(tài)載體物質(zhì)中所形成的分散體系。將藥物制成固體分散體所采用的制劑技術稱為固體分散技術。固體分散技術

固體分散技術1961年提出。是將難溶性藥物高度分散在另一種固體載體中的技術。其目的是為了提高難溶性藥物的溶出速率和溶解度，從而提高藥物的吸收和生物利用度。將固體分散體作為中間體，用來制備比如速釋或者緩釋制劑、腸溶制劑。

依據(jù)：Noyes-Whitney方程，溶出速率隨分散度增加而提高。Noyes-Whitney方程假設（散）描述藥物的溶出速度：式中：K-溶出速度常數(shù)S-溶出界面面積

D-藥物的擴散系數(shù)CS-藥物的溶解δ-擴散邊界層厚C-藥物的濃度V-溶出介質(zhì)的量

在一定條件下當Cs》C時，方程可簡化為：2.固體分散技術的特點：增加難溶性藥物的溶解度和溶出速率，提高藥物的吸收和生物利用度；控制藥物釋放，使藥物具有緩釋或腸溶特性；利用載體的包蔽作用，掩蓋藥物的不良嗅味和刺激性；使液體藥物固體化等。雙炔失碳酯-PVP共沉淀物有效劑量小于市售普通片的一半硝苯地平-鄰苯二甲酸羥丙基纖維素吲哚美辛-PEG6000固體分散體丸有效劑量小于市售普通片的一半米索前列醇-EudragitRSorRL固體分散體穩(wěn)定性提高二、載體材料（一）水溶性載體材料（二）難溶性載體材料（三）腸溶性載體材料(一)、水溶性載體材料聚乙二醇（PEG）：良好的水溶性，較低的熔點（50-63oC），化學性質(zhì)穩(wěn)定。常用的有PEG4000、PEG6000、PEG12000等。聚維酮類（PVP）：熔點高，對熱穩(wěn)定，易但吸潮。其他：表面活劑類、有機酸類、糖類與醇類、纖維素衍生物、其它親水材料等。(二)、難溶性載體材料

纖維素類：乙基纖維素（EC）是一理想的不溶性載體材料，廣泛應用于緩釋固體分散體。EC能溶于乙醇等多種有機溶劑，采用溶劑分散法制備。EC的粘度和用量均影響釋藥速率，可加入HPC、PEG、PVP等水溶性物質(zhì)作致孔劑可以調(diào)節(jié)釋藥速率，獲得更理想的釋藥效果。

聚丙烯酸樹脂類：為含季銨基的聚丙烯酸樹脂Eudragit(尤特奇

)

（包括RL和RS等幾種）。此類產(chǎn)品在胃液中可溶脹，在腸液中不溶，廣泛用于制備緩釋固體分散體的材料。此類固體分散體中加入PEG或PVP等可調(diào)節(jié)釋藥速率。其他類：脂質(zhì)材料、微溶的表面活性劑等(三)、腸溶性載體材料聚丙烯酸樹脂類：常用Ⅱ號及Ⅲ號聚丙烯酸樹脂（Eudragit

R/L），前者在pH6以上的介質(zhì)中溶解，后者在pH7以上的介質(zhì)中溶解，兩者聯(lián)合使用，可制成緩釋速率較理想的固體分散體。纖維素類：醋酸纖維素酞酸酯（CAP）、羥丙甲纖維素酞酸酯（HPMCP)，其商品有兩種規(guī)格，分別為HP50、HP55）以及羧甲乙纖維素（CMEC）等，均能溶于腸液中，可用于制備胃中不穩(wěn)定的藥物在腸道釋放和吸收、生物利用度高的固體分散體。三、固體分散體的類型簡單低共熔混合物：藥物和材料共熔后，驟冷固化。符合低共熔物的比例時，藥物以微晶形式分散在載體材料中。共沉淀物：藥物和載體形成共沉淀無定形物。固體溶液：藥物在載體材料中以分子狀態(tài)分散。按溶解情況分為：完全互溶和部分互溶；按晶體結構，分為置換型和填充型。1.熔融法2.溶劑法3.溶劑-熔融法4.溶劑-噴霧5.研磨法四、固體分散體的制備方法1.熔融法

方法：

關鍵：迅速冷卻，在高的過飽和狀態(tài)下，膠態(tài)晶核迅速形成2.溶劑法

特點：共沉淀物；不加熱，適于對熱不穩(wěn)定、易揮發(fā)藥物；用溶劑、成本高，殘留溶劑對人體有害，易引起藥物重結晶。

方法：藥物載體材料加熱劇烈攪拌迅速冷卻驟冷成固體熔融藥物載體材料有機溶劑蒸去有機溶劑干燥共溶四、固體分散體的制備方法3.溶劑-熔融法

方法：

特點：受熱時間短，產(chǎn)品穩(wěn)定，質(zhì)量好；適用于小劑量、液態(tài)藥物。

載體：PEG、有機酸等。藥物溶液熔融載體熔融固化即得四、固體分散體的制備方法4.噴霧/冷凍干燥法

方法：

特點：受熱時間短，適于對熱不穩(wěn)定藥物

載體：各種類型5.研磨法

方法：

特點：不加熱，無溶劑，降低藥物粒度或形成氫鍵

載體：MCC、乳糖、PVP、PEG等藥物溶液熔融載體強力研磨即得藥物溶液熔融載體共溶噴霧或冷凍干燥四、固體分散體的制備方法四、固體分散體的制備方法6、雙螺旋擠壓法：藥物+載體--混合--雙螺旋擠壓機--混合、捏制--固體分散體無有機溶劑兩種以上載體材料制備T低于藥物熔點和載體材料的軟化點藥物不易破壞，制得的SD穩(wěn)定。應注意的問題：１.適用于小劑量的藥物；固體藥物：5%--20%，液態(tài)藥物：〈10%。２.載體材料的選擇決定固體分散體的溶出速率決定制備方法與老化有關

五、固體分散體的速釋和緩釋原理速釋：藥物高度分散在載體中有利于藥物的迅速釋放。載體材料可以阻止藥物的聚集促進藥物的溶出:提高藥物溶解度載體材料提高藥物的可潤濕性，保持藥物的高度分散性，對藥物有抑晶作用，五、固體分散體的速釋和緩釋原理緩釋：藥物采用疏水或者脂質(zhì)類載體材料制成固體分散體。由于載體材料形成了網(wǎng)狀骨架結構，藥物的溶出必須通過載體材料的網(wǎng)狀骨架擴散，達到緩釋目的。

六、固體分散體的物相鑒定

溶解度及溶出速率熱分析法粉末X射線衍射法紅外光譜法核磁共振譜法拉曼光譜DDB:聯(lián)苯雙酯低共熔混合物分子分散和微晶體狀態(tài)分散AD:雙炔失碳酯頭孢呋辛酯固體分散體DSC圖硝苯地平X-射線衍射圖譜第一節(jié)固體分散體

定義：難溶性藥物高度分散在固體載體中

藥物：分子、膠態(tài)、微晶、無定形

載體：水溶性、難溶性、腸溶性

類型：速釋、緩/控釋、腸溶固體分散體（soliddispersion）

特點概述（定義、發(fā)展、原理、特定）包合材料包合作用的影響因素包合物的制備技術包合物的物相鑒定第17章包合技術包合技術：系指一種分子被包嵌于另一種分子的孔穴結構內(nèi)，形成包合物的過程。包合物（inclusioncompound）：是一種分子被包藏在另一種分子空穴結構內(nèi)具有獨特形式的復合物。一、概述

1、定義

2、發(fā)展1886年對苯二酚+揮發(fā)性化合物1916年去氧膽酸+脂肪酸1940年尿素+辛醇1947年樟腦+硫脲1948年環(huán)糊精包合物在研發(fā)藥物新劑型、新品種方面有著良好的應用前景3、原理

組成主分子為包合材料，具有較大的空穴結構，足以將客分子(藥物)容納在內(nèi)，形成分子囊。主分子（hostmolecule）客分子（guestmolecule）分子囊/分子包衣（molecularcapsules）β—環(huán)糊精苯丙酸光化脫羧二聚物被包合的結構β—環(huán)糊精苯丙酸光化脫羧二聚物包合原理物理過程：主、客分子之間不發(fā)生化學反應。形成條件：取決于主分子和客分子的立體結構和極性。管形包合物層狀包合物籠形包合物4、包合物的特點

增加藥物的溶解度和溶出度降低藥物刺激性、毒副作用。液體藥物粉末化與防揮發(fā)掩蓋藥物的不良臭味和降低刺激性提高藥物穩(wěn)定性防氧化防光分解防熱破壞二、包合材料包合物中處于包合外層的主分子物質(zhì)稱為包合材料。環(huán)糊精（α、β、γ三種）膽酸、淀粉、纖維素、蛋白質(zhì)、核酸等

1、環(huán)糊精環(huán)糊精（cyclodextrin,CD）系淀粉經(jīng)酶解環(huán)合后得到的由α—1，4糖苷鍵連接而成的環(huán)狀低聚糖化合物，其主要成分是6個、7個、8個葡萄糖環(huán)合，分別稱為α—CD,β—CD,γ—CD。環(huán)糊精結構示意圖：

GGGGGG-環(huán)糊精-環(huán)糊精-環(huán)糊精GGGGGGGGGGGGGGG環(huán)糊精的分子結構β-CD環(huán)狀的構型環(huán)糊精的圓筒結構示意圖實例照片性質(zhì)α-CDβ-CDγ-CD葡萄糖個數(shù)678Mr97311351298空洞內(nèi)徑(nm)0.45~0.60.7~0.80.85~1.0溶解度(g/L)14518.5232結晶形狀(水)針狀棱柱狀棱柱狀碘顯色青黃褐紫褐幾種環(huán)糊精的理化性質(zhì)

?-CD不同溫度的水中溶解度溫度（℃）20406080100水溶解度（g/L）183780183256圖例兩種CYD包合前列腺素F2αβ-CYD包合吲哚美辛三、包合作用的影響因素１.主客分子的結構和性質(zhì)藥物的極性或締合作用的影響２.主客分子的比例3.包合條件四、包合物的制備飽和水溶液法研磨法冷凍干燥法噴物干燥法1飽和水溶液法(液—液法)

溶解藥物環(huán)糊精飽和水溶液攪拌/超聲處理混合30min以上干燥洗滌過濾冷藏/濃縮/沉淀劑包合物晶體析出2研磨法(固—液法)環(huán)糊精研磨中藥揮發(fā)油適量水2-5倍量的水強力攪拌研磨